Giáo trình Hóa dược (Tập 2 Sách đào tạo dược sỹ đại học) Phần 1

(BQ) Phần 1 cuốn giáo trình Hóa dược (Tập 2) cung cấp cho người học các kiến thức: Thuốc ảnh hưởng chức năng dạ dày ruột, hormon và các chất tương tự, thuốc sát trùng, tẩy uế, sulfamid kháng khuẩn, các quinolon, kháng sinh. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

BỘYTẾ CaoDỉngYléPhú'Ihọ-Hiuviện KM.003069 H Ó f i D Ư Ợ E Đ SÁCH ĐÀO TẠO DƯỢC sĩ ĐẠI HỌC ĩ - -vH NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC C HÓA DƯỢC TẬP SÁCH ĐÀO TẠO Dược s ĩ ĐẠI HỌC Mã sô: Đ.20 Z.03 Chủ biên: PGS TS TRẦN ĐỨC HẬU NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC HÀ NỘI - 2007 CHỈ Đ Ạ O BIÊN SOẠN: Vụ Khoa học & Đào tạo, Bộ Y tẽ CHỦ BIÊN: PGS TS Trấn Đức Hậu NHỮNG NGƯỜI BIÊN SOẠN: PGS TS Trần Đức Hậu DS Nguyễn Đình Hiển PGS TS Thái Duy Thìn DS Nguyễn Văn Thục THAM GIA TỔ CHỨC BẢN THẢO TS Nguyễn Mạnh Pha ThS Phí Văn Thâm >\ © Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học Đào tạo) LỜI GIỚI THIỆU Thực h iện sô diếu L u ật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Y tẽ ban h n h chương trìn h k đào tạo Bác sĩ đa khoa Bộ Y tê tô chức biên soạn tà i liệu dạy - học môn sở, chuyên chuyên n g àn h theo chương trìn h trê n n h ằm từ ng bước xây dựng sách ch u ấ n công tác đào tạo n h â n lực y tế Sách Hoá dưực, tập biên soạn dựa trê n chương trìn h giáo dục Trường Đ ại học Dược Hà Nội trê n sở chương trìn h khung phê duyệt Sách n h giáo giàu kinh nghiệm tâm huyết với công tác đào tạo biên soạn theo phương châm: Kiến thức bản, hệ thống, nội dung xác, khoa học; cập n h ậ t tiến khoa học, kỹ th u ậ t đại thực tiễn Việt Nam Sách Hoá dược, tập Hội đồng chuyên môn th m định sách tà i liệu dạy - học ch uyên n g àn h bác sĩ đa khoa Bộ Y tế th ẩ m định vào năm 2006, tà i liệu dạy - học đ t ch u ẩn chuyên môn N gành Y tê tro n g giai đoạn 2006 - 2010 T rong trìn h sử dụng sách phải chỉnh lý, bổ sung cập n h ậ t Bộ Y tế xin chân th n h cảm ơn n h giáo, chuyên gia Bộ m ôn H oá dược, T rường Đ ại học Dược H Nội d àn h n hiều công sức h oàn th n h sách này; cảm ơn GS Lê Q uang T oàn PGS TS Lê M inh T rí đọc, p h ả n biện đê cuôn sách hoàn chỉnh kịp thời phục vụ cho công tác đào tạo n h â n lực y tế L ần đ ầu x u ấ t bản, m ong n h ậ n ý kiến đóng góp đồng nghiệp, b ạn sin h viên độc giả để lần x u ấ t b ản sa u hoàn th iệ n VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO Bộ Y TẺ LỜI NÓI ĐẦU Hoá dược môn khoa học dựa định luật chung vê hoá học đê ng h iên cứu phương pháp điểu chế, cấu tạo hoá học, tính chất lý hoá hợp ch ất dùng làm thuổc; mối liên quan cấu trúc hoá học tác dụng thuôc thể, phương pháp kiếm tra chất lượng thuốc biên đôi xảy trìn h bảo quản thuốc Các phương pháp nghiên cứu hợp chất dùng làm thuốc hoá dược phân tích tông hợp thuốc - hai trình liên quan chặt chẽ vối Là môn khoa học ứng dụng, hoá dược dựa trê n lý thuyết định lu ậ t môn khoa học khác hoá vô cơ, hoá hữu cơ, hoá phân tích, hoá lý, hoá keo đê nghiên cứu tổng hợp chất thuốc kiểm tra chất lượng chúng Đê khởi thảo phương pháp kiêm tra chất lượng thuốc (nguyên liệu th n h phẩm ), hoá dược dựa vào phương pháp hoá ph ân tích, hoá lý, v ật lý Tuy nhiên, phương pháp phân tích thuốc có đặc th ù riêng nó, bao gồm ba vấn đề: định tính, thử