PHẢN ỨNG MANNICH VỚI SỰ CÓ MẶT CỦA L-PROLINAMIDE

Header Page of 161 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC === KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP PHẢN ỨNG MANNICH VỚI SỰ CÓ MẶT CỦA L-PROLINAMIDE GVHD: TS Lê Tín Thanh Sinh viên: Phạm Dương Thanh Sang MSSV: K38.106.107 Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2016 Footer Page of 161 Header Page of 161 LỜI CẢM ƠN Trong năm tháng học tập rèn luyện bảo thầy cô khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, thân em nhận nhiều kiến thức kĩ cần thiết để tự tìm tòi phát triển thân Em xin cảm ơn Tiến sĩ Lê Tín Thanh, cô tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt trình thực lúc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Khóa luận bước tiến có ý nghĩa trình học tập nghiên cứu em mà cô người dẫn cho em bước Em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, tập thể quý thầy cô bạn sinh viên khoa Hóa học hỗ trợ cho em năm tháng học tập giảng đường đại học thời gian làm khóa luận tốt nghiệp Tuy nhiên, kinh nghiệm chưa thật dày dặn thời gian có hạn hạn chế mặt vật chất nên khóa luận tránh khỏi vài sai sót mong nhận thông cảm góp ý từ phía quý thầy cô người Em xin chân thành cám ơn ! Tp Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng năm 2016 Footer Page of 161 Header Page of 161 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Proline 1.1.1 Giới thiệu 1.1.2 Khả xúc tác L-proline tổng hợp hữu .2 1.2 Prolinamide 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Khả xúc tác prolinamide tổng hợp hữu 1.3 Phản ứng Mannich 1.3.1 Khái niệm phản ứng Mannich I.3.2 Phản ứng Mannich với xúc tác dị thể .8 1.3.3 Phản ứng Mannich với xúc tác hữu CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 12 2.1 Dụng cụ, hóa chất, thiết bị 12 2.1.1.Dụng cụ 12 2.1.2 Hóa chất 12 2.1.3 Thiết bị 13 2.2 Quy trình thực nghiệm 13 2.2.1 Điều chế L-prolinamide 13 2.2.2 Ứng dụng L-prolinamide phản ứng Mannich 14 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN 16 3.1 Tổng hợp L-prolinamide 16 3.1.1 Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide 16 III.1.2 Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) pyrrolidine-2carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c) 19 3.2 Ứng dụng L-prolinamide phản ứng Mannich 21 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 25 4.1 Kết luận 25 4.2 Kiến nghị 25 Tài liệu tham khảo 26 Footer Page of 161 Header Page of 161 PHỤ LỤC 30 DANH MỤC CÁC HÌNH HÌNH Hình Phổ H-NMR (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1carboxylate 49a Hình Phổ 1H-NMR pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a TRANG 17 20 DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU BẢNG TRANG Bảng Dụng cụ 12 Bảng Hóa chất 12 Bảng Dung môi giải ly 14 Bảng Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide 16 Bảng 5: Số liệu phổ H-NMR (δ, ppm J, Hz) hợp chất 49a-c 18 Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) hợp chất 49b-c 19 Bảng 7: Số liệu phổ H-NMR (CDCl , δ, ppm J, Hz) hợp 21 chất 50a-c Bảng 8: Kết tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 21 51 sử dụng xúc tác 50a-c Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl ) (δ, ppm J, Hz) 22 51 Footer Page of 161 Header Page of 