chương 69 chuyển hóa lipit

Edi ith the trial version of Foxit Advanced PDF Editor To remove this notice, visit: www.foxitsoftware.com/shopping   Một vài hợp chất hóa học thực phẩm thể phân loại vào lipid Lipid bao gồm: (1) chất béo trung tính gọi triglycerides; (2) phospholipid; (3) cholesterol; (4) m t vài ch t quan tr ng B n ch t hóa h c, ph n n a lipid b n c a triglycerid phospholipid acid béo, m t chu i dài acid hydrocacbon h u M t acid béo n hình: acid palmitic công th c CH3(CH2)14COOH VẬN CHUYỂN LIPIDS TRONG DỊCH CƠ THỂ VẬN CHUYỂN TRIGLYCERIDES VÀ CÁC CHẤT BÉO KHÁC TỪ HỆ TIÊU HÓA BẰNG HỆ BẠCH HUYẾT - THE CHYLOMICRONS Như thảo luận Chương 66, gần hầu hết chất M c dù cholesterol không ch a acid béo, h t nhân sterol c a đư c t ng h p t thành ph n c a phân t acid béo, có nhi u tính ch t v t lý hóa h c c a acid béo khác Các triglycerid đư c s d ng th ch y u đ cung c p lư ng cho trình trao đ i ch t khác nhau, ch c g n g n b ng v i carbohydrates Tuy nhiên, m t s ch t béo, đ c bi t cholesterol, phospholipid m t lư ng nh triglycerid, đư c s d ng đ c u t o màng c a t t c t bào th t o thành nh ng c u trúc khác có ch c c a t bào béo chế độ ăn uống, ngoại trừ số acid béo chuỗi ngắ, hấp thu từ ruột vào hệ bạch huyết ruột Trong trình tiêu hóa, triglycerides phân cắt thành monoglycerides acid béo Sau qua tế bào biểu mô ruột monoglycerides acid béo tái tổng hợp thành phân từ triglycerides nhập vào hệ bạch huyết vài phút, giọt phân tán gọi chylomicrons (Hình 69-1), có đường kính từ 0,08 tới 0,6 micron Một lượng nhỏ apoprotein B hấp thụ vào bề mặt bên hấp thụ vào bề mặt bên hạt chylomicron Phần lại CẤU TRÚC HÓA HỌC CƠ BẢN CỦA phân tử protein giải phóng vào nước xung quanh làm tăng ổn định chylomicron dịch bạch huyết ngăn bám dính chúng vào thành mạch bạch huyết Hầu hết cholesterol phospholipid hấp thụ từ hệ thống ruột vào chylomicron Vì dù chylomicron cấu tạo chủ yếu từ triglycerides, chúng chứa khoảng 9% phospholipid, 3% cholesterol 1% apoprotein B Chylomicron sau vận chuyển lên qua ống ngực đổ vào chỗ hội lưu tĩnh mạch cảnh tĩnh mạch cánh tay đầu TRIGLYCERIDES (CHẤT BÉO TRUNG TÍNH) Bởi hầu hết chương đề cập đến việc sử dụng triglycerides cung cấp lượng Vì cậy cần hiểu rõ cấu trúc hóa học sau triglycerides CH3 (CH2)16 COO CH2 CH3 (CH2)16 COO CH CH3 (CH2)16 COO CH2 Tristearin Đây cấu trúc gồm phân tử acid béo chuỗi dài kết nối với phân tử glycerol Ba acid béo phổ biến cấu tạo triglycerides thể người là: (1) acid strearic (ví dụ tristerin), chuỗi gồm 18C bão hòa đủ nguyên tử hydro; (2) acid oleic, chuỗi 18C có liên kết đôi chuỗi; (3) acid palmitic có 16C hoàn toàn bão hòa SỰ BIẾN MẤT CỦA CÁC HẠT CHYLOMICRON TRONG MÁU Khoảng sau bữa ăn có chứa lượng lớn chất béo, nồng độ chylomicron huyết tương tăng lên 1-2% huyết tương toàn phần, kích thước hạt chylomicron lớn làm cho huyết tương xuất đục có màu vàng Tuy nhiên, hạt chylomicron có thời gian tồn giờ, huyết tương trở nên trở lại sau vài Chất béo hạt chylomicron phân giải theo cách chủ yếu sau: 863 UNIT XIII Chuyển hóa lipid Unit XIII  Cơ chế chuyển hóa nhiệt độ Chất béo trung tính cholesterol Chylomicrons Ruột LPL LPL Chylomicron remnants FFA Mô mỡ Mô ngoại vi acid mật FFA FFA VLDL Gan LDL receptors Remnant receptors LPL IDL LPL LDL Apo E mediated Apo B mediated Apo E mediated Hình 69­1 Tóm tắt đường trình chuyển hóa tổng hợp chylomicron ruột tổng hợp VLDL gan (very low density   lipoprotein) Apo B, apolipoprotein; Apo E, apolipoprotein E, FFA, acid béo tự do; IDL (intermediate density lipoprotein); LDL (low density lipoprotein); LPL (lipoprotein lipase) Chylomicron Triglycerides thủy phân   Lipoprotein Lipase, chất béo dự trữ mô mỡ Hầu hết chylomicron loại bỏ khỏi máu tuầnhoàn qua mao mạch mô khác nhau, mô mỡ, xương, tim Mô mỡ tổng hợp enzym lipoprotein lipase, vận chuyển tới bề mặt tếbào biểu mô mao mạch, nơi thủy phân cáctriglycerides chylomicron chúng tiếp xúc với thành biểu mô, làm giải phóng acid béo vàglycerol (xem Hình 69-1) Các acid béo giải phóng từ chylomicron chorằng trộn với màng tế bào, khuếch tán vào tế bào mỡ mô mỡ tế bào Khi vào bên trongcác tế bào, acid béo sử dụng làm nhiênliệu lại tổng hợp thành triglycerides, với glycerolmới cung cấp trình trao đổi chất tếbào dự trữ thảo luận sau chương Cáclipase thủy phân phospholipids,làm giải phóng acid béo dự trữ tế bàotheo cách Sau triglycerides loại bỏ khỏi chylomicrons,lượng cholesterol phong phú chylomicron lại làm khỏi huyết tương Các chylomicron lại gắn với receptor tế bào nội mô xoang gan Các hạt 864 tiết tế bào gan đóng vai trò quan trọng việc khởi phát loại trừ lipoproteins huyết tương “Acid béo tự do" vận chuyển máu dạng kết hợp với Albumin Khi chất béo dự trữ mô mỡ sửdụng nơi khác thể để cung cấp nănglượng, phải vận chuyển từ mô mỡtới mô khác Nó vận chuyển chủ yếu hình thức acid béo tự Sự vận chuyển nàyđược thực cách thủy phân triglyceridestrở thành acid béo glycerol Có hai loại chất kích thích đóng vai tròquan trọng việc thúc đẩy trình thủy phânnày Đầu tiên, lượng glucose có tế bào mỡ không đủ, sản phẩm phân hủycủa glucose α-glycerophosphate tồn với số lượng không đủ Bởi chất cần thiết để trì phầnglycerol triglycerides, dẫn đến thủy phân triglycerides Thứ hai, số lipase tế bào Chương 69   Chuyển hóa lipid Lipoproteins— Có chức đặc biệt vận chuyển Cholesterol Phospholipids Trong trạng thái sau hấp thụ (postabsorptive), sau tất chylomicron loại khỏi máu, 95% tổng số lipid huyết tương dạng lipoprotein Dạng vận chuyển nhỏ chylomicron, thành phần tương tự chứa: triglycerides, cholesterol, phospholipid, protein Tổng nồng độ lipoproteins huyết tương trung bình khoảng 700 mg 100 ml huyết tương 700 mg/dl chứa nồng độ chất dưới:   loại dựa tỷ trọng chúng ly tâm: (1) lipoprotein tỷ trọng thấp (VLDL), chứa hàm lượng cao triglycerides hàm lượng trung bình cholesterol phospholipid; (2) lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL), VLDL loại phần triglycerides, nồng độ cholesterol phospholipid tăng lên; (3) lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), có