ứng dụng của phức chất trong dược phẩm

 Số lượng phức chất rất nhiều, đa dạng; ứng dụng của phức chất cũng rất rộng rãi trong các ngành kinh tế, khoa học, đời sống Vì vậy, nghiên cứu phức chất có tầm quan trọng và ý nghĩa rấ

I. Sơ lược về sự nghiên cứu phức chất và tầm quan trọng của nó trong thực tế.

 Định nghĩa về phức chất theo A Grinbe:

-Phức chất là những hợp chất phân tử xác định, khi kết hợp các hợp phần của chúng lại thì tạo thành các ion phức tạp tích điện dương hay âm, có khả n ăng tồn tại ở d ạng tinh thể cũng như ở trong dung dịch Trong

trường hợp riêng, điện tích của ion phức tạp đó có thể bằng không.

 Số lượng phức chất rất nhiều, đa dạng; ứng dụng của phức chất cũng rất rộng rãi trong các ngành kinh tế, khoa học, đời sống Vì vậy, nghiên cứu phức chất có tầm quan trọng và ý nghĩa rất lớn đối với hóa học hiện đại.

 Thông qua việc nghiên cứu phức chất, có thể hiểu được hóa lập thể, trạng thái của các chất trong dung dịch, cơ chế phản ứng Các kết quả nghiên cứu phức chất không những có ý nghĩa rất lớn về mặt lý thuyết

mà còn cả về mặt ứng dụng thực tế Vì thế, vào đầu thế kỷ XVIII, hóa học phức chất đã bắt đầu phát triển và ngày càng mở rộng phạm vi nghiên cứu ở nhiều nước trên thế giới.

II. Ứng dụng của phức chất trong dược phẩm.

1. Thuốc chống ung thư

• Nguyên nhân ung thư:

Ung thư xuất phát từ một tế bào đơn lẻ- đơn vị cơ bản của sự sống Sự chuyển dạng từ một tế bào bình thường thành một tế bào ung thư là một quá trình nhiều giai đoạn, từ một tổn thương tiền ung thư đến khối u ác tình Những thay đổi này là kết quả của sự tương tác giữa các yếu tố di truyền của một người và ba loại tác nhân bên ngoài, bao gồm:

+ Các tác nhân sinh ung vật lý, như tia cực tím và bức xạ ion hóa;

+ Các tác nhân sinh ung hóa học, như a-mi-ăng (asbestos), các thành phần của khói thuốc lá, aflatoxin (một chất nhiễm bẩn thức ăn), và arsenic (một chất nhiễm bẩn nước uống); và

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới Bệnh ung thư ảnh hưởng đến mọi người bất kể quốc gia, chủng tộc hay tôn giáo Dưới đây

sẽ giới thiệu một số loại thuốc chữa ung thư có cấu trúc phức chất thường gặp.

 Thuốc chống ung thư cis-Platin

• Công thức hóa học: Pt(NH 3 ) 2 Cl 2

• Phân tử lượng: 300,045 đvC

• Tên khoa học: Platinum diamminodicloride

• Tính chất: Bột màu vàng cam Cisplatin có thể hòa tan nhẹ trong

nước( phân cực hơn so với dạng trans tương ứng) và truyền cho cơ thể ở dạng dung dịch hòa tan trong nước , không tan trong alcohol và các dung môi hữu cơ khác

• Định tính: Phổ IR hoặc SKLM;

• Dược lý và cơ chế tác dụng:

• Dược động học:

Sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa đời thải trừ lúc ban đầu trong huyết tương từ 25 đến 50 phút Sau đó nồng độ toàn phần của thuốc (kể cả dạng liên kết và dạng không liên kết) giảm xuống với nửa đời trong huyết tương là 60 - 70 giờ hoặc lâu hơn.

Trên 90% lượng platin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương Nồng độ cisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim, phổi, não và tiểu não.

Chỉ một lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua thận trong 6 giờ đầu tiên Sau 24 giờ lượng thải trừ là 25% và sau 5 ngày, 43% liều dùng thấy trong nước tiểu Khi truyền tĩnh mạch, nửa đời trong huyết tương ngắn hơn và lượng thuốc thải trừ lớn hơn Cisplatin được thải trừ qua mật và ruột rất ít Cisplatin được hấp thu tốt khi tiêm vào trong màng bụng.

