Thiết kế phân tử mối liên quan giữa cấu trúc và tính chất phân tử dùng cho sinh viên năm thứ tư, học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành hóa hữu cơ c3

C hương HỌC PHÂN TỬ 3.1 C SỞ NÈN TẢNG CỦA HÓA TIN HỌC Lý thuyết bàn tính tốn hóa tin khái niệm bề mặt khác biệt lượng cổ điển lượng lượng từ, động năng, lượng cùa electron lượng hạt nhân, v v Năng lượng thành phần lượng, lực phân tử, cần thiết để ‘'xây dựng" nên bề mặt Bề mặt Bề mặt V đặc ünh cùa cổ điển, hàm số cùa cấu trúc phân từ Chẳng hạn, bề mặt (trong trường hợp đường cong thế) phân tử hai nguyên từ phác họa hình 3.1 Đường cong chi phân tử hàm sổ khoảng cách hạt nhân R Thực tế có bậc tự mà lượng phải phụ thuộc vào, toạ độ X , Y z hai nguyên tử Tuy nhiên, năm bậc tự tương ứng với chuyển dời (3) quay (2 ) cùa phân tứ cứng nhắc khơng có ảnh hường đến lượng cùa hệ Điều bỏ qua chi khoảng cách hạt nhân biến số hàm số E R Hinh 3.1 Đường cong cùa phân tử nguyên tử 62 Đường cong chi ràng R —>00 tiến dần hàng số, hrợng hai nguyên tử riêng rẽ Hơn có cực tiều lượng cho bề mặt khoảng cách trung gian Ớ khoảng cách ngấn, lượng tiến dần tới +C0 hai nguyên tử đẩy lăn 3.2 C HỌC PHÂN TỬ 3.2.1 Giói thiệu Sự mơ phóng theo học phân tử việc sứ dụng định luật vật lý cồ diên đê dự đoán cấu trúc tính chất phân tử Phương pháp học phân tư có nhiều phần mềm khác nhau, MM3, HyperChem Quanta, Sybyi, Alchemy Có nhiều phương pháp học phân tử khác nhau, đặc trưng trường lực riêng cùa phương pháp Cơ học phân từ sử dụng hàm giai tích, có thổ vi phân hàm tương dổi đem giản V (R ) đẻ mô tả tương tác tập hợp nguyên từ có toạ độ De Carte R Tính tốn học phân tử khơng xem xét cách rõ ràng electron hệ phân tư, thay vào đó, tính tốn dựa vào tương tác hạt nhân Các hiệu ứng electron bao hàm hồn tồn trường lực thơng qua thông số Sự gần làm cho tính tốn học phân tử tính tốn khơng đắt tiên, cho phép sử dụng vào hệ lớn chứa hàng nghìn nguyên tử Tuy nhiên phương pháp có số giới hạn: - Mỗi trường lực chi đạt kết quà tốt chi cho lớp phân tử giới hạn mà trương lực dựa vào để thơng số hóa Khơng có trường lực “vạn năng” sư dụng chung cho tất hệ phân từ - Sự bỏ qua electron có nghĩa phưimg pháp học phân từ xử lý tốn hóa học có hiệu ứng electron chiếm iru Chăng hạn, phương pháp học phân tứ khơng thề mơ tả q trình bao gồm hình thành liên kết hay đứt gãy liên kết Các tính chất phân tử phụ thuộc vào đặc điểm electron tinh vi mô tả bàng phương pháp học phân từ Ở đây, trường lực học phân từ sừ dụng phương trinh học cồ diên để mỏ tả bề mặt tính chất vật lý nguyên từ Cơ học phân từ có khái niệm quan trọng: + dạng hàm số + dạng nguyên tử + tập hợp thông số Mỗi phương pháp học phân từ có dạng hàm số riêng nó: MM, AM BER, CHARM , O PLS, vá BIO + , Dạng hàm số mô lả dạng giải tích cùa mồi số hạng phân từ Phân tử mô tà tập hợp nguyên từ tương tác với