nguồn gốc từ IDL cách loại bỏ gần hoàn toàn triglycerides để nồng độ cholesterol phospholipid tương đối cao; (4) lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), chứa nồng độ cao protein (khoảng 50%) lại chứa nồng độ nhỏ cholesterol phospholipid Sự hình thành chức lipoprotein Hầu hết lipoprotein hình thành gan, nơi mà hầu hết cholesterol huyết tương, phospholipid triglycerides tổng hợp Ngoài ra, lượng nhỏ HDL tổng hợp biểu mô ruột trình hấp thu acid béo từ ruột   Chức lipoprotein vận chuyển thành phần lipid máu Các VLDL vận chuyển triglycerides tổng hợp chủ yếu gan tới mô mỡ, lipoprotein khác đặc biệt quan trọng vận chuyển dạng khác phospholipid cholesterol từ gan tới mô ngoại vi từ ngoại vi gan Ở phần sau chương này, thảo luận chi tiết vận chuyển cholesterol liên quan tới bệnh xơ vữa động mạch, bệnh gắn liền với phát triển tổn thương chất béo bên thành động mạch Nơi tích trữ chất béo Mô mỡ Số lượng lớn chất béo dự trữ hai mô thể mô mỡ gan Mô mỡ thường gọi nơi tích trữ chất béo, đơn giản mô chất béo Một chức mô mỡ trữ triglycerides chúng cần sử dụng để cung cấp lượng nơi khác thể Ngoài có chức vật cách nhiệt cho thể, thảo luận Chương 72 Các tế bào mỡ dự trữ Triglycerides Các tế bào mỡ mô mỡ dạng nguyên bào sợi, nơi dự trữ hầu hết triglycerides tinh khiết với số lượng lớn từ 80-95% tổng số tế bào Triglycerides bên tế bào mỡ dạng lỏng Khi mô tiếp xúc với lạnh thời gian dài khoảng vài tuần, chuỗi acid béo triglycerides tế bào trở thành dạng ngắn dạng không bão hòa để làm giảm điểm nóng chảy chúng, luôn cho phép chất béo trì trạng thái lỏng Đặc điểm đặc biệt quan trọng có chất béo thể lỏng bị thủy phân vận chuyển từ tế bào Các tế bào mỡ tổng hợp lượng nhỏ acid béo triglycerid từ carbohydrates; chức này bổ sung cho tổng hợp chất béo gan, thảo luận sau chương mg/dl huyết tương Cholesterol 180 Phospholipids 160 Triglycerides 160 Protein 200 Các loại Lipoprotein Ngoài   chylomicron, có lượng lớn lipoproteins, có loại lipoprotein chính, phân 865 UNIT XIII nhạy cảm hormone kích hoạt số hormon từ tuyến nội tiết thúc đẩy nhanh trình thủy phân triglycerides Vấn đề thảo luận sau chương Sau khỏi tế bào mỡ, acid béo ion hóa mạnh huyết tương phần ion kết hợp với phân tử albumin protein huyết tương Acid béo kết hợp theo cách gọi acid béo tự acid béo chưa este hóa, để phân biệt với acid béo khác huyết tương tồn hình thức: (1) este glycerol, (2) cholesterol, (3) chất khác Nồng độ acid béo huyết  tương trạng thái nghỉ khoảng 15 mg/dl, tức có 0,45g acid béo toàn hệ tuần hoàn Ngay nhỏ lại chiếm gần toàn dạng vận chuyển acid béo từ phần thể tới phần khác lý sau đây: Mặc dù thời gian tồn acid béo máu tính theo phút, tốc độ đổi đặc biệt nhanh: nửa acid béo huyết tương thay acid béo 2-3 phút Người ta tính toán với tốc độ này, gần tất yêu cầu lượng bình thường thể cung cấp oxi hóa acid béo vận chuyển dạng tự do, mà không cần sử dụng carbohydrates hay protein thêm Điều kiện làm tăng tốc độ sử dụng chất béo cung cấp lượng cho tế bào đồng thời làm tăng nồng độ acid béo tự máu; thực thế, nồng độ tăng gấp tới lần Ví dụ: tăng mạnh xảy đặc biệt trường hợp bị bỏ đói lâu ngày bệnh đái tháo đường; trường hợp này, xuất phát từ người lượng chuyển hóa từ carbohydrates Trong điều kiện bình thường, khoảng phân tử acid béo liên kết với phân tử albumin, nhu cầu acid béo dạng vận chuyển lớn có khoảng 30 phân tử acid béo liên kết với phân tử albumin Điều cho thấy tỷ lệ lipid dạng vận chuyển thay đổi điều kiện sinh lý khác Unit XIII  Cơ chế chuyển hóa nhiệt độ Lipase mô mỡ cho phép chuyển đổi dạng chất béo mô mỡ máu Như thảo luận trước đó, lượng lớn lipase có mặt mô mỡ Một số enzyme xúc tác cho lắng động  triglycerides tế bào từ chylomicron lipoproteins Một số khác kích hoạt hormone, nguyên nhân phân cắt triglycerides tế bào mỡ để giải phóng acid béo tự Bởi trao đổi nhanh chóng acic béo, mà triglycerides tế bào mỡ đổi 2-3 tuần, có nghĩa chất béo dự trữ mô mỡ ngày hôm không giống với chất béo dự trữ tháng trước, nhấn mạnh đổi chất béo dự trữ Sử dụng triglycerides cung cấp lượng: Sự tạo thành Adenosine Triphosphate Lipid Gan Giai đoạn trình sử dụng triglycerides cung cấp lượng thủy phân chúng tạo acid béo glycerol Sau đó, acid béo glycerol vận chuyển máu tới mô hoạt động, nơi chúng bị   cung cấp lượng Hầu tất tế bào, oxy hóa để ngoại trừ vài trường hợp ngoại lệ, ví dụ mô não hồng cầu sử dụng acid béo cung cấp lượng Glycerol, vào mô hoạt động, chuyển đổi enzyme nội bào thành glycerol-3-phosphat, sau vào đường đường phân glucose từ cung cấp lượng Trước acid béo sử dụng để cung cấp lượng, chúng phải xử lý ty thể Vận chuyển acid béo vào ty thể Sự thoái hóa oxy hóa acid béo xảy ty thể Trong đó, bước việc sử dụng acid béo chúng phải vận chuyển vào ty thể Quá trình chất mang sử dụng carnitine giống chất vận   chuyển Sau vào bên ty thể, acid béo tách khỏi carnitine thoái hóa oxy hóa Với chế độ ăn uống chất béo khác người thuộc văn hóa khác nhau, trung bình có 10-15 % tổng lượng calo người châu Á người phương Tây nhiều khoảng 35-50% lượng calo Đối với nhiều người, việc sử dụng chất béo cung cấp lượng quan trọng tương đương sử dụng carbohydates cung cấp lượng Ngoài ra, lượng lớn carbohydrates ăn vào bữa chuyển đổi thành triglycerides dự trữ sử dụng sau dạng acid béo giải phóng từ triglycerides để cung cấp lượng Thủy phân triglycerides tạo acid béo glycerol Chức gan chuyển hóa lipid là: (1) giáng hóa acid béo thành hợp chất nhỏ sử dụng để tạo lượng; (2) tổng hợp triglycerid, chủ yếu từ carbohydrates, từ protein; (3) tổng hợp dạng lipid khác từ acid béo, đặc biệt cholesterol phospholipid Lượng lớn triglycerides xuất gan (1) giai đoạn đầu tình trạng đói lâu ngày, (2) bệnh đái tháo đường, (3) tình trạng khác chất béo sử dụng cung cấp lượng thay carbohydrates Trong tình trạng này, số lượng lớn triglycerides huy động từ mô mỡ, acid béo tự vận chuyển máu chuyển tới gan, nơi chúng được thoái hóa Do đó, điều kiện sinh lý bình thường, tổng lượng triglycerides gan xác định cách tính tốc độ sử dụng chất béo tạo lượng Gan lưu trữ lượng lớn chất béo tình trạng loạn dưỡng mỡ, tình trạng đặc trưng suy dinh dưỡng khiếm khuyết di truyền tế bào mỡ Các tế bào gan chứa triglycerides, chứa lượng lớn phospholipid cholesterol, chúng liên tục tổng hợp gan Ngoài ra, tế bào gan khử bão hòa acid béo nhiều mô khác, triglycerides gan bình thường dạng không bão hòa nhiều triglyceides mô mỡ Khả khử bão hòa gan có chức quan trọng tất mô thể nhiều yếu tố cấu trúc tất tế bào có chứa chất béo không bão hòa, chúng có nguồn gốc từ gan Quá trình khử bão hòa thực nhờ enzyme dehydrogenase tế bào gan Sự thoái hóa acid béo thành Acetyl Coenzyme A cách beta oxy hóa Phân tử acid béo bị thoái hóa ty thể thành phân đoạn 2C dạng acetyl coenzyme A (acetyl-CoA) Quá trình thể Hình 69-2, gọi   trình beta-oxy hóa để thoái hóa acid béo Để hiểu bước quan trọng trình beta-oxy hóa, cần ý phương trình Hình 68-2, bước kết hợp phân tử acid béo với coenzyme A (CoA) để hình thành acyl-CoA Trong phương trình 2, 4, carbon beta (C thứ hai từ bên phải) chất Thiokinase (1) RCH2CH2CH2COOH + CoA + ATP RCH2CH2CH2COCoA + AMP + Pyrophosphate (Fatty acid) (Fatty acyl-CoA) Acyl dehydrogenase (2) RCH2CH2CH2COCoA + FAD RCH2CH=CHCOCoA + FADH2 (Fatty acyl-CoA) Enoyl hydrase (3) RCH2CH=CHCOCoA + H 2O RCH2CHOHCH2COCoA (4) RCH2CHOHCH2COCoA + NAD + ␤-Hydroxyacyl RCH2COCH2COCoA + NADH + H+ dehydrogenase (5) RCH2COCH2COCoA + CoA Thiolase RCH2COCoA + CH 3COCoA (Fatty acyl-CoA) (Acetyl-CoA) Hình 69­2 Beta-oxidation acid béo để tạo acetyl-CoA   866 Chapter 69  Lipid Metabolism CoA chuyển hóa Như vậy, có tổng số 148 phân tử ATP tạo thành trình oxy hóa hoàn toàn phân tử acid stearic Tuy nhiên, hai liên kết giàu lượng tiêu thụ trình kết hợp CoA với phân tử acid stearic, nên tóm lại lợi 146 ATP Sự tạo thành acid Acetoacetic gan vận chuyển máu Một phần lớn thoái hóa acid béo xảy gan, đặc biệt lượng lớn lipid sử dụng để tạo lượng Tuy nhiên, gan sử dụng tỷ lệ nhỏ acid béo cho trình trao đổi chất Thay vào đó, chuỗi acid béo chia thành acetyl-CoA, hai phân tử acetyl-CoA liên kết với tạo thành phân tử acid acetoacetic, sai vận chuyển máu tới tế bào khác suốt thể, nơi chúng sử dụng tạo lượng Quá trình hóa học mô tả sau đây: tb gan -> 2CH3 COCoA + H2 O < -các tb khác Acetyl-CoA CH3 COCH2 COOH + 2HCoA Acetoacetic acid CH3COCoA + Oxaloacetic acid + 3H2O + ADP Chu trình acid Citric → 2CO2 + 8H + HCoA + ATP + Oxaloacetic acid Một lượng lớn ATP tạo thành trình oxy hóa chất béo Trong Hình 69-2, ý có nguyên tử hydro giải phóng lần phân tử acetyl-CoA tách từ chuỗi acid béo giải phóng dạng: flavin adenine dinucleotide (FADH2), nicotinamide adenine dinucleotide (NADH), H+ Do đó, phân tử acid béo stearic phân cắt tạo phân tử acetyl-CoA, 32 nguyên tử hydro tạo Ngoài ra, đối  với phân tử phân tử acetyl-CoA tạo vào chu trình citric, nguyên tử hydro giải phóng, tổng 72 nguyên tử hydro Như tổng cộng 104 nguyên tử hydro giải phóng trình thoái hóa phân tử acid stearic Trong đó, 34 nguyên tử giải phóng từ trình thoái hóa acid béo dạng kết hợp với flavoprotein 70 nguyên tử giải phóng dạng kết hợp với nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) NADH H+ Hai nhóm nguyên tử hydro bị oxy hóa ty thể, thảo luận Chương 68, chúng vào hệ thống oxy hóa điểm khác Do đó, phân tử ATP tổng hợp phân tử flavoprotein hydro số 34 phân tử; 1,5 phân tử ATP tổng hợp từ phẩn tử tổng số 70 NADH H+ Từ 34 cộng 105 139 phân tử ATP tạo thành trình oxy hóa hydro bắt nguồn từ phân tử acid stearic Ngoài phân tử ATP khác tạo thành chu trình acid citric (khác so với ATP giải phóng trình oxi hóa hydro), phân tử tương ứng với phân tử acetyl- Một phần acid acetoacetic chuyển thành acid β-hydroxybutyric, số lượng nhỏ chuyển đổi thành acetone, mô tả theo phản ứng sau: O CH3 C O CH2 C OH Acetoacetic acid + 2H −CO2 OH CH3 CH O CH2 C ␤-Hydroxybutyric acid O OH CH3 C CH3 Acetone Các acid acetoacetic, acid β-hydroxybutyric, acetone khuếch tán tự qua màng tế bào gan vận chuyển máu tới mô ngoại vi Ở đây, chúng lại khuếch tán vào tế bào, nơi lặp ngược lại phản ứng xảy phân tử acetyl-CoA tạo thành Các phân tử tham gia vào chu trình citric bị oxy hóa tạo lượng, giải thích Thông thường, acid acetoacetic acid β-hydroxybutyric sau vào máu vận chuyển nhanh đến mô, làm cho nồng độ chúng huyết tương tăng mg/dl Tuy nhiên, dù với nồng độ nhỏ máu, thực   có số lượng lớn vận chuyển, giống vận chuyển acid béo tự Tốc ­ Như vậy, sau thoái hóa acid béo thành acetylCoA, chúng tiếp tục vào chu trình citric acetylCoa hình thành từ acid pyruvic trình chuyển hóa glucose Các nguyên tử hydro tạo bị oxy hóa hệ thống oxy hóa thẩm thaais ty thể, sử dụng trình oxy hóa carbohydrates, giải phóng lượng lớn adenosine triphosphate (ATP) 867 UNIT XIII béo acyl-CoA gắn với phân tử oxy, gọi carbon beta bị oxy hóa Sau phương trình 5, đoạn bên phải phân tử tính từ hai carbon bị cắt giải phóng acetyl-CoA vào dịch tế bào Đồng thời, phân tử CoA khác gắn vào đầu phần lại phân tử acid béo, phân tử chất béo acyl-CoA hình thành; nhiên phân tử ngắn phân tử ban đầu acetylCoA từ đầu Tiếp theo, chuỗi acyl-CoA ngắn tiếp tục vào phương trình qua phương trình 3,4 để giải phóng phân tử acetyl-CoA khác Ngoài phân tử acetyl-CoA giải phóng nguyên tử hydro giải phóng từ phân tử acid béo lúc đó, chúng hoàn toàn tách biệt với acetyl-CoA Quá trình oxy hóa Acetyl-CoA Phân tử acetyl-CoA tạo thành từ trình beta oxy hóa acid béo ty thể vào chu trình acid citric (xem Chương 68), chúng kết hợp với acid oxaloacetic hình thành acid citric, sau thoái hóa thành carbon dioxide nguyên tử hydro Các nguyên từ hydro sau bị oxy hóa   hệ thống oxy hóa thẩm thấu ty thể giải thích Chương 68 Các phản ứng liên tiếp chu trình acid citric phân tử acetyl-CoA mô tả sau : Unit XIII  Metabolism and Temperature Regulation Bước 1: CH3COCoA + CO2 + ATP (Acetyl-CoA carboxylase) độ vận chuyển nhanh chất chúng có độ tan cao với màng tế bào dích, cho phép chúng có khả khuếch tán nhanh chóng vào tế bào Ketosis đói lâu ngày, bệnh tiểu đường, cácbệnh khác Nồng độ acid acetoacetic, acid   