• Cisplatin có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác để điều trị:

-Ung thư tinh hoàn đã di căn, ung thư buồng trứng giai đoạn muộn đã được phẫu thuật hoặc chiếu tia xạ.

-Ung thư nội mạc tử cung, ung thư phổi tế bào nhỏ, một số ung thư ở trẻ em (u Wilms).

-Ung thư bàng quang giai đoạn muộn không còn khả năng điều trị tại chỗ (phẫu thuật, tia xạ), cisplatin được dùng đơn độc trong trường hợp này.

-Cisplatin là một loại thuốc hóa trị liệu được sử dụng để điều trị ung thư bao gồm: sarcoma, ung thư phổi tế bào nhỏ, u tế bào mầm, lymphoma, và ung thư buồng trứng

Không nên coi cisplatin là lựa chọn đầu tiên để chữa ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, mà chỉ dùng để điều trị các ung thư đó ở giai đoạn muộn hoặc tái phát

• Một số thuốc khác trong nhóm phức platin này bao gồm carboplatin, một loại thuốc ít phổ biến hơn và ít tác dụng phụ nghiêm trọng được giới thiệu trong năm 1980, và oxaliplatin, một loại thuốc góp phần trong điều trị ung thư đại trực tràng FOLFOX Các tên khác của cisplatin là DDP, cisplatinum, và cis-diamminedichloridoplatinum (II) (CDDP).

• Các “Penicillin” của ung thư:

Cisplatin được gọi là "thuốc penicillin của ung thư" bởi vì nó được sử dụng rất rộng rãi và nó là loại thuốc hóa trị lớn đầu tiên Cisplatin cũng đóng một vai trò thú vị trong lịch sử hóa học Tổng hợp đầu tiên trong năm 1800, rất lâu trước khi bất cứ ai nghĩ của việc sử dụng nó chống lại bệnh ung thư Cisplatin là một phân tử đơn giản - chỉ với 11 nguyên tử Thuốc hóa trị liệu mới đã được nghiên cứu thêm và ứng dụng vào chữa trị trong vài thập kỷ qua, nhưng cisplatin vẫn được ưa chuộng và sử dụng rộng rãi Ngay cả khi nó không phải là loại thuốc duy nhất hoặc đóng vai trò chính cho các bệnh nhân ung thư, nó vẫn có thể là một phần quan trọng của pháp đồ kết hợp hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư Ngay cả với sự ra đời của cái gọi là liệu pháp nhắm mục tiêu trong mười năm qua, sử dụng cisplatin vẫn còn mạnh.

Nó độc, tất nhiên, nhưng điều đó không có nghĩa là nó không phải là hữu ích

Tuy nhiên, khả năng sử dụng lâm sàng đối với cisplatin bị hạn chế bởi tính kháng thuốc đã được phát triển, vì vậy người ta còn gọi nó là “penixilin của ung thư” Cơ chế kháng thuốc đối với cisplatin đã được xác định rõ, nhưng hiện vẫn chưa có phương pháp điều trị để khắc phục nó.

Vừa qua, các nhà nghiên cứu tąi Đại học Khoa học và công nghệ Trung Quốc đã tạo ra và thử nghiệm hợp chất asplatin chống ung thư, có khả năng giải quyết được vấn đề kháng thuốc của cisplatin Asplatin là tổng hợp giữa cisplatin và aspirin, nó được tạo ra bằng phản ứng thế giữa oxoplatin và axetylsalixilic anhydrit Phản ứng này khá đơn giản và sử dụng nguyên liệu tương đối rẻ tiền.

Nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm loại thuốc mới đối với các tế bào ung thư

vú, ung thư phổi và ung thư cổ tử cung ở người cũng như ở chuột Họ cho biết, asplatin thể hiện độc tính cao đối với các tế bào ung thư và hiệu quả cao hơn cisplatin đến 10 lần Ngoài ra, asplatin hầu như vượt qua hoàn toàn tính kháng thuốc của các tế bào kháng cisplatin Khi đã được hấp thụ vào tế bào, asplatin có thể được khử bởi axit ascorbic – axit này có nồng độ trong tế bào chất cao hơn trong môi trường ngoài tế bào Quá trình khử asplatin sẽ kích hoạt tiền chất này, tạo ra cisplatin và aspirin trong các tế bào.