bàng hàm giải tích đom giản Sự mị tà gọi ià trường lực Mỗi trường lực bao gồm tập hợp 63 dạng nguyên từ tập hợp thông số riêng Một thành phần trường lực lượng xuất từ nén kéo dãn liên kết 'lMnh phần thường coi gần nhu dao động từ điều hịa tính tốn theo định luật Hook: V lịxo = 2- K ( r - r )2 Sự kết hai nguyên từ tương tự lò xo nối hai khối vật thể- Khi phương trình ừên cho the cùa hệ vật thề, V|òxo, hàng số lực K r Khoảng cách cân khoảng cách ban đầu nguyên tử ro r Cả K r ro số cặp nguyên tò xác định nối với lò xo định Ở đây, K r r0 thơng số cùa trường lực The hệ phàn lừ trường lực tổng cùa thành phần riêng rẽ năng, liên kết, góc, van der Waals chi ữong phương trinh Các lượng thành phần liên kết riêng biệt (liên kết, góc, góc nhị diện) hàm số độ lệch phân tử so với giả thuyết cho có tương tác liên kết giá trị cực tiểu Etóng= số hạng + số hạng + + số hạng n Năng lượng tuyệt đối cùa phân tử ừong học phân từ khơng có ý nghĩa thực chất vật lý; giá trị Etỏng sử dụng để so sánh phân tử 3.2.2 Kiểu nguyên tử Khái niệm kiểu nguyên từ chủ đề bàn học phân từ lời giải đáp cho tất khía cạnh phép gần Kiểu nguyên tử, nguyên từ, sở chủ yếu cho việc tính tốn tương tác học phân tử + Xác định dạng nguyên tử: Kiểu nguyên từ xác định mơi trường hóa học xung quanh ngun từ Ý tường tất cá nguyên từ cacbon phân từ phân biệt bàng cách sau: • Sự lai hóa, • Điện tích hình thức ngun từ, • Các nguyên tử sát cạnh liên kết với Mơi trường hóa học cho mồi ngun tử chi liên quan đến phân tử Hố học cố găng tìm khái niệm thống kiểu nguyên từ khái niệm thống Chăng hạn, trường lực AM BER người ta đưa kiểu nguyên từ cho oxi sau: o oxi cacbonyl OH oxi hydroxyl (ancol) oxi carboxylic acid oxygen or phosphate oxygen O S oxi este hay ete ow oxi nước _ 64 Các tương tác học phân tử tính tốn kiểu mà khơng phài ngun tố Do vậy, ta tính tốn giá trị khác cho tương tác xa không liên kết hai oxi nước so với tính tốn tương tác oxi nước oxi este Các giá trị khác với giá tri tương tác hai oxi este Tất nhiên, nểu ta muốn bỏ qua mơi trường hóa học tương tác hóa học ta xác định vài kiểu mặc định cho tất cà oxi đế làm cho tất cà oxi giống hệt nhau, nguyên tắc, kiêu ngun tử có thê liên kết với lập thơng số riêng dạng hàm hay trường lực Chăng hạn, kiẻu nguvên tư ràng buộc chặt chẽ với trường lực: MM+, AM BER, OPLS, BIO +, Tuy nhiên, xác định lại hay sưa đổi kiểu nguvên tử liên kêt với trường lực Khái niệm kiểu nguyên từ có liên quan đặc biệt với phép gần nguyên tử hợp Chảng hạn AM BER, phép tính cho tất nguyên từ nhóm metyl dùng kiểu CT để mơ tả cacbon kiểu HC để mô tả hiđro Phép gần nguyên tử hợp coi hiđro gộp vào hạt nhân cacbon đế trình bày cà nhóm metyl kiểu C3 nằm vị tri cacbon nhimg với đặc tính (thơng số) tương tác hồn tồn khác Chăng hạn, khối lượng kiểu CT C3 tương ứng 12,01 15,03 (lớn hom vỉ bao gồm khối lượng