ứng dụng của phức chất trong dược phẩm

Sơ lược nghiên cứu phức chất tầm quan trọng thực tế I  Định nghĩa phức chất theo A Grinbe: -Phức chất hợp chất phân tử xác định, kết hợp hợp phần chúng lại tạo thành ion phức tạp tích điện dương hay âm, có khả n ăng tồn d ạng tinh thể dung dịch Trong trường hợp riêng, điện tích ion phức tạp không  Số lượng phức chất nhiều, đa dạng; ứng dụng phức chất rộng rãi ngành kinh tế, khoa học, đời sống Vì vậy, nghiên cứu phức chất có tầm quan trọng ý nghĩa lớn hóa học đại  Thông qua việc nghiên cứu phức chất, hiểu hóa lập thể, trạng thái chất dung dịch, chế phản ứng Các kết nghiên cứu phức chất có ý nghĩa lớn mặt lý thuyết mà mặt ứng dụng thực tế Vì thế, vào đầu kỷ XVIII, hóa học phức chất bắt đầu phát triển ngày mở rộng phạm vi nghiên cứu nhiều nước giới Ứng dụng phức chất dược phẩm II Thuốc chống ung thư • Nguyên nhân ung thư: Ung thư xuất phát từ tế bào đơn lẻ- đơn vị sống Sự chuyển dạng từ tế bào bình thường thành tế bào ung thư trình nhiều giai đoạn, từ tổn thương tiền ung thư đến khối u ác tình Những thay đổi kết tương tác yếu tố di truyền người ba loại tác nhân bên ngoài, bao gồm: + Các tác nhân sinh ung vật lý, tia cực tím xạ ion hóa; + Các tác nhân sinh ung hóa học, a-mi-ăng (asbestos), thành phần khói thuốc lá, aflatoxin (một chất nhiễm bẩn thức ăn), arsenic (một chất nhiễm bẩn nước uống); + Các tác nhân sinh ung sinh học, nhiễm trùng số virus, vi khuẩn hay ký sinh trùng Ung thư nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới Bệnh ung thư ảnh hưởng đến người quốc gia, chủng tộc hay tôn giáo Dưới giới thiệu số loại thuốc chữa ung thư có cấu trúc phức chất thường gặp  Thuốc chống ung thư cis-Platin Công thức hóa học: Pt(NH3)2Cl2 Phân tử lượng: 300,045 đvC Tên khoa học: Platinum diamminodicloride Tính chất: Bột màu vàng cam Cisplatin hòa tan nhẹ nước( phân cực so với dạng trans tương ứng) truyền cho thể dạng dung dịch hòa tan nước, không tan alcohol dung môi hữu khác • Định tính: Phổ IR SKLM; • • • • • Dược lý chế tác dụng: -Cisplatin hợp chất platin gồm nguyên tử platin nối với nguyên tử clo phân tử amoniac vị trí cis, có tác dụng độc với tế bào, chống u thuộc loại chất alkyl hóa Cisplatin tạo thành liên kết chéo bên sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc DNA ức chế tổng hợp DNA Ngoài ra, mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein RNA Thuốc tác dụng đặc hiệu pha chu kỳ tế bào • Dược động học: Sau tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa đời thải trừ lúc ban đầu huyết tương từ 25 đến 50 phút Sau nồng độ toàn phần thuốc (kể dạng liên kết dạng không liên kết) giảm xuống với nửa đời huyết tương 60 - 70 lâu Trên 90% lượng platin máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương Nồng độ cisplatin cao thấy thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp đôi chút bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, thấp ruột, tuyến thượng thận, tim, phổi, não tiểu não Chỉ lượng nhỏ thuốc thải trừ qua thận Sau 24 lượng thải trừ 25% sau ngày, 43% liều dùng thấy nước tiểu Khi truyền tĩnh mạch, nửa đời huyết tương ngắn lượng thuốc thải trừ lớn Cisplatin thải trừ qua mật ruột Cisplatin hấp thu tốt tiêm vào màng bụng • Cisplatin dùng đơn độc phối hợp với thuốc hóa trị liệu khác để điều trị: -Ung thư tinh hoàn di căn, ung thư buồng trứng giai đoạn muộn phẫu thuật chiếu tia xạ -Ung thư đầu cổ trơ với thuốc khác -Ung thư nội mạc tử cung, ung thư phổi tế bào nhỏ, số ung thư trẻ em (u Wilms) -Ung thư bàng quang giai đoạn muộn không khả điều trị chỗ (phẫu thuật, tia xạ), cisplatin dùng đơn độc trường hợp -Cisplatin loại thuốc hóa trị liệu sử dụng để điều trị ung thư bao gồm: sarcoma, ung thư phổi tế bào nhỏ, u tế bào mầm, lymphoma, ung thư buồng trứng Không nên coi cisplatin lựa chọn để chữa ung thư bàng quang, ung thư đầu cổ, mà dùng để điều trị ung thư giai đoạn muộn tái phát • Một số thuốc khác nhóm phức platin bao gồm carboplatin, loại thuốc phổ biến tác dụng phụ nghiêm trọng giới thiệu năm 1980, oxaliplatin, loại thuốc góp phần điều trị ung thư đại trực tràng FOLFOX Các tên khác cisplatin DDP, cisplatinum, cis-diamminedichloridoplatinum (II) (CDDP) • Các “Penicillin” ung thư: Cisplatin gọi "thuốc penicillin ung thư" sử dụng rộng rãi loại thuốc hóa trị lớn Cisplatin đóng vai trò thú vị lịch sử hóa học Tổng hợp năm 1800, lâu trước nghĩ việc sử dụng chống lại bệnh ung thư Cisplatin phân tử đơn giản - với 11 nguyên tử Thuốc hóa trị liệu nghiên cứu thêm ứng dụng vào chữa trị vài thập kỷ qua, cisplatin ưa chuộng sử dụng rộng rãi Ngay loại thuốc đóng vai trò cho bệnh nhân ung thư, phần quan trọng pháp đồ kết hợp hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư Ngay với đời gọi liệu pháp nhắm mục tiêu mười năm qua, sử dụng cisplatin mạnh Nó độc, tất nhiên, điều nghĩa hữu ích việc điều trị bệnh dẫn bác sĩ Các tác dụng phụ nghiêm trọng - thay đổi từ bệnh nhân tới bệnh nhân tất nhiên - hàng trăm ngàn người chữa cisplatin sở y tế học làm để đối phó với • Cùng với loại thuốc khác sử dụng hóa trị liệu, cisplatin sử dụng để điều trị dạng ung thư khác nhau, ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, ung thư phổi ung thư bàng quang Tuy nhiên, khả sử dụng lâm sàng cisplatin bị hạn chế tính kháng thuốc phát triển, người ta gọi “penixilin ung thư” Cơ chế kháng thuốc cisplatin xác định rõ, chưa có phương pháp điều trị để khắc phục Vừa qua, nhà nghiên cứu tąi Đại học Khoa học công nghệ Trung Quốc tạo thử nghiệm hợp chất asplatin chống ung thư, có khả giải vấn đề kháng thuốc cisplatin Asplatin tổng hợp cisplatin aspirin, tạo phản ứng oxoplatin axetylsalixilic anhydrit Phản ứng đơn giản sử dụng nguyên liệu tương đối rẻ tiền Nhóm nghiên cứu thử nghiệm loại thuốc tế bào ung