β-hydroxybutyric, aceton tăng lên gấp nhiều lần bình thường máu dịch kẽ; tình trạng gọi ketosis acid acetoacetic acid keto Ba hợp chất gọi thể ketone Ketosis xảy đặc biệt sau đói lâu ngày, người bị đái tháo đường, chế độ ăn uống người gồm hầu hết chất béo Trong tất trường hợp này, chuyển hóa carbohydrates đói lâu ngày với chế độ ăn giàu chất béo carbohydrates, đái tháo đường insulin để vận chuyển glucose vào tế bào Khi carbohydrates không sử dụng để cung cấp lượng, hầu hết tất lượng thể phải cung cấp từ trình trao đổi chất béo Chúng ta thấy phần sau chương này, sẵn carbohydrates nên tự động làm tăng tốc độ phân giải acid béo từ mô mỡ Ngoài ra, vài yếu tố nội tiết là: vỏ tuyến thượng thận tăng tiết glucocorticoids, tụy tăng tiết glucagon, tụy giảm tiết insulin, làm giải phân giải acid béo mô mỡ Kết số lượng lớn acid béo xuất (1) để tế bào ngoại vi sử dụng để tạo lượng (2) tới tế bào gan, nơi mà nhiều acid béo chuyển đổi thành thể ketone Thể ketone khỏi gan mang tới tế bào Vì nhiều lý do, tế bào giới hạn số lượng thể ketone bị oxy hóa Trong lý quan trọng sản phẩm trình chuyển hóa carbohydrat oxaloacetate liên kết với acetyl-CoA trước vào chu trình citric Vì thế, thiếu hụt oxaloacetate có nguồn gốc từ carbohydrates hạn chế vào acetyl-CoA vào chu trình citric, giải phóng lúc lượng lớn acid acetoacetic thể ketone khác từ gan xảy ra, nồng độ acid acetoacetic acid β-hydroxybutyric tăng lên gấp 20 lần bình thường, dẫn tới toan mạnh, nói đến Chương 31 Acetone hình thành ketosis chất dễ bay hơi, số lượng nhỏ đẩy không khí qua phổi, thở có mùi acetone thường dùng làm tiêu chuẩn để chẩn đoán ketosis Thích ứng với chế độ ăn giàu chất béo Khi thay đổi chậm từ chế độ ăn carbohydrates chuyển thành chế độ ăn gần hoàn toàn chất béo, thể người thích ứng với việc sử dụng nhiều acid acetoacetic nhiều bình thường, trường hợp này, ketosis bình thường không xảy Ví dụ, Inuit (Eskimos), họ ăn chế độ ăn nhiều chất béo, không xảy ketosis Chắc chắn, số yếu tố, không rõ ràng, nâng cao tỷ lệ   tế bào Sau chuyển hóa acid acetoacetic vài tuần, chí tế bào não thường lấy lượng hoàn toàn từ glucose, sử dụng 50-70% lượng từ chất béo 868 COOH CH2 O + ADP + PO4−3 C CoA Malonyl-CoA Bước 2: Acetyl-CoA + Malonyl-CoA + 16NADPH + 16H+ Steric acid + 8CO2 + 9CoA + 16NADP+ + 7H2O Hình 69­3 Tổng hợp acid béo   Tổng hợp Triglycerides từ Carbohydrates Bất số lượng lớn carbohydrates vào thể nhiều lượng cần thiết để tạo lượng lúc dự trữ dạng cấu trúc glycogen, lượng dư thừa nhanh chóng chuyển đổi thành triglycerides dự trữ dưỡi dạng mô mỡ Ở người, hầu hết việc tổng hợp triglycerides xảy gan, lượng nhỏ tổng hợp mô mỡ Triglycerides tổng hợp gan vận chuyển chủ yếu dạng VLDLs tới mô mỡ, nơi chúng dự trữ Sự chuyển đổi Acetyl-CoA thành acid béo Bước trình tổng hợp triglycerides chuyển   hóa carbohydrates thành acetyl-CoA Như giải thích Chương 68, chuyển đổi xảy thoái hóa bình thường glucose trình đường phân Bởi acid béo polime lớn acid acetic, nên dễ hiểu cách acetyl-CoA chuyển hóa thành acid béo Tuy nhiên, tổng hợp acid béo từ acetyl-CoA không đơn giản ngược lại trình oxy hóa Thay vào đó, xảy qua hai bước diễn tả Hình 69-3, sử dụng malonyl-CoA nicotinamide adenin dinucleotide phosphate (NADPH) chất trung gian chủ yếu trình polyme hóa Sự kết hợp acid béo với α­Glycerophosphate để tạo thành Triglycerides Khi tổng hợp chuỗi acid béo có 14-18 nguyên tử carbon, chúng liên kết với glycerol để tạo thành triglycerides Enzyme xúc tác cho kết hợp chất đặc hiệu cao với acid béo, với chuỗi dài 14 nguyên tử carbon dài hơn, yếu tố điều hòa tính chất vật lý triglycerides dự trữ thể Như thể Hình 69-4, phần glycerol triglycerides lấy từ α-glycerophosphate, sản phẩm khác có nguồn gốc từ trình đường phân thoái hóa glucose Quá trình trao đổi chất thảo luận Chương 68 Hiệu suất chuyển đổi từ Carbohydrates thành chất béo Trong trình tổng hợp triglycerides, có khoảng 15% lượng ban đầu đường bị dạng tạo nhiệt, lại 85% chuyển sang dạng dự trữ triglycerides   Chapter 69  Lipid Metabolism Glucose Pentose phosphate pathway Glycolytic pathway UNIT XIII ␣-Glycerophosphate + Acetyl-CoA + NADH + H + NADPH + H+ Fatty acids   Hình 69­4 Sơ đồ tổng thể tổng hợp Triglycerides từ Glucose Triglycerides Tầm quan trọng việc tổng hợp dự  trữ chất béo Tổng hợp chất béo từ carbohydrates đặc biệt quan trọng hai lý do: Khả tế bào khác thể lưu trữ carbohydrates dạng glycogen nhỏ, tối đa khoảng vài trăm grams glycogen dự trữ gan, xương mô khác thể Ngược lại, chất béo lại trữ nhiều kilo gram mô mỡ Vì thế, tổng hợp chất béo có ý nghĩa quan trọng lượng thức ăn carbohydrates dư thừa (và protein) dự trữ để dùng sau Thật vậy, người trung bình lượng chất béo dự trữ gấp khoảng 150 lần lượng carbohydrates dự trữ Mỗi gram chất béo cung cấp gấp hai lần lượng calo lượng cung cấp gram glycogen Vì thế, tăng cân nặng định, người dự trữ lượng dạng chất béo gấp vài lần lượng dạng carbohydrate, điều quan trọng vật cần hoạt động nhiều để tồn Không tổng hợp chất béo từ Carbohydrates điều kiện vắng mặt Insulin Sự thiếu nghiêm trọng insulin xảy   người có bệnh đái tháo đường nghiêm trọng, chất béo tổng hợp kém, tất nguyên nhân sau: Thứ nhất, thiếu insulin, glucose vào tế bào mỡ tế bào gan cách dễ dàng, có acetyl-CoA NADPH cần cho tổng hợp chất béo có nguồn gốc từ glucose Thứ hai, thiếu glucose tế bào mỡ làm giảm đáng kể số lượng α-glycerophosphate, gây khó tổng hợp mô từ triglycerides Tổng hợp Triglycerides từ Proteins Nhiều acid amin chuyển đổi thành acetyl-CoA, thảo luận chương 70 Acetyl-CoA sau tổng hợp thành triglycerides Vì thế, người có phần ăn chứa nhiều proteins so với lượng protein mô họ sử dụng, phần lớn lượng dư thừa dự trữ dạng mỡ Cơ chế tạo lượng giải phóng từ Triglycerides Carbohydrates ưu tiên để tạo lượng chất béo có sẵn lượng lớn carbohydrates Khi   có sẵn lượng lớn carbohydrates thể, carbohydrates ưu tiên sử dụng triglycerides để tạo lượng Một số lý tồn lượng chất béo tích trữ tạo từ carbohydrates Đầu tiên, chất béo tế bào mô mỡ tồn hai hình thức: triglycerides dự trữ lượng nhỏ acid béo tự Chúng giữ trạng thái ổn định Khi lượng lớn α-glycerophosphate có mặt (xảy tồn lượng lớn carbohydrates dư thừa), α-glycerophosphate dư thừa liên kết với acid béo tự để tạo thành cấu trúc dự trữ triglycerides Kết tạo trạng thái cân ổn định acid béo tự triglycerides thoái hóa thông qua triglycerides dự trữ; đó, lượng nhỏ acid béo có sẵn dùng để tạo lượng Vì α-glycerophosphate sản phẩm quan trọng trình chuyển hóa glucose, nên có sẵn lượng lớn glucose ức chế sử dụng acid béo để tạo lượng Thứ hai, có tồn lượng carbohydrates lớn dư thừa, acid béo tổng hợp nhanh lượng chúng bị thoái hóa Tác động gây phần lượng lớn acetyl-CoA tạo thành từ carbohydrates nồng độ thấp acid béo tự mô mỡ, tạo điều kiện thích hợp cho việc chuyển đổi acetyl-CoA thành acid béo Một yếu tố chí quan trọng nhằm thúc đẩy trình chuyển đổi carbohydrates thành chất béo là: Bước bước giới hạn tốc độ, trình tổng hợp acid béo việc carboxyl hóa acetyl-CoA tạo thành malonylCoA Tốc độ phản ứng kiểm soát chủ yếu enzyme acetyl-CoA carboxylase, hoạt động làm tăng tốc độ xuất chất trung gian chu trình citric Khi carbohydrates dư thừa sử dụng, chất trung gian tăng lên tự động làm tăng tổng hợp acid béo Như vậy, lượng carbohydrates dư thừa phần ăn không đóng vai trò chất béo tích trữ mà làm tăng dự trữ chất béo Thực tế,tất carbohydrat dư thừa không sử dụng để tạo lượng dự trữ dạng glycogen thể chuyển đổi sang dạng chất béo để dự trữ Hiệu suất sử dụng chất béo tạo lượng thiếu vắng Carbohydrates Tất lượng chất béo tích trữ chuyển hóa từ carbohydrates bị đảo ngược lại trình không đủ carbohydrates Các cân chuyển theo hướng ngược lại, chất béo huy động từ tế bào mỡ sử dụng tạo  lượng chỗ carbohydrates Một số yếu tố nội tiết đóng vai trò quan trọng, chúng thúc đẩy huy động nhanh acid béo từ mô mỡ Trong số đó, tác động quan trọng yếu tố nội tiết làm thay đổi giảm đáng kể tiết insulin tuyến tụy thiếu vắng carbohydrates Nó không làm giảm sử dụng glucose mô mà làm giảm dự trữ chất béo, tiếp tục làm thay đổi trạng thái cân có lợi trình chuyển hóa chất béo vị trí carbohyrates 869 Unit XIII  Metabolism and Temperature Regulation Cơ chế nội tiết điều hòa sử dụng chất béo Có bảy số hormone tiết tuyến nội tiết có tác dụng đến việc sử dụng chất béo Một hormone  quan trọng tác động tới chuyển hóa chất béo thiếu insulin, thảo luận đoạn trước Có lẽ tăng đáng kể việc sử dụng chất béo hoạt động nặng Kết việc tăng đa phần giải phóng epinephrine norrpinephrine tuyến tủy thượng thận trình hoạt động, giống kết kích thích giao cảm Hai hormone hoạt hóa trực tiếp enzyme triglyceride lipase nhạy cảm với hormone, enzyme có mặt nhiều tế bào mỡ, kích hoạt làm phân cắt nhanh triglycerides huy động nhanh acid béo Đôi nồng độ acid béo tự máu người lao động tăng gấp lần, việc sử dụng acid béo để cung cấp lượng tương ứng tăng lên Các loại stress khác làm kích hoạt hệ thần kinh giao cảm làm tăng huy động acid béo tác động tương tự Stress làm lượng lớn corticotropin giải phóng thùy trước tuyến yên, làm cho vỏ thượng thận tiết thêm lượng glucocorticoids Cả corticotropin glucocorticoids kích hoạt enzym triglyceride lipase nhạy nhạy cảm hormone hai chất epinephrine norepinephrine lipase tương tự Khi corticotropin glucocorticoids tiết với số lượng lớn thời gian dài, xảy hội chứng nội tiết gọi hội chứng Cushing, chất béo thường xuyên huy động với số lượng lớn dẫn tới kết ketosis Corticotropin glucocorticoids hội chứng nói đến tác động dẫn tới ketosis Hormone tăng trưởng GH có tác động tương tự yếu so với corticotropin glucocorticoids tác động tới lipase nhạy cảm hormone Do đó, hormone tăng trưởng tác nhân nhỏ dẫn tới ketosis nhẹ Hormone Thyroid làm tăng huy động chất béo, người ta tin kết gián tiếp từ việc tăng tổng thể trình chuyển hóa lượng tất tế bào thể tác dụng hormone Kết làm giảm lượng acetyl-CoA số chất trung gian khác hai trình chuyển hóa chất béo carbohydrates tế bào dẫn tới kích thích huy động chất béo Sự tác động hormone khác trình chuyển hóa thảo luận rõ chương nói hormone dự trữ nguyên nhân gây béo phì di truyền người Tuy nhiên, đơn gien (monogenic) nguyên nhân gây bệnh béo phí người xảy ra, thảo luận kĩ Chương 72 Phospholipids Cholesterol Phospholipids Các loại phospholipid thể người lecithins, cephalins, sphingomyelin; công thức hóa học điển hình chúng thể Hình 69-5 Phospholipid luôn chứa hay nhiều phân tử acud béo gốc acid phosphoric, chúng thường có chứa nitrogenous base Mặc dù cấu trúc hóa học phospholipids đa dạng, tính chất vật lý chúng tương tất chúng lipid hòa tan, vận chuyển lipoproteins, sử dụng khắp thể để cấu tạo nhiều cấu trúc, màng tế bào màng nội bào O H2C C (CH2)7 CH CH (CH2)7 HC O C (CH2)16 CH3 CH3 O H2C O P O OH CH2 N+ CH2 CH3 CH3 A lecithin O H2C O C (CH2)7 CH CH (CH2)7 O HC O C (CH2)16 CH3 O H2C O P O OH CH2 CH2 N+H3 A cephalin CH3 (CH2)12 CH CH HO C HC H O NH C (CH2)16 CH3 CH3 O HC H O P OH O CH2 CH2 CH N+ CH3 Sphingomyelin Hình 69­5 Các loại phospholipids   870 CH3 O Béo phì - Sự lắng đọng chất béo dư thừa Béo phì (Obesity) thảo luận Chương 72 liên quan tới chế độ ăn uống không cân đối thời gian dài, gây việc ăn vào lượng thức ăn lớn lượng thể cần để tạo lượng Lượng thức ăn dư thừa, cho dù chất béo, carbohydrates hay protein sau hầu hết dự trữ dạng chất béo mô mỡ, sử dụng tạo lượng sau Một số chủng động vật gắm nhấm tìm có di truyền béo phì xảy Trong số có chủng, ngyên nhân gây tăng cường tích trữ dự trữ chất béo dẫn tới kết béo phì nặng Nhiều yếu tố di truyền ảnh hưởng tới trung tâm não điều hòa lượng hay đường mà kiểm soát lượng sử dụng lượng O CH3 Chapter 69  Lipid Metabolism   Cholesterol Cholesterol có công thức thể Hình 69-6, có phần ăn bình thường hấp thu chậm từ hệ thống ruột vào bạch huyết ruột Nó tan tốt lipid lại tan nước Nó đặc biệt có khả tạo este với acid béo Thật vậy, khoảng 70% lượng cholesterol lipoproteins huyết tương dạng cholesterol este Sự tạo thành Cholesterol Bên cạnh lượng cholesterol hấp thu ngày từ hệ tiêu hóa, gọi cholesterol ngoại sinh, lượng lớn tạo