tinh khiết định lượng Trong n gành dược, hoá dược chiếm vị trí tru n g tâm môn khoa học khác dược liệu, bào chế, dược lý, tổ chức kinh tê dược m xích gắn môn với Hoá dược vị trí tru n g gian y sinh học hoá học rằn g đối tượng sử dụng thuốc thể bệnh nhân C ùng với p h t triển môn khoa học khác sinh hoá, y sinh học p h ân tử, hoá dược nghiên cứu mối liên quan tín h chất lý hoá thuốc với chế tác dụng, hấp thu, chuyển hoá thuốíc thể Vì lý trên, cách xếp thuốc hoá dược trưóc dựa vào cấu tạo hoá học (dựa vào nhóm hoá chức), chủ yếu dựa vào tác dụng dược lý Cách xếp th u ậ n lợi cho học sinh học môn khác Dược lý, Dược lâm sàng cho người đọc th u ậ n tiện việc sử dụng thuốc Để đáp ứng n h u cầu học tập sinh viên Dược để p hù hợp vói tìn h h ìn h sử dụng thuốic nay, biên soạn lại giáo trìn h H oá dược Giáo trìn h H oá dược x u ất lần gồm 24 chương, chia làm h tập T ập 1, 14 chương, sinh viên học vào học kỳ th ứ 5; tậ p 2, 10 chương, sinh viên học vào học kỳ th ứ Trong chương, trìn h bày k h q u t nội dung chương, từ n g nhóm thuốc chương, n lên mối liên q u an cấu trú c hoá học tác dụng dược lý (nếu có thể); trìn h bày m ột số ch ấ t thuốc đại diện từ n g chương bao gồm tê n gốc, tê n biệt dược, công thức, tê n khoa học, điểu chế, tín h ch ấ t (trong nêu lên tín h ch ấ t lý học, hoá học để ứng dung tín h ch ấ t p h a chế, bảo qu ản kiểm nghiệm thuoc), công dụng n h ữ n g điều cần ý sử dụng Sau học xong môn Hoá dược, sinh viên phái có k h ả năng: - Trong chương, trìn h bày nhóm thuỏc thuốc nhóm dùng điều trị; mối liên quan cấu trúc hoá học va lác dụng (nếu có) Co' chê tác dụng phân tử - T rình bày thuốc điển hình nhóm bao gồm nguồn gốc nguyên tắc điểu chế, công thức cấu tạo, tên khác, tín h chất lý hoá môi liên quan tín h chất tối việc kiểm nghiệm , pha chế, bảo quản tác dụng sinh học Công dụng Đê giúp cho sinh viên tự lượng giá kiến thức, biên soạn te st kèm theo So với lần x u ất trước (1997-1998), xếp lại m ột số chương, lược bỏ sô thuôc dùng, sửa chữa, bô sung sô thuốic C húng hy vọng sách tà i liệu học tậ p bổ ích cho sinh viên, làm tài liệu th a m khảo cho bạn đọc quan tâm Trong trìn h biên soạn, tác giả có nh iều cố gắng, song nhiều h ạn chế nên không trá n h khỏi nhữ ng sai sót C húng r ấ t mong n h ận nhữ n g ý kiến đóng góp bạn đồng nghiệp sinh viên để sửa chữa bố sung tiếp; xin chân th n h cảm ơn CÁC TÁC GIẢ MỤC LỤC C h n g Thuốc ánh hướng chức dày-ruột PG S.TS Trấn Đức H ậu C h n g Hormon chất tương tự 32 DS Nguyễn Văn Thục P G S.TS Trần Dức H ậu C h n g Thuốc sát trùng, tẩy uế, sulfamic! kháng k huấn, quinolon 80 DS N guyễn Văn Thục 102 C h n g K háng sinh DS Nguyễn Văn Thục DS N guyễn Đ inh Hiên C h n g Thuốc điều trị lao phong 177 PG S.TS Trần Đức H ậu C h n g Các thuốc điểu tr ị nấm 188 PG S.TS Trần Đức H ậu C h n g Thuốc điều trị bệnh ký sinh trù n g 199 PG S.T S Trần Đức H ậu C h n g Thuốc chống virus 222 PGS TS T hái D uy T hin C h n g Các thuốc điều tr ị ung thư 238 PGS TS T hái D uy T hìn C h n g 10 Thuốc cản quang 257 D S N guyễn Đ ình H iển khoa học: 2,2-dicloro-N-[2-hydroxy-l-hvdroxymethyl-2-(4-methylsulfonyl phenyl) ethyl] acetamid Tên Đ iê u ch ế: ?CHj SCHj CH 3CI NaO H > Thiophenol O iHl J L CH COCI Ã iẽ b > (III) (I) (II) N Ỉ Ị iHHCCO O -C -CH HC Cb h - ( p - ^ - C H jO H OH H - > H ,C -C = o // == _ặ H jCS0 2- < Í (acid peracetic) (III) \\ Hí* NfỊÍHHCCOO—CHCI2 -C H ( y -^ -^ -O fc O H — on H T h iam p h e n ico l M ethyl hóa th io p h en o l th n h th io an iso l (I); p h ả n ứng tiế p với acetyl clorid th n h -m e th y lth io ace to p h en o n (II) Q ua n h iề u giai đ o ạn ch u y ể n tiếp cho hợp c h ấ t (III); oxy hóa (III) b ằ n g acid perac etic th iam p h e n ico l T ín h c h ấ t: Bột k ế t tin h m àu trắ n g n h vàng; nóng chảy 163-167°c T a n r ấ t nưóc, eth er, ethylacetat; ta n m ethanol; ta n n h ẹ tro n g ethanol, aceton Đ ịn h tín h : - P hô IR sắc ký, so với th iam p h e n ico l ch u ẩ n - H ấp th ụ UV: cực đ ại h ấ p th ụ 266 273 nm (d u n g d ịch 0,02% /nưốc) với độ h ấ p th ụ riê n g 28 22, tư ng ứng P h a loãng d u n g dịch tr ê n 20 lần, cho cực đ ại h ấ p th ụ 224 nm với độ h ấ p th ụ riê n g 370-400 Đ ị n h lư ợ n g : - P hư ơng p h p đo bạc: Đ u n th ia m p h e n ic o l tro n g d u n g dịch K O H 50% k h o ản g giò để giải phóng clo d n g Cl“; th ê m H N O loãng; c h u ẩ n độ b ằ n g A g N 0,1M ; đo đ iện - P h n g p h p q u a n g phổ ƯV: Đo ỏ bước sóng 224 n m (d u n g d ịc h nước) P h ô tá c d ụ n g v c h ỉ đ ịn h : N h cloram phenicol, h iệ u lực th ấ p h n c h ú t Có th ể d ù n g đ iể u tr ị n h iễ m k h u ẩ n đư òng tiế t niệu T ác d ụ n g p h ụ : N h ẹ h n cloram phenicol L iề u d ù n g : Người lón, u ố n g 0,5 g /lầ n X 2-3 lầ n /2 Bả o q u ả n : T rá n h n h sáng 162 KHÁNG SIN H M ACROLID Cấu trúc: Các glycosid th â n lipid (lipophile): “ G e n in -O -O s e ” - P h ầ n g enin: Là vòng lacton lớn, với số nguyên tử từ 12 đến 17 Các nhóm th ế trê n vòng lacton alkyl -OH; nhóm th ế aldehyđ đặc trư n g cho macrolid 16 nguyên tử; nhóm th ế ceton đặc trư n g m acrolid 14 nguyên tử - P h ầ n đư n g (Ose): Gồm đường tru n g tín h đường th ế am in Các m acrolid có gạch ghi tro n g dược điển 14 ng tử K.s thiên nhiên M ethym ycin 15 16 Picrom ycin 17 ng tử ng tử Erythrom ycin L eucom ycin S piram ycin O leandom ycin Josam vcin Lankacidin M idecam ycin ng tử Lankacidin (genin) Tylosin K.s bán tổng họp Azithrom ycin R oxithrom ycin R okitam ycin C larithrom ycin M iocam ycin D irithrom ycin F lurithrom ycin Hình 4.2 Sơ đồ phân nhóm macrolid Ghi chú: P h ân nhóm vào sô' nguyên tử vòng lacton lớn N h ậ n xét: H n h ó m m acrolid 14 16 n g u y ên tử có số lượng th n h v iên n h iề u hơn, n hiều c h ấ t đ ã đ a vào điều trị N g u n g ố c: Macrolid thiên nhiên chiết xuất từ môi trường nuôi cấy số ch ủ n g Strep to m yces Sự liên q u a n g iữ a cấ u trú c v tá c dụng: Macrolid bán tổng hợp tạo th àn h cách biến đổi vài chi tiết cấu trúc macrolid thiên nhiên, để đạt mục tiêu khắc phục nhược điểm chất kháng sinh mẹ Ví dụ từ erythromycin A, thay đổi mot số nhóm th ế tạo chất bán tông hợp bền với ịịH dịch dày, hiệu lực kháng k huẩn cao hơn, thời h ạn tác dụng dài nên liều 24 giảm nhiễu: 163 - T h ay nhóm ceton (10) b ằn g d ẫn ch ấ t oxim, roxithrom ycin - T h ay -OH (7) n h ó m -OCH3 (methoxy), clarithrom ycin - Mở rộng vòng lacton 15 nguyên tử (có N), a zithrom ycin - T h ay -F vào (9) flu rith ro m y cin vói acid M ô h ì n h c ả i tiế n c ô n g th ứ c e r y th r o m y c in A: E rythrom ycin A = o - CH3 II N Ỹ , Ồ C38H 72N 2O 12 H 20 p t l : 785,02 T ên kh o a học: M e th y l-aza-ll-d eso x o -1 homoerythromycin A 166 M acrolid b án tổng hợp từ erythrom ycin A, tro n g đ a th ê m vào k h u n g m ột N (m acrolid 15 nguyên tử chưa p h t h iệ n th ấ y tro n g th iê n nhiên) T ín h c h ấ t: Bột k ết tin h m àu trắng; khó ta n nưóc; ta n tro n g m ột số dung môi hữu cơ: m ethanol, ethanol [a]D20 từ - 45° đến - 49° (dung dịch 20 mg/ml ethanol) Phô tác dụng: N h ery th ro m ycin, mở rộng s a n g vi k h u ẩ n g ram (-), ví dụ n h y cảm với m ột sô" ch ủ n g vi k h u ẩ n đường ruột C h ỉ đ ịn h : Tương tự erythrom ycin; có th ể điều trị nhiễm k h u ẩ n đường tiêu hóa L iều d ù ng : Người lón, uống 250 m g/lần/24 CLARITHROM YCIN C ô n g th ứ c : Xem sơ đồ b án tổng hợp từ ery th ro m y cin A Tên khoa học: -O -m ethylerythrom ycin A T ín h c h ấ t: Bột m àu tr ắ n g đục; gần n h không ta n tro n g nước; ta n vừa tro n g m ethanol, e th a n o l tu y ệ t đốì, a c eto n itril; ta n tro n g aceton B ền pH acid P h ổ tá c d ụ n g : N hư erythrom ycin M ột số ưu th ê so với erythrom ycin: - H iệu lực cao với m ột sô" ch ủ n g tụ cầu liê n cầu in vitro - N hạy cảm với m ột số ch ủ n g M ycobacterium (M.): M a viu m , M leprae - N ồng độ ức c h ế vi k h u ẩ n tối th iể u (M IC) th ấ p 2-4 lần - S ản p h ẩm ch u y ể n hóa ch ín h 14-hydroxyclarithrom ycin v ẫn h o t tín h , làm tă n g h iệ u lực củ a clarith ro m y cin với H influenzae H ấp th u n h a n h k h i uống, s in h k h ả d ụ n g đ t k h o ả n g 55% C hỉ đ ịn h ch ố n g c h ỉ đ ịn h : N h ery throm ycin Vượt trộ i h n ery th ro m y cin k h i đ iều tr ị tì p ylo ri n ê n d ù n g phối hợp điều tr ị viêm lo ét d d ày -tá trà n g Liều dùng: Người lớn, uống 250-500 mg/lần X lần/24 giờ; đợt 7-14 ngày Phối hợp điều trị phong: Người lón, uống 500 mg/24 B ảo q u ả n : Đ ể n h iệ t độ th ấ p 167 ROXITHROMYCIN Tên khác: R oxythrom ycin C ô n g th ứ c : Xem sơ đồ b án tông hợp từ ery th ro m y cin A Tên kh o a học: E rythrom ycin-0-[(m ethoxy-2-ethoxy) m ethyl] oxim -10 E rythrom ycin 9-(E )-[0-[(2-m ethoxyethoxy) m ethyl] oxim -10 T ín h c h t: Bột k ết tin h m àu trắ n g Dễ ta n tro n g eth a n o l, aceton; ta n nhẹ nước; ta n n h ẹ tro n g acid hydrocloric loãng T c d ụ n g : Như erythrom ycin, thời h ạn tác dụng dài Uống dễ hấp thu C h ỉ đ ịn h : T h ay th ê erythrom ycin L iều d ù n g : Người lớn, uống 300 m g/lần/24 Bảng 4.13 So sánh erythromycin (E.) dẫn chất L iều lẩn N L, (m g) Liều 24 E base 1000 2000 Uống E stearat 500 1500 Uống E lactobionat 500 2000 Chê’ ph ẩ m Roxythrom ycin Bển với acid Đường dùng NL, (m g) Tiêm 300 + Uống Clarithrom ycin 500 1000 + Uống Azithrom ycin 250 250 ♦ Uống * MARCROUD 16 NGUYÊN TỬ Gồm: S p iram ycin, josam ycin, m idecam ycin; k h ác n h a u R j-R C ấ u tr ú c c h u n g : K h n g sin h Spiram ycin R; R, r -H -H Spiram ycin II -CO-CH3 S piram ycin III -CO -C2H5 Josam ycin -CO-CH3 -H -CO -C H 2CH(CH 3)j Midecam ycin -C O -C jH -H - c o - c 2h D-forosam in SPIRAM YCIN Tên khác: Rovam ycin N guồn gốc: T môi trư ng nuôi cấy Streptom yces am bofaciens H iện n ay sản x u ấ t b ằn g lên m en ch ủ n g vi sin h Chiết xuất: Áp dụng phương pháp chiết x u ất alcaloid (xem erythrom ycin) S p ir a m y c i n d ợ c d ụ n g : D ạng base