161 LỜI MỞ ĐẦU Xúc tác hữu với ưu điểm độc hại so với xúc tác kim loại nặng, điều kiện phản ứng êm dịu cho độ chọn lọc lập thể cao xem hướng nghiên cứu triển vọng tổng hợp hữu có khả lớn áp dụng vào thực tiễn ngành sản xuất dược phẩm, hóa mỹ phẩm phục vụ cho người Trong năm gần L-proline dẫn xuất amide sử dụng phổ biến xúc tác hữu cho phản ứng tổng hợp tạo sản phẩm với hiệu suất độ tinh khiết đối quang cao chứng minh thông qua hàng loạt công trình nghiên cứu phản ứng aldol hóa vài phản ứng khác Trong phản ứng tổng hợp hữu tạo liên kết C-C C-N Mannich phản ứng sử dụng phổ biến Khả xúc tác L-proline phản ứng nhận quan tâm nhiều nhà nghiên cứu hóa học Tuy nhiên công trình công bố việc ứng dụng prolinamide để xúc tác cho phản ứng Mannich chưa thật rộng lớn Nhằm mục đích khảo sát thêm khả xúc tác prolinamide lên phản ứng Mannich, hướng dẫn Tiến sĩ Lê Tín Thanh, chọn đề tài “Phản ứng Mannich với có mặt L-prolinamide” Footer Page of 161 Page Header Page of 161 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Proline 1.1.1 Giới thiệu H OH N H O L-Proline Tên IUPAC: (2S)-pyrolidine-2-carboxylic acid Viết tắt Pro P Công thức phân tử: C H NO Khối lượng phân tử: 115.13 g/mol Điểm nóng chảy: 205°-228°C pK a : 2,00 (carboxyl); 10,60 (amino) pI : 6,30 L-proline 22 α-amino acid phân lập từ protein Đóng vai trò quan trọng tổng hợp collagen thể thông qua phản ứng oxy hóa Với cấu trúc chứa nhóm amino nhóm carboxyl L-proline xếp vào nhóm amino acid trung tính[1] 1.1.2 Khả xúc tác L-proline tổng hợp hữu L-proline sử dụng lần chất xúc tác tổng hợp phi đối xứng vào năm 1974 phản ứng aldol Hajos Tác giả sử dụng L-proline (3% mol) tổng hợp ketone từ triketone dung môi Dimetylformamide (DMF).[2] Hiệu suất phản ứng đạt 99% 93% ee Footer Page of 161 Page Header Page of 161 O O O L-proline, DMF O OH O (99%; 93%ee) Sau Hajos hàng loạt công trình khác nghiên cứu khả xúc tác proline lên phản ứng aldol với điều kiện phản ứng chất khác Năm 2006, Zhe An cộng tổng hợp xúc tác L-proline gắn chất mang rắn LDHs, loại đất sét khoáng, phản ứng khảo sát với chất benzaldehyde acetone 4[3] OH O O L-proline-LHDs O + (90%; 94%ee) Năm 2013, nhóm Rong Tan tổng hợp thành công xúc tác L-proline gắn graphene oxide (GO)[4] Sản phẩm trình aldol hóa thu với hiệu suất 96% 79% ee O O NO2 + O GO/L-proline OH 30oC (96%; 79%ee) Phản ứng aldol hóa xúc tác L-proline nhiệt độ phòng (rt) sử dụng để chuyển hóa hợp chất chứa nhóm carbonyl thành hợp chất 10[5] O O + H COOC2H5 C2H5OOC 3h, rt O L-proline, DCM H OH COOC2H5 COOC2H5 10 (90%; 90%ee) Footer Page of 161 Page Header Page of 161 L-proline sử dụng làm xúc tác phản ứng đóng vòng nội phân tử chuyển hóa heptandial 11 thành hợp chất 12 với hiệu suất 95% độ chọn lọc lập thể cao (99%)[6] O OH O L-proline, DCM OHC H H 8-16h, rt 11 12 (95%; 99%ee) Trong phản ứng tạo vòng imidazole “one-pot” L-proline cho thấy hoạt tính xúc tác tốt dung môi methanol (MeOH)[7] H O O O + + O ONH4 N H 60oC, 9h 15 14 13 N L-proline, MeOH (90%) Đối với phản ứng tạo dẫn xuất tạo dẫn xuất α-aminoxy ketone, L-proline thể khả xúc tác tốt với chất ketone vòng[8] Phản ứng cho kết cao hiệu suất lẫn độ chọn lọc lập thể O O + O ONHPh L-proline PhN=O PhHNO ONHPh + DMF, 0oC 16 17 18 19 (> 99%, > 99%ee) Ngoài ra, L-Proline