thành tế bào thể, gọi cholesterol nội sinh Về tất cholesterol nội sinh lưu thông lipoproteins huyết tương tạo thành nhờ gan, tất tế bào khác thể tạo thành lượng nhỏ cholesterol, phù hợp với thực tế nhiều cấu trúc màng tế bào tất tế bào cấu tạo từ chất Cấu trúc cholesterol nhân sterol, tổng hợp hoàn toàn từ phân tử acetyl-CoA Đổi lại, CH CH3 Những yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ Cholesterol huyết tương - Cơ chế điều hòa ngược Cholesterol thể Các yếu tố quan trọng số yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ cholesterol huyết tương nêu đây: Sự tăng lượng cholesterol ăn vào ngày làm tăng nhẹ nồng độ huyết tương Tuy nhiên, cholesterol ăn vào, tăng nồng độ cholesterol ức chế hầu hết enzyme cần thiết cho tổng hợp cholesterol nội sinh, 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase, tạo hệ thống điều hòa ngược nội để ngăn chặn gia  tăng mức nồng độ cholesterol huyết tương Kết là, nồng độ cholesterol huyết tương thường không tăng giảm ± 15% tác động lượng cholesterol ăn vào, phản ứng cá thể khác Một chế độ ăn nhiều chất béo bão hòa làm tăng nồng độ cholesterol máu lên 15-25%, đặc biệt chế độ ăn có liên quan tới việc tăng cân mức bệnh béo phì Sự tăng nồng độ cholesterol máu kết tăng lắng đọng mỡ gan, sau cung cấp số lượng lớn acetyl-CoA tế bào gan sản xuất cholesterol Vì thế, muốn giảm nồng độ cholesterol máu cần trì chế độ ăn chất béo bão hòa trì cân nặng bình thường chí quan trọng chế độ ăn cholesterol Ăn chất béo chứa nhiều acid béo không bão hòa thường gây ức chế làm giảm nhẹ nồng độ cholesterol máu giữ mức vừa phải Cơ chế tác động chưa hiểu rõ, thực tế sở nhiều chế độ ăn uống Thiếu insulin hormone thyroid làm tăng nồng độ cholesterol máu, thừa hormone thyroid làm giảm nồng độ Tác động cho gây chủ yếu thay đổi mức độ kích hoạt enzyme đặc hiệu chịu trách nhiệm trình chuyển hóa chất lipid Rối loạn di truyền chế chuyển hóa cholesterol có làm tăng đáng kể mức cholesterol huyết tương.Ví dụ, đột biến gen thụ thể LDL ngăn cản gan thu nhận LDL giàu cholesterol từ huyết tương Cũng thảo luận sau chương này, tượng làm cho gan sản xuất mức lượng cholesterol Các đột biến gen mã hóa apolipoprotein B, phần LDL liên kết với thụ thể, gây tăng sản xuất cholesterol mức gan CH3 (CH2)3 CH CH3 CH3 nhân sterol sửa đổi chuỗi bên khác để tạo thành (1) cholesterol; (2) acid cholic, sở acid mật hình thành gan; (3) nhiều hormone steroid quan tiết tuyến vỏ thượng thận, buồng trứng, tinh hoàn ( hormone thảo luận kĩ chương sau) CH3 HO Hình 69­6 Cholesterol   871 UNIT XIII Sự hình thành phospholipids   Phospholipids tổng hợp tất tế bào thể, có số tế bào có khả đặc biệt tổng hợp lượng lớn chúng Có lẽ khoảng 90% chúng tạo thành tế bào gan; số hình thành tế bào biểu mô ruột trình hấp thụ lipid từ hệ thống ruột Tốc độ hình thành phospholipid chi phối số yếu tố thông thường điều hòa kiểm soát tổng thể trình chuyển hóa chất béo Sử dụng phospholipids Phospholipids có số chức năng, bao gồm: Phospholipids thành phần quan trọng lipoproteins máu cần thiết cho tạo thành chức hầu hết lipoproteins; thiếu phospholipids, xảy bất thường nghiêm trọng vận chuyển cholesterol số lipid khác Thromboplastin, cần thiết để  khởi đầu trình đông máu, thành phần chủ yếu cephalins Một lượng lớn sphingomyelin có mặt hệ thần kinh; chất đóng vai trò chất cách điện bao myelin quanh sợi thần kinh Phospholipids nguồn cung cấp gốc phosphate phản ứng hóa học khác mô cần gốc Có lẽ quan trọng tất chức phospholipids tham gia vào việc cấu tạo cấu trúc hình thành lên màng tế bào tế bào khắp thể, thảo luận phần chương này; kết hợp với chức tương tự chức cholesterol Unit XIII  Metabolism and Temperature Regulation nay, hầu hết cholesterol không cấu tạo màng tế bào tạo thành acid cholic gan Nhiều 80% cholesterol chuyển đổi thành acid cholic Như thảo luận   Chương 71, acid cholic liên hợp với chất khác để tạo nên muối mật, có tác dụng thúc đẩy trình tiêu hóa hấp thụ chất béo Một lượng nhỏ cholesterol sử dụng tuyến thượng thận để tạo hormone vỏ thượng thận, (2) buồng trứng sử dụng để tạo progesterone estrogen, (3) tinh hoàn sử dụng tạo thành testosteron Các tuyến tổng hợp sterol cho sau tạo thành hormone, thảo luận chương nội tiết Một lượng lớn cholesterol bị kết tủa lớp sừng da Cholesterol này, với lipid khác, làm cho da có khả không hấp thu chất hòa tan nước tác động nhiều tác nhân hóa học cholesterol lipid khác da trơ với acid nhiều loại dung môi, chúng tác nhân dễ dàng xâm nhập vào thể Ngoài ra, chất lipid giúp ngăn bốc nước từ da; bảo vệ , lượng nước bốc lên đến 5-10 lít ngày ( xảy bệnh nhân bị bỏng, người bị da), thay thông thường khoảng 300-400 ml Chức cấu trúc tế bào Phospholipid Cholesterol - Đặc biệt màng tế bào Chúng ta đề cập việc sử dụng phospholipid cholesterol góp phần hình thành cấu trúc đặc biệt, chủ yếu màng tế bào, tất tế bào thể Qua Chương 2, có số lượng lớn phospholipid cholesterol xuất màng tế bào màng bào quan tất tế bào Nó cho biết tỷ lệ cholesterol phospholipid màng đặc biệt quan trọng việc xác định độ linh động màng tế bào Đối với màng tế bào tạo thành từ chất không tan nước có sẵn Nói chung, chất thể không tan nước ( chất vô xương) lipid số protein Như vậy, gần toàn tế bào khắp nơi thể chủ yếu cấu tạo từ phospholipids, cholesterol số protein không hào tan Những giảm phospholipids làm giảm sức căng bề mặt màng tế bào dịch xung quanh Một thực tế tầm quan trọng phospholipids cholesterol hình thành yếu tố cấu trúc tế bào tốc độ đổi chậm chất hầu hết mô mô gan tính theo tháng theo năm Ví dụ, chức chúng tế bào não có tác dụng trình ghi nhớ có liên quan chủ yếu đến tính chất vật lý bền vững chúng Xơ vữa động mạch (Atherosclerosis) Xơ vữa động mạch bệnh động mạch cỡ lớn cỡ trung bình, chúng bị tổn thương chất béo gọi mảng xơ vữa phát triển bề mặt bên thành động mạch Xơ cứng động mạch-Arteriosclerosis , ngược lại, thuật ngữ dùng chung để dày lên xơ cứng mạch máu tất đường kính 872 Một bất thường xác định sớm mạch máu, mà sau trở thành xơ vữa động mạch tổn thương lớp nội mạc