Nhìn chung, người ta cho rằng tính kháng thuốc của cisplatin có thể tăng

do các thích ứng khác nhau của tế bào đối với thay đổi, như liều lượng hấp thụ thuốc giảm, sự mất tác dụng của thuốc, sự chấp nhận hư hại DNA và sửa chữa hư hại DNA gia tăng Liên kết giữa aspirin với cisplatin làm thay đổi các đường hấp thụ trong tế bào đối với cả platin và aspirin Nghiên cứu của các nhà khoa học nói trên cho thấy, sự hấp thụ vào tế bào và sự tích tụ asplatin cao hơn đáng kể so với cisplatin Một giả thiết khác cho rằng sự giải phóng đồng thời cisplatin và aspirin làm thay đổi đáp ứng của tế bào đối với các hư hại DNA do cisplatin gây ra Nhóm nghiên cứu tại Đại học Khoa học và công nghệ Trung Quốc đang thực hiện các nghiên cứu tiếp theo để tìm hiểu việc aspirin giải phóng từ asplatin có thể điều chỉnh đáp ứng tế bào đối với thuốc chứa platin như thế nào.

Các chuyên gia y học cho rằng, công trình nghiên cứu nói trên biểu thị những

ưu điểm của việc sử dụng tiền thuốc chứa platin (IV) với các phối tử trục có hoạt tính sinh học - trong trường hợp này là aspirin – để tăng cường hiệu quả của cisplatin trong cơ thể Theo nhà nghiên cứu hóa sinh Dan Gibson tại ĐHTH Hebrew, Ixraen, nếu các nhà nghiên cứu tìm ra các hệ thống cấp thuốc thích hợp thì phát hiện trên có thể dẫn đến những đột phá mới trong điều trị ung thư.

Tổng cộng có 410 bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển được chọn ngẫu nhiên vào hai nhóm được sử dụng gemcitabine kết hợp với cisplatin (GC) hoặc gemcitabine đơn chất (G) Không có một phác đồ hóa trị liệu chuẩn nào cho các bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển vì không có nghiên cứu nào đủ lớn để xác định một phác đồ chuẩn Một nghiên cứu nhỏ pha II tại Anh trên 86 bệnh nhân ung thư đường mật cho thấy dùng gemcitabine kết hợp với cisplatin có thể cho kết quả tốt hơn so với gemcitabine đơn chất Thử nghiệm đã được mở rộng cho nghiên cứu pha III.

 Melaphan

• Biệt dược: Alkeran

• Công thức:

• Tên khoa học: 4-[bis (2-Cloroethyl)amino]-L-phenylalanin

• Tính chất: Bột màu trắng đục, mùi nhẹ; nhạy cảm với ánh sáng;

• Tính tan: Tan trong acid vô cơ loãng, tan nhẹ trong alcol, không tan trong nước, ether

• Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn

• Định lượng: Đo AgNO3, sau khi vô cơ hóa clo

Ví dụ: Đun cách thủy 2h: 0,4g/20ml KOH 20%; làm nguội;

Thêm 75ml nước + HNO3 đến pH acid; Chuẩn độ bằng AgNO3 0,1M; đo điện thế

• Tác dụng: Alkyl hóa phong bế tổng hợp ADN chống gián phân:

• Thuốc được dùng phối hợp điều trị:

- Lựa chọn: Ung thư tủy xương, buồng trứng;

- Tùy chọn: U tinh hoàn, bạch cầu hạt

-Cũng là 1 thuốc chống miễn dịch.

2. Vitamin B12

• Vitamin B12 là những hợp chất hữu cơ có nguyên tử cobalt ở trung tâm, với tên gọi là những cobalamin và có hoạt tính sinh học trên cơ thể người

• Tính chất: Vitamin B12 ít tan trong rượu và dịch hữu cơ, nhưng dễ hòa tan trong nước Chúng có tác dụng duy trì tình trạng khỏe mạnh của tế bào thần kinh và hồng cầu Nhưng B12 sẽ mất hàm lượng trong thức

ăn khi thức ăn được rửa và nấu trong nước.