cùa nguyên tử hiđro) Trong kiểu nguyên từ bị ràng buộc với trường lực cụ thê, ta có thề dễ dàng sưa đơi kiểu nguyên từ mồi trường lực; dạng hàm không thề sửa đổi, Iihưng kiều ngun tử sửa đồi 3.2.3 Quy tắc định kiểu Kiểu nguyên tử xác định mơi trường hóa học cùa ngun tư Các kiểu nguyên từ liên kết với trường lực cho có thề kiểm sốt giá trị ý nghĩa Mơi trường hóa học cùa ngun từ (là tập họp quy tắc để xác định kiểu) đoi với kiểu AM BER nguyên tửoxi sau: o: ; carbonyl connected to =c? =0 ; neutral carboxylic acid connected to (H)C(-O)? =OH ; negative carboxylic acid connected to ~c~0? =02 ; ether connected to (-C)-c? =OS ; ester connected to (C=0)C? =OS ; water connected to H2? =OW ; hydroxyl connected to H? =OH ; phospho ester connected to (C) p? =OS 65 3.2.4 Thế hệ phân tử trường lực Thế hệ phân từ !à tồng cùa hàm năng: E —2 t/]ìên két S H g ó c liên kết £ k g ó c nh| diện £ k \'d w ^E-hidro S E tĩn h điện S E u ố n mâl phăng Hiện tồn khoảng 15 loại trường lực khác nhau, số trường lực thông dụng bao hàm vài phần mềm thông dụng Các trường lực giới thiệu 3.2.4.1 Trường lực A M BER AM BER (Assisted Model Buiding with Energy Refinement) tên gọi trường lực chương trình học phân từ, thơng số hóa cho protein axit nucleic AM BER chi sử dụng số hạng liên kết không liên kết, không dùng số hạng liên kết chéo Các kết tính tốn tốt cho protein axit nucleic, nhung không đáng tin cậy cho hệ khác 3.2.4.2 Trường lụ c C H A R M M CHARMM (Chemistry at Harvard Macromolecular Mechanics) tên gọi cho trường lực chương trình bao hàm trường lực này, dành cho tính tốn học phân từ cho protein axit nucleic Hiện trường lực ứng dụng rộng rãi cho phân tử sinh học, động học phân từ, sonvat hóa, trình kết tinh, phân tích dao động nghiên cứu QM/MM (cơ học lượng tử/cơ học phân tử) CHARMM sừ dụng số hạng hóa trị, số số hạng tĩnh điện 3.2.4.3 Trường lực C F F CFF (Consistent Force Field) phát triển cho kết xác cấu dạng, phổ dao động, lượng kéo (lãn, entanpi dao động cùa protein Có số biến thể khác nhau, phiên bàn Ure-Bradley (U BCFF), phiên bàn hóa trị (C V FF), phiên bàn Lynghy CFF.Trường lực thịng số hóa bàng học lượng tử (Q M FF) từ kết tính tốn ab initio Các trường lực sừ dụng số hạng hóa trị, có số hạng tĩnh điện, 4-6 số hạng liên kết chéo 3.2.4.4 Trường lự c C H E A T CH EAT (Carbohydrate Hydroxyls Represented by External AToms) trương lực thiết kế dành cho mơ hình hóa cacbohidrat 3.2.4.5 Trường lực D R E ID IN G DREIDING trường lực dành cho tất cà phân từ hữu phân từ sinh học, sử dụng rộng rãi cho hệ phân từ lớn DREIDĨNG sử dụng số hạng hóa trị, có số số hạng tĩnh điện 66 3.2.4.6 Trường lực E C E P P ECFPP (Empirical Conformational Energy Program íơr Peptides) tên gọi ca trường lực chương trình tính tốn dùng trường lực Đây trường lực peptit sừ dụng sớm ECEPP sừ dụng số hạng hóa trị, số hạng