mạch máu Tổn thương lại tác động làm tăng bám dính phân tử nội mô giảm khả giải phóng nitric oxide chúng - chất giúp ngăn cản bám dính đại thực bào, tiểu cầu bạch cầu đơn nhân vào lớp nội mô Sau gây tổn thương cho tế bào nội mô mạch máu, bạch cầu đơn nhan lipids ( chủ yếu LDLs) bắt đầu tự tập nơi bị tổn thương ( Hình 69-7A) Các bạch cầu đơn nhân vượt qua lớp nội mô, vào lớp sâu thành mạch máu, trở thành đại thực bào, sau chúng ăn oxy hóa lipoprotein bị tích đó, làm cho đại thực bào trông giống bọt nước (foamlike) Các tế bào đại thực bào foam sau tập trung mạch máu tạo thành cấu trúc nhìn thấy vệt chất béo Theo thời gian, vệt chất béo phát triển lớn dần kết thành khối, sợi xung quanh mô trơn phát triển tạo thành cấu trúc lớn mảng lớn ( xem Hình 69-7B) Ngoài ra, đại thực bào giải phóng chất gây phản ứng viêm tác động mạnh tới trơn mô sợi bề mặt thành động mạch Các lipid đọng lại cộng với tăng sinh tế bào trở thành khối lớn chèn ép vào lòng động mạch làm giảm lưu lượng dòng chảy, làm tắc hoàn toàn mạch Mặc dù không tắc, sợi mảng bám tăng sinh tạo thành mô liên kết dày đặc; xơ cứng trở lên lớn dần làm động mạch trở nên xơ cứng Tuy nhiên sau đó, muối canxi thường kết tủa với cholesterol lipid khác mảng xơ vữa, tạo thành xơ cứng canxi làm cho động mạch trở thành ống cứng Cả hai giai đoạn sau bệnh gọi " xơ cứng động mạch.” Xơ vữa động mạch làm khả đàn hồi chúng vùng thoái hóa thành chúng, chúng trở nên dễ bị vỡ Ngoài ra, nơi mảng xơ vữa bám vào ảnh hưởng tới dòng máu chảy, bề mặt thô ráp chúng làm cho cục máu đông phát triển đó, tạo thành huyết khối chỗ (thrombus) cục máu đông có khả di chuyển theo dòng máu (embolus) (xem Chương 37), dẫn tới tắc nghẽn đột ngột dòng máu động mạch Gần nửa số ca tử vong Hoa Kỳ Châu Âu bệnh mạch máu Khoảng 2/3 số trường hợp tử vong huyết khối hay nhiều động mạch vành Một phần ba lại huyết khối xuất huyết mạch quan khác thể, đặc biệt não (gây đột quỵ), thận, gan, hệ tiêu hóa, chi, Vai trò Cholesterol Lipoprotein xơ vữa động mạch Tăng Low­Density Lipoproteins Một yếu tố quan trọng gây xơ vữa động mạch nồng độ cholesterol máu cao dạng LDLs Nồng độ LDLs cholesterol huyết tương cao, tăng lên nhiều yếu tố, đặc biệt ăn nhiều chất béo bão hòa   Sử dụng đặc hiệu cholesterol thể Cho đến Chapter 69  Lipid Metabolism Nội mạc ĐM Blood monocyte Monocyte dính vào lớp nội mô Phân tử bám dính Monocyte di cư vào nội mạc Receptor Lipoprotein particle Macrophage foam cell Lipid droplets A Growth/inflammatory factors Endothelium Intima Media ĐM bình thường Các tế bào trơn vỏ Mảng nhỏ B Huyết khối mảng vỡ Mảng xơ vữa lớn   Hình 69­7 Sự phát triển mảng xơ vữa động mạch A, bạch cầu đơn nhân tới phân tử bám dính tế bào nội mô bị tổn thương mạch máu Bạch cầu đơn nhân sau di chuyển xuyên qua lớp nội mô vào lớp nội mạc thành động mạch chuyển thành đại thực bào Đại thực bào sau   thực bào oxy hóa phân tử lipoprotein, trở thành tế   bào đại thực bào foam Những tế bào foam giải phóng chất gây viêm làm tăng trưởng lớp nội mạc B, Sự tập trung đại thực bào phát triển lớp nội mô làm cho mảng xơ vữa ngày lớn lắng đọng lipids Cuối cùng, mảng xơ vữa gây tắc mạch vỡ mạch, làm cho máu động mạch bị đông lại hình thành huyết khối Vai trò HDLs phòng chống xơ vữa động mạch Chức HDLs biết đến so với LDLs Người ta tin HDLs thực hấp thụ tinh thể cholesterol bắt đầu lắng đọng lại thành động mạch Thí nghiệm động vật cho thấy HDLs có tác dụng bảo vệ khác chống xơ vữa động mạch, ức chế oxy hóa stress ngăn chặn viêm mạch máu Có hay chế xem thích hợp, nghiên cứu dịch tễ học cho thấy người có tỷ lệ HDLs LDLs cao, khả phát triển xơ vữa động mạch giảm đáng kể Tuy nhiên, theo nghiên cứu lâm sàng với thuốc làm tăng lượng HDL thất bại việc chứng minh làm giảm nguy mắc bệnh tim mạch Từ kết khác cần nghiên cứu thêm chế HDL có ảnh hưởng với xơ vữa động mạch Những yếu tố khác gây Xơ vữa động mạch Ở số người có lượng cholesterol lipoprotein hoàn toàn bình thường, xơ vữa động mạch phát triển Một số yếu tố biết tới yếu tố dẫn tới xơ vữa động mạch là: (1) hoạt động béo phì, (2) bệnh đái tháo đường, (3) tăng huyết áp, (4) tăng lipid máu, (5) hút thuốc Tăng huyết áp ví dụ làm tăng nguy dẫn tới xơ vữa động mạch vành gấp hai lần Tương tự vậy, người bị bệnh đái tháo đường trung bình có nguy tăng gấp hai lần bệnh mạch vành Khi tăng huyết áp đái tháo đường xuất nhau, nguy mắc bệnh động mạch vành tăng lên gấp lần Khi tăng huyết áp, bệnh đái tháo đường tăng lipid máu xuất nguy dẫn tới bệnh xơ vữa động mạch vành tăng lên gấp 20 lần, từ cho thấy yếu tố tương tác với đồng thời làm tăng gấp nhiều lần nguy phát triển xơ vữa động mạch Ở nhiều bệnh nhân thừa cân, béo phì, họ có nguy tăng khả dẫn tới xơ vữa động mạch đáng kể, dẫn tới suy tim, đột quỵ, bệnh thận (Modified from Libby P: Inflammation in atherosclerosis Nature 420:868, 2002.) 873 UNIT XIII Lớp nội mô bị tổn thương Tăng Cholesterol gia đình Tăng  cholesterol máu gia đình bệnh có tính di truyền gen tạo thành thụ thể LDL bề mặt màng tế bào thể bị khiếm khuyết Trong trường hợp thụ thể này, gan hấp thụ IDL LDL Nếu không hấp thụ được, máy sản xuất cholesterol tế bào gan lại hoạt động mạnh tạo sản phẩm cholesterol mới; không đáp ứng với ức chế điều hòa ngược nồng độ cholesterol huyết tương cao Kết là, số lượng VLDLs phát hành gan vào huyết tương tăng lên nhiều Bệnh nhân tăng hoàn toàn cholesterol máu có tính gia đình có nồng độ cholesterol máu khoảng 6001000 mg/dl, tăng gấp 4-6 lần bình thường Nếu không điều  trị, nhiều người số chết trước 30 tuổi bệnh nhồi máu tim di chứng khác tắc nghẽn xơ vữa mạch máu khắp thể Gen dị hợp gây tăng Cholesterol có tính gia đình tương đối phổ biến, xảy với tỷ lệ khoảng 500 người Một số dạng nặng rối loạn gây đột biến đồng hợp tử hiếm, xảy khoảng trung bình triệu trẻ sơ sinh   Arterial lumen Unit XIII  Metabolism and Temperature Regulation Phòng chống Xơ vữa động mạch Các biện pháp quan trọng để bảo vệ chống phát triển xơ vữa động mạch tiến triển dẫn tới bệnh mạch máu nghiêm trọng (1) trì cân nặng hợp lý, cách chăm hoạt động