thư vú, ung thư phổi ung thư cổ tử cung người chuột Họ cho biết, asplatin thể độc tính cao tế bào ung thư hiệu cao cisplatin đến 10 lần Ngoài ra, asplatin vượt qua hoàn toàn tính kháng thuốc tế bào kháng cisplatin Khi hấp thụ vào tế bào, asplatin khử axit ascorbic – axit có nồng độ tế bào chất cao môi trường tế bào Quá trình khử asplatin kích hoạt tiền chất này, tạo cisplatin aspirin tế bào Nhìn chung, người ta cho tính kháng thuốc cisplatin tăng thích ứng khác tế bào thay đổi, liều lượng hấp thụ thuốc giảm, tác dụng thuốc, chấp nhận hư hại DNA sửa chữa hư hại DNA gia tăng Liên kết aspirin với cisplatin làm thay đổi đường hấp thụ tế bào platin aspirin Nghiên cứu nhà khoa học nói cho thấy, hấp thụ vào tế bào tích tụ asplatin cao đáng kể so với cisplatin Một giả thiết khác cho giải phóng đồng thời cisplatin aspirin làm thay đổi đáp ứng tế bào hư hại DNA cisplatin gây Nhóm nghiên cứu Đại học Khoa học công nghệ Trung Quốc thực nghiên cứu để tìm hiểu việc aspirin giải phóng từ asplatin điều chỉnh đáp ứng tế bào thuốc chứa platin Các chuyên gia y học cho rằng, công trình nghiên cứu nói biểu thị ưu điểm việc sử dụng tiền thuốc chứa platin (IV) với phối tử trục có hoạt tính sinh học - trường hợp aspirin – để tăng cường hiệu cisplatin thể Theo nhà nghiên cứu hóa sinh Dan Gibson ĐHTH Hebrew, Ixraen, nhà nghiên cứu tìm hệ thống cấp thuốc thích hợp phát dẫn đến đột phá điều trị ung thư Tổng cộng có 410 bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển chọn ngẫu nhiên vào hai nhóm sử dụng gemcitabine kết hợp với cisplatin (GC) gemcitabine đơn chất (G) Không có phác đồ hóa trị liệu chuẩn cho bệnh nhân ung thư đường mật giai đoạn tiến triển nghiên cứu đủ lớn để xác định phác đồ chuẩn Một nghiên cứu nhỏ pha II Anh 86 bệnh nhân ung thư đường mật cho thấy dùng gemcitabine kết hợp với cisplatin cho kết tốt so với gemcitabine đơn chất Thử nghiệm mở rộng cho nghiên cứu pha III  • Melaphan Biệt dược: Alkeran • Công thức: • • • Tên khoa học: 4-[bis (2-Cloroethyl)amino]-L-phenylalanin Tính chất: Bột màu trắng đục, mùi nhẹ; nhạy cảm với ánh sáng; Tính tan: Tan acid vô loãng, tan nhẹ alcol, không tan nước, ether Định tính: Phổ IR SKLM, so với chuẩn Định lượng: Đo AgNO3, sau vô hóa clo • • Ví dụ: Đun cách thủy 2h: 0,4g/20ml KOH 20%; làm nguội; Thêm 75ml nước + HNO3 đến pH acid; Chuẩn độ AgNO 0,1M; đo điện • • Tác dụng: Alkyl hóa phong bế tổng hợp ADN chống gián phân: Thuốc dùng phối hợp điều trị: - Lựa chọn: Ung thư tủy xương, buồng trứng; - Tùy chọn: U tinh hoàn, bạch cầu hạt -Cũng thuốc chống miễn dịch Vitamin B12 • • • Vitamin B12 hợp chất hữu có nguyên tử cobalt trung tâm, với tên gọi cobalamin có hoạt tính sinh học thể người Tính chất: Vitamin B12 tan rượu dịch hữu cơ, dễ hòa tan nước Chúng có tác dụng trì tình trạng khỏe mạnh tế bào thần kinh hồng cầu Nhưng B12 hàm lượng thức ăn thức ăn rửa nấu nước