van der Waals, số sổ hạng tĩnh điện 3.2.4.7 Trường l ự c E F F EFF (Empirical Force Field) trường lực thiết kế để mơ hinh hóa hidrocarbon Trường lực sử dụng số hạng hóa trị, khơng có sổ hạng tĩnh điện, số hạng liên kết chéo 3.2.4.8 Trường lực GROMOS GROMOS (GROnigen Molecular Simulation) tên gọi ca trường lực chương trinh tính tốn dùng trường lực này, dùng đê dự đốn chuyển độngđộng lực học phân từ chất lỏng Trường lực dùng để mô hình hóa phân tử sinh học Trường lực sử dụng số hạng hóa trị, có số số hạng tĩnh điện 3.2.4.9 Trường lực M M 1, M M 2, M M 3, M M MM1, MM2, MM3, MM4 trường lực hữu đa nàng Có nhiều phương án khác từ phương pháp ban đầu, đặc biệt MM2 Phương pháp MM3 có lẽ cách mơ hình hóa xác hiđrocacbon MMX (dùng PCModel) MM+ (dùng HyperChem) phương án biến đổi MM2 Các trường lực sứ dụng 5-6 số hạng hóa trị, có số hạng tĩnh điện, 1-9 số hạng liên kết chéo 3.2.4.10 Trướng lự c M M F F MMFF (Merck Molecular Force Field) tarờtig lực đề xuất Đây trường lực đa năng, đặc biệt cho phân tử hữu MMFF94 dành cho mô hình hóa động học, cho tối ưu hóa hình học Trường lực sử dụng số hạng hóa trị, có số hạng tĩnh điện, số số hạng liên kết chéo 3.2.4.11 Trường lự c M O M E C MOMEC trường lực mô tả phức chất kim loại chuyển tiếp Trường lực thơng số hóa để sử dụng số hạng hóa trị, khơng có số hạng tĩnh điện Các tương tác kim loại-ligand gồm chi số hạng kéo căng liên kết Phạm vi phối trí trì bàng tương tác khơng liên kết ligand Nói chung MOMEC cho kết tương đối tốt hợp chất phối tử bát diện 67 3.2.4.12 Trường lực O P LS OPLS (Optimized Potentials for Liquyd Simulation) thiết kế đê mơ hình hóa chất lịng dùng mơ hình hóa động học phân từ phàn tử sinh học OPLS sù dụng số hạng hóa trị, có số hạng tĩnh điện, khơng có số hạng liên kết chéo 3.2.4.13 Trường lực Tripos Tripos trường lực sáng tạo Công ty Tripos cho chương trinh Alchemy S Y B Y L Đơi cịn gọi trường lực S Y B Y L Tripos thiết kế để mơ hình hĨ£ phân tử hữu phân tử sinh học Nó dùng phân tích CoMFA (là k> thuật 3D QSAR) Tripos sử dụng số hạng hóa trị, có số số hạng tĩnh điện 3.2.4 ỉ Trường lực U F F UFF (Universal Force Field) Mặc dù có vài tnrờng lực mang tên này, chi cc' trường lực cho kết tốt tất nguyên tố Bảng tuần hoàn nguyên tố UFF sử dụng rộng rãi cho hệ có chứa ngun tố vơ Nó thiết kế để sừ dụnị số hạng hóa trị, khơng có số hạng tĩnh điện 3.2.4.ỉ Trường lực YETI Y E T I trường lực thiết kế để mơ tà xác tương tác khơng liên kết N( thường sừ dụng để mơ hình hóa tương tác phân từ sinh học phân ú chất nhỏ Trường lực không thiết kế để tối ưu hóa hình học phân từ, có tht tối ưu hóa hình học phân từ với số trường lực khác AM BER, dùng Y E T I d< mơ hình hóa trinh tương tác hoạt chất-chất thụ cảm 3.2.5 Các giá trị lượng thành phần phân tử 3.2.5.1 Sự kẻo căng liên kết Thế liên quan với biến dạng liên kết độ dài cân