thể thao, ăn chế độ ăn có chứa chủ yếu chất béo không bão hòa có hàm lượng cholesterol thấp; (2) ngăn ngừa tăng huyết áp cách trì chế độ ăn uống lành mạnh hoạt động thể thao, điều hòa huyết áp máu thuốc hạ huyết áp tăng huyết áp phát triển; (3) tác động điều hòa glucose máu insulin điều trị thuốc khác bệnh đái tháo đường phát triển; (4) tránh hút thuốc Một số loại thuốc làm giảm lipid cholesterol máu chứng minh có tác dụng việc ngăn ngừa xơ vữa động mạch Hầu hết cholesterol hình thành gan chuyển đổi thành acid mật tiết tá tràng; sau đó, 90% muối mật lại tái hấp thu hồi tràng Do đó, tác nhân kết hợp với acid mật hệ tiêu hóa ngăn tái hấp thu chúng trở lại hệ tuần hoàn làm giảm acid mật toàn phần máu tuần hoàn Kết là, gan tổng hợp nhiều cholesterol để chuyển hóa thành acid mật Như vậy, đơn giản cách ăn cám yến mạch, chúng liên kết với acid mật thành phần nhiều loại ngũ cốc ăn sáng, làm tăng tốc độ tạo thành cholesterol gan chuyển thành acid mật tạo thành LDLs mảng xơ vữa Nhựa sử dụng để liên kết với acid mật ruột làm tăng thải phân, làm giảm tổng lượng cholesterol gan Một nhóm thuốc gọi statins cạnh tranh ức chế hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, enzyme giới hạn tỷ lệ trình tổng howpk cholesterol Sự ức chế làm giảm tổng hợp cholesterol tăng thụ thể LDL gan, thường làm giảm khoảng 25-50% nồng độ LDLs huyết tương Các statins có tác động có lợi khác giúp ngăn chặn xơ vữa động mạch, chẳng hạn giảm phản ứng viêm mạch máu Những loại thuốc sử dụng rộng rãi để điều trị cho bệnh nhân, người tăng nồng độ cholesterol huyết tương 874 Nói chung, nghiên cứu cho thấy giảm mg/dl LDL cholesterol huyết tương, tương đương giảm 2% tỷ lệ tử vong bệnh tim xơ vữa động mạch Do đó, biện pháp phòng ngừa thích hợp có giá trị hiệu làm giảm đau tim   Ở tuổi trưởng thành sớm trung lưu, đàn ông có nguy mắc xơ vữa động mạch nhiều phụ nữ tuổi, cho hormone sinh dục nam gây xơ vữa động mạch, ngược lại hormone sinh dục lại bảo vệ khỏi xơ vữa động mạch Một số yếu tố gây xơ vữa động mạch cách làm tăng nồng độ LDLs huyết tương Một số yêu tố khác tăng huyết áp, dẫn tới xơ vữa động mạch làm tổn thương lớp nội mạc mạch máu thay đổi khác lên mô mạch máu dẫn đến làm lắng đọng cholesterol Sự phức tạp xơ vữa động mạch, nghiên cứu thực nghiệm cho thấy nồng độ sắt máu dư thừa dẫn tới xơ vữa động mạch, có lẽ cách hình thành gốc tự máu gây tổn thương tới thành mạch Khoảng phần tư dân số có loại LDL gọi lipoprotein(a), có chứa protein bổ sung, apolipoprotein(a), gần làm tăng gấp đôi tỷ lệ mắc bệnh xơ vữa động mạch Các chế xác dẫn tới xơ vữa động mạch chưa phát Bibliography Abumrad NA, Davidson NO: Role of the gut in lipid homeostasis Physiol Rev 92:1061, 2012 Feig JE, Hewing B, Smith JD, et al: High-density lipoprotein and atherosclerosis regression: evidence from preclinical and clinical studies Circ Res 114:205, 2014 Frayn KN: Fat as a fuel: emerging understanding of the adipose tissue-skeletal muscle axis Acta Physiol (Oxf) 199:509, 2010 Glatz JF, Luiken JJ, Bonen A: Membrane fatty acid transporters as regulators of lipid metabolism: implications for metabolic disease Physiol Rev 90:367, 2010 Goldstein JL, Brown MS: The LDL receptor Arterioscler Thromb Vasc Biol 29:431, 2009 Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, Duncan RE, et al: Regulation of triglyceride metabolism IV Hormonal regulation of lipolysis in adipose tissue Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 293:G1, 2007 Kersten S: Physiological regulation of lipoprotein lipase Biochim Biophys Acta 1841:919, 2014 Libby P: Inflammation in atherosclerosis Nature 420:868, 2002 Mansbach CM 2nd, Gorelick F: Development and physiological regulation of intestinal lipid absorption II Dietary lipid absorption, complex lipid synthesis, and the intracellular packaging and secretion of chylomicrons Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 293:G645, 2008 Mineo C, Shaul PW: Novel biological functions of high-density lipoprotein cholesterol Circ Res 111:1079, 2012 Peckett AJ, Wright DC, Riddell MC: The effects of glucocorticoids on adipose tissue lipid metabolism Metabolism 60:1500, 2010 Peirce V, Carobbio S, Vidal-Puig A: The different shades of fat Nature 510:76, 2014 Perry RJ, Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI: The role of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type diabetes Nature 510:84, 2014 Randolph GJ, Miller NE: Lymphatic transport of high-density lipoproteins and chylomicrons J Clin Invest 124:929, 2014 Rosenson RS, Brewer HB Jr, Ansell B, et al: Translation of high-density lipoprotein function into clinical practice: current prospects and future challenges Circulation 128:1256, 2013 Rye KA, Barter PJ: Regulation of high-density lipoprotein metabolism Circ Res 114:143, 2014 Sniderman AD, Tsimikas S, Fazio S: The severe hypercholesterolemia phenotype: clinical diagnosis, management, and emerging therapies J Am Coll Cardiol 63:1935, 2014 Soeters MR, Soeters PB, Schooneman MG, et al: Adaptive reciprocity of lipid and glucose metabolism in human short-term starvation Am J Physiol Endocrinol Metab 303:E1397, 2012 Tchernof A, Després JP: Pathophysiology of human visceral obesity: an update Physiol Rev 93:359, 2013 Viscarra JA, Ortiz RM: Cellular mechanisms regulating fuel metabolism in mammals: role of adipose tissue and lipids during prolonged food deprivation Metabolism 62:889, 2013  ... để trì phầnglycerol triglycerides, dẫn đến thủy phân triglycerides Thứ hai, số lipase tế bào Chương 69   Chuyển hóa lipid Lipoproteins— Có chức đặc biệt vận chuyển Cholesterol Phospholipids Trong... Thiolase RCH2COCoA + CH 3COCoA (Fatty acyl-CoA) (Acetyl-CoA) Hình 69 2 Beta-oxidation acid béo để tạo acetyl-CoA   866 Chapter 69 Lipid Metabolism CoA chuyển hóa Như vậy, có tổng số 148 phân... thể Như thể Hình 69- 4, phần glycerol triglycerides lấy từ α-glycerophosphate, sản phẩm khác có nguồn gốc từ trình đường phân thoái hóa glucose Quá trình trao đổi chất thảo luận Chương 68 Hiệu suất