củ a hỗn hợp sp iram y cin I, II III: S piram ycin I; C43H 74N2O h : kho ản g 63% Spiram y cin II; C45H 76N 2O i5 : kho ản g 24% Spiram y cin III; C46H 78N 2O i5 : kho ản g 13% T ín h c h ấ t: Bột k ế t tin h m àu trắ n g n h v àn g n h t T a n tro n g nưóc; dễ ta n tro n g dung môi h ữ u cơ: m e thanol, eth an o l, aceton ; ta n tro n g acid Góc quay cực riê n g [a]D20 = - 80° đến - 85° (dung dịch 2% tro n g acid acetic 10%) Đ ịnh tính: - Hòa sp iram y cin vào acid sulfuric đậm đặc cho m àu nâu - H ấp th ụ ƯV: cực đại h ấp th ụ ỏ 232 nm (dung dịch m ethanol) Đ ịnh lượng: B ằn g phư ng p h áp vi sinh; H o ạt lực k h ô n g th ấ p 3900 U I/1 mg c h ấ t thử C ô n g d ụ n g : P h ổ tá c d ụ n g n h đ ã nói ỏ p h ầ n chung Tuy phổ tác dụng spiramycin marcrolid khác nhạy cảm không vi khuẩn: Spiramycin tỏ tác dụng tốt điểu trị viêm tủy lợi, hiệu th ấp k hi điều trị viêm gân, khốp, đường hô hấp, so với erythromycin M ộ t s ố ưu điểm : G ần không ảnh hưỏng tối hệ thống enzym chuyển hóa gan nên coi không độc với gan; chịu pH acid dày tốt erythromycin 169 C hỉ đ ịn h : V iêm tủ y răn g , lợi nhiễm k h u ẩ n khác Phôi hợp với m etronidazol điều tr ị nhiễm vi k h u ẩ n vếm khí L iều d ù n g : Người lớn uống 0,0-1,0 g/lần X lần/24 giò Bảo q u ả n : T rá n h n h sáng; để n h iệ t độ th ấ p LIN C O SA M ID Gồm lincomycin, kh án g sinh th iên nhiên p h ân lập từ môi trư ng nuôi cấy Streptom yces lincolnensis (1962); clindam ycin, ch ấ t b án tông hợp từ lincomycin C ấ u tr ú c : Lincom ycin có cấu trú c am id, tạo r a acid 4-n-propyl hygric (acid 1m ethyl-4-propyl-2-pyrolidincarboxylic) với đường a m in có nhóm t h ế -SCH3 (m ethylthio) A m ino acid đóng vòng có tín h base, tạo m uối với acid; d n g m uổi với HC1 dễ ta n tro n g nước, d u n g dịch ổn đ ịnh, th u ậ n lợi cho p h a tiêm C lindam ycin tạo th n h thay nhóm OH (7) đường am in cùa lincomycin b ằn g Cl, kèm quay ngược cấu hình C(7); tín h base n h lincomycin C ô n g th ứ c : Lincom ycin: HO-CH I Clindam ycin: (ỊH ì N hóm OH (2) p h ầ n đường am in cho k h ả n ă n g tạo e s te r với acid, ví dụ vối acid palm itic, phosphoric T ín h c h ấ t: - D ạn g m uổì vối acid hydrocloric r ấ t ta n tro n g nước - S au k h i th ủ y p h â n tro n g d u n g dịch HC1; tá c d ụ n g vói n a tr i n itro p ru sia t N a2C 3: x u ấ t h iệ n m u đỏ tím (chung cho h a i chất) Đ ịn h lượng: - P h ơn g p h p vi sin h , ch ủ n g th S a r c in a lu tea - Phư ơng p h p H PL C sắc ký khí P h ổ tá c d ụ n g : Tương tự kháng sinh macrolid; số đặc điểm riêng: - N h ạy cảm vối C lostridium p e r f r i n g e n s không nhay cảm với chủng vi khuẩn ruột C lostridium d ifficile , loại có độc tố gây viêm ruột kết m àng giả 170 - Staphylococcus aureus n h ạy cảm k h n g lại k h n g sin h lincosam id th u ậ n lợi k hi d ù n g lincom ycin th a y th ê k h n g sin h P-lactam - N h ạy cảm vói ch ủ n g vi k h u ẩ n yếm k h í nói chung, loại nguồn gốc ru ộ t sin h dục nói riêng, th u ậ n lợi d ù n g lincosam id điểu tr ị nhiễm k h u ẩ n v ù n g b ụ n g vùng chậu C lindam ycin n h ạy cảm với ký sin h trù n g sốt rét K hông n h ạy cảm với N eisseria sp Strep, faecalis S ự k h n g củ a vi kh u â n : Vi k h u ẩ n cũ n g k h n g lại lincosam id; k h n g chéo giữ a lincosam id với k h án