• Vitamin B12 đóng vai trò là coenzym đồng vận chuyển, tham gia vào chuỗi phản ứng chuyển hóa các chất ceton để đưa vào chu trình Kreb, cần cho sự chuyển hóa lipid và hoạt động bình thường của hệ thần kinh Khi thiếu vitamin B12 sẽ gây rối loạn thần kinh như viêm nhiều dây thần kinh…

Tác dụng của Vitamin B12 lên cơ thể con người:

• Tạo máu : Trong tủy xương, vitamin B12 can dự vào cùng một lúc quá trình trưởng thành và sự nhân lên của hồng cầu Trường hợp thiếu vitamin B12, suy nhiều dòng tế bào dẫn đến tăng kích thước của các tế bào được sinh ra Điều này làm cho hồng cầu khổng lồ, được gọi là tế bào lớn.

• Tính toàn vẹn của hệ thần kinh : Thiếu vitamin B12 đưa đến thoái biến dây thần kinh ngoại biên, tủy sống và đôi khi não Điều này bắt đầu bởi tổn thương vỏ bảo vệ của các đầu tận cùng dây thần kinh, myelin.

• Tổng hợp methionin và rất cần thiết cho quá trình nhân lên của tế bào.

• Thiếu B12 ảnh hưởng một cách đặc biệt đến tất cả các mô mà trong đó quá trình nhân đôi xảy ra nhanh chẳng hạn ở máu, ruột non, tử cung.

• Vitamin B12 tham gia vào chức năng của hệ thống thần kinh (trí nhớ, khả năng học…) và quá trình phát triển hài hòa ở trẻ em Nó còn có tác dụng chống mệt mỏi và kích thích.

• Vitamin B12 cần thiết cho tất cả các mô có tốc độ sinh trưởng tế bào mạnh (mô tạo máu, ruột non, tử cung ) Vitamin B12 tạo DNA vật liệu

di truyền trong tế bào, duy trì tình trạng khỏe mạnh của tế bào thần kinh và hồng cầu, giữ vai trò then chốt trong phát triển hồng cầu Vitamin B12 thường dùng để điều trị các bệnh đau thần kinh (như thần kinh tọa, thần kinh vùng cổ, cánh tay ), các bệnh về máu như: thiếu máu ác tính hoặc thiếu máu sau khi cắt dạ dày

• Nguồn cung cấp Vitamin B12 từ tự nhiên:

Thực phẩm có nguồn gốc từ động vật như là cá, thịt, đặc biệt là gan, sữa, trứng và thịt gia cầm là những nguồn thực phẩm cung cấp nhiều vitamin B12.

• Vitamin B12 do vi khuẩn tổng hợp từ thiên nhiên, sau đó mới đi vào chu trình thức ăn của các động vật, chủ yếu từ các động vật ăn cỏ Ðộng vật và thực vật không tự tổng hợp được vitamin B12 - Trong thực phẩm của chúng ta, vitamin B12 có trong thức ăn nguồn gốc động vật như thịt (nhất là nội tạng, đặc biệt là gan), trứng, sữa Các thức ăn thực vật như rau, trái nếu không "dính" vi khuẩn thì không có vitamin B12 - Vitamin B12 trong thức ăn đều ở dạng phức hợp với protein Trong chế biến, vitamin B12 khá bền vững với nhiệt độ, trừ khi trong môi trường kiềm và nhiệt độ quá 1000C Thịt luộc ở 1700C trong 45 phút mất 30% B12 Sữa nấu sôi 2-5 phút mất 30% B12 Khi có sự hiện diện của vitamin C, B12 trở nên ít bền vững với nhiệt độ hơn và có thể

bị phá hủy những lượng đáng kể vì 0,5g vitamin C - Sự hấp thu vitamin B12 cần có yếu tố nội tại (một protein do tế bào thành của niêm mạc dạ dày tiết ra) và enzyme phân hủy protein của tụy Vitamin B12 được hấp thu bởi đoạn cuối ruột non - Dự trữ vitamin B12 trong cơ thể chủ yếu nằm ở gan Ở người bình thường, tổng số vitamin B12 dự trữ khoảng 1-10mg Trong khi đó nhu cầu tối thiểu hàng ngày của B12 chỉ bằng 0,1mcg Do đó khi cơ thể không được cung cấp vitamin B12 trong thời gian dài (khoảng 5 năm trở lên) lượng B12 trong cơ thể mới cạn kiệt