cho kết tốt xúc tác cho phản ứng Michael để tổng hợp γ-nitroketones 21 dimetylsulfoxide (DMSO) [9] Footer Page of 161 Page Header Page of 161 O O + 16 Ph L-proline, DMSO Ph NO2 NO2 16h 20 21 (94%, 23%ee) 1.2 Prolinamide 1.2.1 Khái niệm Prolinamide dẫn xuất amide proline mà phân tử có chứa liên kết amide R2 HN N O R3 1.2.2 Khả xúc tác prolinamide tổng hợp hữu Với khả xúc tác đa dạng cho hiệu suất cao L-proline việc khảo sát khả xúc tác dẫn xuất proline hướng tổng hợp hữu Năm 2004, lần Berkessel[10] báo cáo dẫn xuất sulfonamide proline chất xúc tác cho phản ứng aldol Sau hàng loạt nghiên cứu cho thấy khả xúc tác prolinamide lên phản ứng aldol hóa nhiều dẫn xuất prolinamide đa dạng cho hiệu suất độ chọn lọc lập thể khác Tiêu biểu vài công trình năm gần năm 2014, Huang[11] cộng khảo sát ảnh hưởng dung môi đến phản ứng aldol xúc tác prolinamide Cũng năm đó, Kumar[12] tổng hợp phatalimido-prolinamide 24 dùng để xúc tác cho phản ứng aldol p-nitrobenzaldehyde cyclohexanone điều kiện không dung môi chất thêm nước Footer Page of 161 Page Header Page 10 of 161 O O H O 15%mol 24 OH + 16 NO2 22 5%mol H2O, rt 23 (95%, 95%ee) NO2 O O N H HN N O 24 Năm 2015, với chất p-nitrobenzaldehyde cyclohexanone, Eyckens[13] điều chế thành công prolinamide 25, 26, 27 có chứa phần tử mang điện tích ứng dụng xúc tác thành công cho phản ứng aldol điều kiện không dung môi hay với dung môi nước O O O O O N N N H NTf2 N O N OH 11 25 PF6 N H OH 26 OTBDPS NH N H 27 N N CF3COO-/PF6- Ngoài phản ứng aldol hóa với xúc tác prolinamide tiến hành cách gắn prolinamide lên chất mang polystyrene cho phản ứng không dung môi[14] hay tiến hành polymer hóa prolinamide thành chuỗi polymer enzyme Horseradish peroxidase (HRP) cho phản ứng dung môi nước[15] Footer Page 10 of 161 Page Header Page 32 of 161 [18] Pullar Vadivel, Cinnathambi Subramani Maheswari, Appaswami Lalitha (2013), Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds via Mannich reaction using sulfated MCM41, International Journal of Innovative Technology and Exploring Engineering, 2(5), 267-270 [19] Ismail Ibrahem, Weibiao Zou, Magnus Engqvist, Yongmei Xu, Armando Córdova (2005), Acyclic Chiral Amines and Amino Acids as Inexpensive and Readily Tunable Catalysts for the Direct Asymme tric Three-Component Mannich Reaction, Chem Eur J., 11, 7024-7029 [20] Qunsheng Guo and John Cong-Gui Zhao (2013), Highly Enantioselective Three- Component Direct Mannich Reactions of Unfunctionalized Ketones Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts, Org Lett., 15(3), 508-511 [21] Benjamin List (2000), The Direct Catalytic Asymmetric Three-Component Mannich Reaction, J Am Chem Soc., 122, 9336-9337 [22] Yujiro Hayashi, Wataru Tsuboi, Itaru Ashimine, Tatsuya Urushima, Mitsuru Shoji, Ken Sakai (2003), The Direct and Enantioselective, One-Pot, ThreeComponent, CrossMannich Reaction of Aldehydes, Angew Chem Int Ed., 42, 3677 –3680 [23] Eva Veverková, Jana Štrasserová, Radovan Šebesta, Štefan Toma (2010), Asymmetric Mannich reaction catalyzed by N-arylsulfonyl-L-proline amides, Tetrahedron: Asymmetry, 21, 58–61 [24] Sornpranart Sathapornvajana, Tirayut Vilaivan (2007), Prolinamides derived from aminophenols as organocatalysts for asymmetric direct aldol reactions, Tetrahedron, 