g sin h cù n g phô tác d ụ n g m acrolid s tre p to g m in (người ta nói lincosam id, m acrolid stre p to g m in k h n g sin h đồng loại) Tác d ụ n g p h ụ : Viêm ru ộ t k ế t m n g giả k h i d ù n g k h n g s in h lincosam id N guyên n h â n không p hải trự c tiếp k h n g sin h m p h t triể n th u ậ n lợi củ a ch ủ n g vi kh u ẩn ru ộ t C lo strid iu m d iffic ile không n h y cảm với lincosam id, giải phóng lượng độc tô cao g ây viêm ru ộ t C lindam ycin xảy th ng x u y ên LINCOMYCIN HYDROCLORID Biệt dược: Lincocin; Lincogin C ôn g th ứ c : C 18H 34N 20 6S HC1 H 20 p tl : 461,01 Tên khoĩI học: M ethyl 6,8-dideoxy-6-[[[(2S, 4R)-l-m ethyl-4-propylpyrrolidin-2yl]carbonyl]am ino]-1-thio-D-erythro-ữ-D-galacto-octopyranosid hydrochloric! Đ iê u chế: B ằn g p hư ơng p h p vi sin h , gồm công đoạn sau: - Lên m en ch ủ n g Streptom yces lin co ln en sis tro n g môi trư n g th íc h hợp - Lọc lấy dịch lên m en; ch iế t lincom ycin b ase b ằ n g d u n g m ôi h ữ u - T ách lincom ycin B (p h ân tử song sin h với lincom ycin, vị tr í nhóm th ế eth y l) b ằ n g sắc ký - K ết tin h d n g m uối hydroclorid tro n g d u n g dịch acid HC1 T ỉn h c h ấ t: Bột kết tin h m àu trắn g gần trắng, vị đắng, h ú t ẩm R ất tan tro n g nưốc, d u n g dịch bền; ta n tro n g eth an o l, m e th an o l; khó ta n tro n g n h iề u d u n g m ôi h ữ u [alu20 = + 135° đ ến + 150° (nước) Đ ịn h tín h : - P hản ứng m àu nói ỏ phần chung 171 - s ắ c ký lớp mỏng, so vỏi lincom ycin clindam ycin ch u ẩn - D ung dịch nưốc cho p h ả n ứng củ a ion Cl" T h tin h kh iết: H àm lượng lincom ycin B không vượt q u 5% Đ ịn h lượng: B ằng phương p h áp nói p h ầ n chung C h ỉ đ in h : - N hiễm k h u ẩ n yếm k h í ổ bụng, v ù n g ch ậ u , g ân khớp - T h ay th ế k h n g sin h p-lactam tro n g điều tr ị n h iễ m vi k h u ẩ n g ram (+); có th ể phối hợp vối kh án g sinh am inosid để mở rộng điểu tr ị nhiễm khuẩn g ram (-) L iều d ù n g : Người lớn, tiêm bắp 0,5 g/lần X lần/24 CLINDAMYCIN PHOSPHAT B iệt dược: Cleocin; D alacin C ô n g th ứ c : C 18H 34C1N20 8P S p tl : 504,96 T ên kh o a học: M ethyl 7-cloro-6,7,8-trideoxy-6-[[[2S,4R)-l-methyl-4propylpyrrolidin-2-yl]carbonyl]am ino]-l-thio-L-í/ireo-a-D -galacto-octopyranosid 2-(dihydrogen phosphat) Đ iề u chế: Cho lincom ycin tá c d ụ n g với hợp c h ấ t ch ứ a clo n h th io n y l clorid, Cl2 te tra c lo rid carbon; Cl th a y th ế -OH (7) k èm th e o th a y đổi cấu h ìn h vị t r í này, clindam ycin Tạo e s te r vối acid phosphoric T ín h c h ấ t: B ột k ê t tin h m àu tr ắ n g g ần n h trắ n g , vị đ ắ n g n h ẹ, h ú t ẩm R ấ t ta n tro n g nưốc; ta n n h ẹ tro n g ethanol; h ầ u n h không ta n dung m ôi hữu [a ] Dz0 = + 115° đến + 130° (dung dịch 1% nước) Đ ịn h tín h : - P h ả n ứ n g m àu; sắc ký lóp m ỏng: Tương tự lincom ycin hydroclorid 172 - P h ản ứng ion P 43: T h u ỷ p hân clindam ycin p h o sp h at tro n g N aO H đặc; ch iết loại bỏ sản phẩm thuỷ p h ân bàng m ethylen clorid; dịch lại cho kết tủ a m àu vàng với thuôc th am onim olypdat Đ ịnh lượng: B àng phương pháp HPLC C ông d ụ n g : Khi vào th ể thuỷ phân ester giải phóng clindam ycin tự p h át huy tác dụng Uống h ấp thu tố t bị thức ăn cản trở Có th e pha dung dịch tiêm C hỉ địn h : N hư lincom ycin hydroclorid Liều