bàng chuẩn Đối với nhữn: thay đồi nhỏ từ vị tri cân bàng, tính tốn hàm điều hịa sau: E ii.nkft= Ẹ K r ( r - r )2 c c liê n k ế t Giá trị lớn dối với số lực kéo căng Kr dẫn đến khuynh hướng thay đổi lớn hom đối VC liên kết khoàng cách cân bàng r0 Các luỹ thừa cao hom r-ro cho số hạng bậc 3, bậ 4, v v hay dùng Hàm số Morse sử dụng (xem ỈTmh 3.2) 68 ’ K r = S70 kcal/mol >i2; Tị) = Ì.2 Ả ’ K r = 31 kcal/rnol Ả 2; Ĩ Ị) = Ỉ.S À đ ổd il i ê nk ố t Hình 3.2 Hàm điều hồ với số lực khác đ d i liơn kết Hình 3.3 Hàm sổ Morse Vỉ dụ: Đối với trường lục AM BER, liên kết cacbonyl C-0 có độ dài liên kết cân bàng 1,229 Ả hàng số lực 570 kcal/mol.Ả2 Thế liên kết C-C béo có cực tiểu 1,526 Ả Độ dốc dốc; cịn liên kết C-C có hàng số lực 310 kcal/mol.Ả2 Hàm số Morse gần tốt liên kết Một ứong khác rõ ràng Morse điều hòa chi Morse mơ tà liên kết phân ly Hàm Morse dốc hàm điều hòa khoảng cách liên kết ngắn Sự khác đáng kể đặc biệt lúc mơ động học phân tà, nhiệt đưa phân từ khỏi cực tiểu Nhimg học phân từ s ứ dụng hàm điều hòa VI hàm tính tốn nhanh 69 dễ dàng thơng số hóa hàm Morse Hai hàm tương tự cực tiểu năng, chúng cung cấp giá trị cấu trúc cân bàng 3.2.5.2 Sự uốn cong góc liên kết Thành phần liên quan với biến dạng góc liên kết khỏi giá trị bình thường Đối với thay đổi nhỏ khỏi vị trí cân bàng thi hàm sổ điều hòa sau thường dùng: = Ẹ K » ( e - e 0)2 c c g ó c liê n k ế t Giá trị lớn số lực uốn cong Kfl dần đến khuynh hướng thay đổi lớn góc liên kết khoang cách cân bàng 00 cùa Các luỹ thừa cao r-ro cho số hạng bậc 3, bậc 4, v v hay dùng 3.2.53 Góc n h ị diện Sự xoắn liên kết Trong học phân tử, hàm số góc nhị diện thường cho dạng chuỗi Fourier rút gọn Hàm chu kỳ sau tương ứng với xoắn: E gícnhidlện = X góc n h ị d iệ n ^Ml +cos(n-0)] " v n số lực góc nhị diện, n chu kỳ số hạng Fourier, 0 góc pha, (ị) góc nhị diện Chu kỳ tương tác 360/n Góc pha 0 làm chuyển dịch đường cong bên trái hay bên phải Với n=l ệo=0 ° thi đường cong thể trạng thái mà lượng cực tiểu cấu dạng trans với hàng rào lượng v ntới cấu dạng cis có lượng cao Cịn góc pha 0= 180° trạng thái ngược lại với cực tiểu cấu dạng cis cực đại cấu dạng trans Ví dụ: Góc amit HN-C(O) trường lực AM BER Thành phần Fourrier với tính chu kỳ (n=l ) có góc chuyển pha =0o Thành phần cực đại góc nhị diện 0° cực tiểu -180° 180° Thế sử dụng thành phần Fourier khác với chu kỳ n=2 Dạng tương đối hàng rào chi ràng hàng sổ lực v lớn hàng sổ lực V | Sự chuyển pha 180° thành phần Fourier với hàng rào lượng Cực tiểu xảy 180° 180°, cực đại -90° 90° Việc thêm hai số hạng Fourier vào cho cực tiểu -180°, 0° 180° cực đại -90° 90° 70 -2 0 -1 0 ũ 1Q0 góc nhị diộn (độ) Hình 3.4 ỉ 2.5.4 Tương tác van der Waals Thành phần mô tả lực đẩy hai ngun tó khơng liên kết với cách phạm vi gần lực hấp dẫn kéo chúng lại gần phạm vi xa: E v a n d e r YVaals V L a ỊJ e vd W »