63, 10253–10259 [25] Benjamin List, Peter Pojarliev, William T Biller, Harry J Martin (2002), The Proline- Catalyzed Direct Asymmetric Three-Component Mannich Reaction: Scope, Optimization, and Application to the Highly Enantioselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols, J Am Chem Soc., 5, 827-833 Footer Page 32 of 161 Page 28 Header Page 33 of 161 [26] Belén Rodríguez, Carsten Bolm (2006), Thermal Effects in the Organocatalytic Asymmetric Mannich Reaction, J Org Chem., 7, 2888-289 [27] M P Pachamuthu, K Shanthi, R Luque, A Ramanathan (2013), A solid acid catalyst for three component coupling reactions at room temperature, Green Chem.,15, 21582166 Footer Page 33 of 161 Page 29 Header Page 34 of 161 PHỤ LỤC Phụ lục Phổ dãn rộng H-NMR (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1carboxylate 49a Footer Page 34 of 161 Page 30 Header Page 35 of 161 Phụ lục Phổ IR (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49a Phụ lục Phổ 1H-NMR (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1carboxylate 49b Footer Page 35 of 161 Page 31 Header Page 36 of 161 Phụ lục Phổ 1H-NMR dãn rộng (S)-tert-butyl 2-((4chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49b Footer Page 36 of 161 Page 32 Header Page 37 of 161 Phụ lục Phổ IR (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1carboxylate 49b Phụ lục Phổ 1H-NMR (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49c Footer Page 37 of 161 Page 33 Header Page 38 of 161 Phụ lục Phổ 1H-NMR dãn rộng (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1carboxylate 49c Footer Page 38 of 161 Page 34 Header Page 39 of 161 Phụ lục Phổ IR (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49c Phụ lục Phổ 1H-NMR dãn rộng pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a Footer Page 39 of 161 Page 35 Header Page 40 of 161 Phụ lục 10 Phổ 1H-NMR pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate 50b Footer Page 40 of 161 Page 36 Header Page 41 of 161 Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR dãn rộng pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)amide trifluoroacetate 50b Footer Page 41 of 161 Page 37 Header Page 42 of 161 Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate 50c Footer Page 42 of 161 Page 38 Header Page 43 of 161 Phụ lục 13 Phổ 1H-NMR dãn rộng pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)amide trifluoroacetate 50c Footer Page 43 of 161 Page 39 Header Page 44 of 161 Phụ lục 14 Phổ 1H-NMR 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 Footer Page 44 of 161 Page 40 Header Page 45 of 161 Phụ lục 15 Phổ 1H-NMR dãn rộng 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 Footer Page 45 of 161 Page 41 Header Page 46 of 161 Phụ lục 16 Phổ IR 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 Footer Page 46 of 161 Page 42 ... hợp hữu 1.3 Phản ứng Mannich 1.3.1 Khái niệm phản ứng Mannich I.3.2 Phản ứng Mannich với xúc tác dị thể .8 1.3.3 Phản ứng Mannich với xúc tác hữu ... N H HN Ph Ph Ph 31 1.3 Phản ứng Mannich 1.3.1 Khái niệm phản ứng Mannich Phản ứng Mannich phản ứng tạo hợp chất β-aminoalkyl cacbonyl thông qua đường cho enol phản ứng với imine, imine hình thành... tiến hành phản ứng Mannich aniline với aldehyde để tổng hợp hợp chất