dùng: Người lớn, tiêm bắp tru y ề n chậm 0,6 - 2,7 g/24 Tác d ụ n g phụ: C lindam ycin gây viêm ru ộ t k ết m àng giả thư ng xuyên lincomycin Bảo quản: T rá n h ẩm n h iệ t độ cao KHÁNG SIN H P O L Y P E P T ID Là c h ấ t cấu trú c peptid tác dụng k h án g k h u ẩn , chiết x u ất từ môi trường nuôi cấy m ột sô chủng Streptom yces B acillus H iện dùng điêu trị ch ấ t polym yxin B, gram icidin, colistin POLYMYXIN B SULFAT N guồn gốc: C h iết x u ấ t từ môi trư ng nuôi cấy B a c illu s polym yxa C ấu trú c : N -m onoacylat decapeptid, gồm m ạch acid am in đóng vòng nối với mạch acid am in k ế t th ú c gốc N -acyl (R): Dbu—Thr—Dbu—C O -R ỉ Dbu—Dbu—Thr — Dbu—Dbu— nPhe—Leu (.Dbu = acid 2.4-diam inobutanoic) P olym yxin B ị - R = (+)-5-m ethylheptyl; P olym yxin B 2: R = 5-m ethylhexyl; C56H 98N 16Oj3 CssH^NjgOja C h ế p h ẩm dược dụng m uối su lfa t hỗn hợp polym yxin B, B2 Đ iế u chế: N uôi cấy B a c illu s polym yxa tro n g điều k iện th íc h hợp; ch iết h o ạt chất: Lọc lấy d ịch lên m en; th ê m p h ụ gia tạo phức k ẽ t tủ a vói polym yxin B, lọc th u cặn rứ a b ằn g nước; Hòa cặn vào dung dịch muối sulfat m ột am in béo m ạch ngàn, alcol: polym yxin B su lfat tạo th n h ; k ết tinh T ín h c h ấ t: Bột m àu trắ n g ngà; rấ t ta n tro n g nưỏc; ta n tro n g alcol P h ổ tá c d ụ n g : N hạy cảm chủ yếu với vi k h u ẩ n gram (-): Aerobacter, E coli, H aem ophillus, Klebsiella, Pasteurella, Pseudom onas, Salm onella, S h igella, h ầ u h ế t Vibrio Y ersinia H ầu n h không tác dụng trê n vi k h u ẩ n gram (+) Uống không h ấp th u Bị ch ấ t diện h o t (xà phòng) làm m ấ t h o t tính C h ỉ đ ịn h : Phối hợp với neom ycin gram icidin điều tr ị nhiễm k h u ẩ n da, ta i, m T ru y ền tĩn h mạch tiêm bắp điều tr ị nhiễm k h u ẩ n g m (■) nhạy cảm vói polym yxin B, đặc biệt trực k h u ẩ n m ủ x a n h (th a y th ế kháng sin h phổ tác dụng k h n g sinh không hiệu quả) L iều dùng: Người lớn tru y ề n 1,5-2,5 mg (15 000-25 000 ƯI)/kg/24 C hú ý: Đ iều tr ị viêm não vi k h u ẩ n gram (-) p h ải tiêm tu ỷ sống, tiêm tĩnh m ạch thuốc không vào não Độc tín h : Liều cao mg/kg/24 có th ể độc với th ầ n k inh, th ậ n tim GRAMICIDIN B iệt dược: Biom ydrin; G raneodin N guồn gốc: C h iết từ môi trường nuôi cấy B a c illu s brevis Là m ột k h án g sinh polypeptid hỗn hợp đồng phân: gram icidin A, B, c, D, cấu tạo từ 15 acid am in đóng vòng p h â n n h n h lu â n phiên, d ạn g (L) (D): H OC -V al-Gly-Ala-Leu-A la-V al-Val-V al-[Trp-Leu]3-T rp-N H C H 2-CH 2OH (L) (L) (D) (L) (D) (L) (D) (L) (D) (L) G m ic id in A C hế phẩm dược dụng: Gramicidin: A (87,5%); B (7,1%); c (5,1%); D (0,3%) T ín h c h ấ t: Bột k ết tin h m àu trắ n g ngà, không m ùi K hông ta n tro n g nưóc, eth er, hydrocarbon; ta n tro n g ethanol, p yridin, acid acetic; tạo dịch keo với nước P h ổ tá c d ụ n g : N hạy cảm với n h iề u vi k h u ẩ n g ram (+) Do dễ m ất h o ạt tính, độc tín h cao n ê n không d ù n g đ iều tr ị to n th â n Thường phối hợp với kháng sinh nhạy cảm vói vi khuẩn gram (-) polym yxin B, neom ycin điều tr ị nhiễm k h u ẩ n da m ắt, ví dụ thuốc mỡ tra mắt nồng độ gramicidin 0,0025% (trong th àn h phần phối hợp với polymyxin B) 174 KHÁNG S IN H KHÁC P h ần n ày đê' cập sô' k h án g sinh có cấu trú c khác n h a u n h rifamycin