và tình trạng thiếu vitamin B12 mới xảy ra Nhu cầu hàng ngày Nhu cầu hàng ngày theo RDA 1989 (Mỹ) là 2mcg cho vị thành niên và người trưởng thành FAO/WHO 1987 khuyến nghị 1mcg/ngày cho người trưởng thành bình thường Phụ nữ có thai và cho con bú, nhu cầu B12 tăng, nói chung tăng 20-40% so với khi không có thai Những thực phẩm giàu vitamin B12 Những thực phẩm rất giàu vitamin B12

(>10mcg/100g trọng lượng ướt) là nội tạng (gan, thận, tim) cừu, bò và

sò ốc Thực phẩm có nhiều vitamin B12 (3-10 mcg/100g trọng lượng ướt) là sữa bột không béo, một số hải sản (cua, cá hồi, cá sardine) và lòng đỏ trứng Những thực phẩm có vitamin B12 lượng vừa là các sản phẩm sữa lỏng, kem, bơ Nguồn vitamin chính trong khẩu phần là thịt động vật (đặc biệt là gan), trứng và các thức ăn từ sữa.

• Thiếu vitamin B12 : trong thực tế, thiếu vitamin B12 rất hiếm gặp Hầu hết thiếu vitamin B12 ở người là do kém hấp thu B12, do thiếu yếu tố nội tại hay giảm hoặc mất chức năng hấp thu đặc hiệu của đoạn cuối ruột non

• Thiếu vitamin B12 gây suy thoái chất myelin- một chất béo và là thành phần quan trọng của tế bào thần kinh, gây ra những triệu chứng thần kinh

• Biểu hiện thiếu vitamin B12: Thiếu vitamin B12 gây thiếu máu, các triệu chứng thần kinh và những triệu chứng khác Thiếu máu do thiếu vitamin B12 là thiếu máu nguyên bào khổng lồ Loại thiếu máu này có những đặc trưng về hình thể tế bào máu thấy trên xét nghiệm Trên thực tế, hầu hết các trường hợp thiếu máu nguyên bào khổng lồ là do thiếu vitamin B12 hoặc acid folic Người bệnh xanh xao, yếu, dễ mệt, ăn mất ngon, hồi hộp đánh trống ngực, đau đầu, khó thở, ngất xỉu Các biểu hiện về thần kinh thể hiện đối xứng trên cơ thể và kéo dài nhiều tháng, gồm: - Dị cảm, tức có những cảm giác tê rần, nhột nhạt như kiến

bò - Giảm cảm nhận về cảm giác rung - Giảm cảm giác vị thế đưa đến chứng thất điều, đi đứng xiêu vẹo - Khả năng trí óc giảm sút Thậm chí

có thể hoang tưởng Những triệu chứng khác: - Lở lưỡi, đau lưỡi - Táo bón - Hạ huyết áp thế đứng Khi được điều trị, các triệu chứng thần kinh cải thiện chậm nhất Những thói quen không tốt trong thực tế liên quan đến vitamin B12 - Lạm dụng vitamin B12 Nhiều người, thậm chí

cả những người trong ngành y và dược thích chích B12 vì cho rằng đó

là thuốc bổ máu, nhất là những khi thấy người mệt mỏi, da dẻ không được hồng hào Có lẽ màu đỏ của thuốc cũng ảnh hưởng một phần, làm người ta tin tưởng ở tính chất "bổ máu" của nó Tuy nhiên, như đã trình bày, hầu như tất cả các trường hợp này đều không thiếu vitamin B12 Cho đến nay, chắc chắn việc dùng vitamin B12 cho những người như vậy sẽ không đem lại bất kỳ lợi ích nào Trái lại, chỉ tạo thêm nguy

cơ bị phản ứng bất lợi do thuốc và tốn kém vì nhiều loại thuốc chứa vitamin B12 có giá khá cao - Lạm dụng vitamin C Nhu cầu vitamin C hàng ngày chỉ vào khoảng 70mg Cũng như những dưỡng chất khác, dùng dư thừa vitamin C không có lợi; mà như đã nói còn có thể gây hại