vancomycin, clofazimin kháng sinh có sô’ch ấ t h n chế K h n g s in h r if a m y c in N g u n gốc: T môi trư ng nuôi cấy Streptom yces m ed iterra n e i ch iết x u ấ t m ột sô' c h ấ t k h n g s in h rifam ycin có h iệ u lực k h n g k h u ẩ n th ấ p C h ế p h ẩm b án tổng hợp từ k h n g s in h th iê n n h iê n n ày rifam vcin s v v rifam p icin có h o t lực m n h d ù n g tro n g điêu trị C ô n g th ứ c : R ifa m ycin S V : R = -H R ifa m p icin : l-m ethylenam ino-4-m ethylpiperazin R IFAM PIC IN Tên k h c : R ifam p in C ô n g th ứ c : C43H 58N 40 12 p tl : 822,95 Là rifa m y cin s v g ắn nhóm th ế l-m e th y le n a m in o -4 -m e th y lp ip e z in vào (3) Sự th a y đổi n y cho s ả n p h ẩm có n h iề u ưu điểm so với rifam ycin SV: h ấp th u tố t k h i uống, ch ịu pH acid dày, kéo d ài thờ i h n tác dụng Vì rifa m p icin c h ế ph ẩm d ù n g p h ổ biến T ín h c h ấ t: B ột k ế t tin h m u đỏ cam đỏ n â u , không bền k h i bị ẩm D ễ ta n tro n g cloroform ; ta n tro n g m eth an o l; ta n tro n g nước, e th a n o l, e th e r D un g dịch rifa m p icin k h ô n g bền, b iến đổi th e o pH n h iệ t độ Đ ịn h tín h : - Rifampicin sẵn màu đỏ; tác dụng với am onipersulfat đệm pH 7,4 chuyển sang m àu đỏ tím - H ấp th ụ UV: Dung dịch rifam picin hỗn hợp dung môi methanolđệm phosphat pH 7,4 cho cực đại hấp th ụ ỏ 237; 254; 334 475 nm 175 - s ắ c ký lớp mỏng, so với rifam picin chuẩn Đ ịn h lượng: Phương p h áp H PLC q u a n g phổ u v , đo bước sóng 254 nm C ông dung: R ifam picin n h y cảm với h ầ u h ế t vi k h u ẩ n g ram (+), m n h n h ấ t S ta p h , pyogenes, Strep, pyogenes Strep, v ir id a n s ; tác d ụ n g trê n m ột sô" vi k h u ẩ n g ram (-): H influenzae, N eisseria Tuy n h iê n , vi k h u ẩ n n h y cảm k h án g lại rifam picin r ấ t n h a n h R iêng M ycobacterium tu b e rc u lo sis v Myco leprae (trự c k h u ẩ n lao phong) r ấ t n h y cảm với rifa m p icin , k h n g chậm Vì lẽ h iện n ay rifam picin chủ yếu d ù n g tro n g p h ác đồ phôi hợp đ iêu trị lao phong, ví dụ: - Đ iêu tr ị lao: IN H + R ifam picin + P y razin am id - Đ iều tr ị phong: R ifam picin + D apson D ùng d ự p hòng viêm m àng não, viêm phổi H in flu e n z a e , m ột sô dạng n h iễ m N eisseria L iề u dùng: Người lón, uống 600 mg/24 giờ, chia 1-2 lần D n g bào chế: V iên n a n g 150 300 mg T ác d ụ n g kh ô n g m ong m uốn: Độc nhẹ với gan, làm giảm tiểu cầu Trong điều trị lao phong thường d ù n g th u ố c kéo dài, n ên đ ịn h kỳ kiểm tr a công th ứ c m u v chức n ả n g gan T h ô n g báo cho b ện h n h â n b iế t u ấn g thuốc, nước tiể u có m u đỏ B ảo q u ả n : T rá n h ẩm ; để n h iệ t độ th ấ p 176 ... NaCI KCI N aH C O j Na c itra t .2 H jO G lucose H ;0 3,5 1, 5 (2 ,5 )* (2, 9) * 22 A 1, 0 1. 5 1. 5 B 3,5 1, 5 2, 5 22 c 3,5 W HO unicef BP 1, 5 2. 9 I 22 Hoà tan vào nước đủ 10 00 ml * D ùng m ột tro n g... percloric - D ung dịch chê p hẩm 0,0 01% tro n g nước, vùng sóng từ 22 0 nm đẻn 360 nm có cực đại h ấp th ụ 22 9 31 nm Tỷ sô độ h â p th ụ ỏ 22 9 so vói 315 1, 01- 1,07 C ông dụng: N hư thuốc k h n... benzylcyanid 2, 2-diphenyl4 -b ro m o b u ty ro n itril tá c d ụ n g với n h a u theo sơ đồ sau: 27 // Y CH2a HN(CH;CH;OH£ / V ch 2- n - ( c h 2c h 2o h ,2 c h 5c h 2c n C H 2- N - ( C H 2C H 2C I )2 B