Vitamin B12 đóng vai trò coenzym đồng vận chuyển, tham gia vào chuỗi phản ứng chuyển hóa chất ceton để đưa vào chu trình Kreb, cần cho chuyển hóa lipid hoạt động bình thường hệ thần kinh Khi thiếu vitamin B12 gây rối loạn thần kinh viêm nhiều dây thần kinh… Tác dụng Vitamin B12 lên thể người: • Tạo máu : Trong tủy xương, vitamin B12 can dự vào lúc trình trưởng thành nhân lên hồng cầu Trường hợp thiếu vitamin B12, suy nhiều dòng tế bào dẫn đến tăng kích thước tế bào sinh Điều làm cho hồng cầu khổng lồ, gọi tế bào lớn • Tính toàn vẹn hệ thần kinh : Thiếu vitamin B12 đưa đến thoái biến dây thần kinh ngoại biên, tủy sống não Điều bắt đầu tổn thương vỏ bảo vệ đầu tận dây thần kinh, myelin • Tổng hợp methionin cần thiết cho trình nhân lên tế bào • Thiếu B12 ảnh hưởng cách đặc biệt đến tất mô mà trình nhân đôi xảy nhanh chẳng hạn máu, ruột non, tử cung • Vitamin B12 tham gia vào chức hệ thống thần kinh (trí nhớ, khả học…) trình phát triển hài hòa trẻ em Nó có tác dụng chống mệt mỏi kích thích • Vitamin B12 cần thiết cho tất mô có tốc độ sinh trưởng tế bào mạnh (mô tạo máu, ruột non, tử cung ) Vitamin B 12 tạo DNA vật liệu di truyền tế bào, trì tình trạng khỏe mạnh tế bào thần kinh hồng cầu, giữ vai trò then chốt phát triển hồng cầu Vitamin B12 thường dùng để điều trị bệnh đau thần kinh (như thần kinh tọa, thần kinh vùng cổ, cánh tay ), bệnh máu như: thiếu máu ác tính thiếu máu sau cắt dày • Nguồn cung cấp Vitamin B12 từ tự nhiên: Thực phẩm có nguồn gốc từ động vật cá, thịt, đặc biệt gan, sữa, trứng thịt gia cầm nguồn thực phẩm cung cấp nhiều vitamin B12 10 • • Vitamin B12 vi khuẩn tổng hợp từ thiên nhiên, sau vào chu trình thức ăn động vật, chủ yếu từ động vật ăn cỏ Ðộng vật thực vật không tự tổng hợp vitamin B12 - Trong thực phẩm chúng ta, vitamin B12 có thức ăn nguồn gốc động vật thịt (nhất nội tạng, đặc biệt gan), trứng, sữa Các thức ăn thực vật rau, trái không "dính" vi khuẩn vitamin B12 - Vitamin B12 thức ăn dạng phức hợp với protein Trong chế biến, vitamin B12 bền vững với nhiệt độ, trừ môi trường kiềm nhiệt độ 1000C Thịt luộc 1700C 45 phút 30% B12 Sữa nấu sôi 2-5 phút 30% B12 Khi có diện vitamin C, B12 trở nên bền vững với nhiệt độ bị phá hủy lượng đáng kể 0,5g vitamin C - Sự hấp thu vitamin B12 cần có yếu tố nội (một protein tế bào thành niêm mạc dày tiết ra) enzyme phân hủy protein tụy Vitamin B12 hấp thu đoạn cuối ruột non - Dự trữ vitamin B12 thể chủ yếu nằm gan Ở người bình thường, tổng số vitamin B12 dự trữ khoảng 1-10mg Trong nhu cầu tối thiểu hàng ngày B12 0,1mcg Do thể không cung cấp vitamin B12 thời gian dài (khoảng năm trở lên) lượng B12 thể cạn kiệt tình trạng thiếu vitamin B12 xảy Nhu cầu hàng ngày Nhu cầu hàng ngày theo RDA 1989 (Mỹ) 2mcg cho vị thành niên người trưởng thành FAO/WHO 1987 khuyến nghị 1mcg/ngày cho người trưởng thành bình thường Phụ nữ có thai cho bú, nhu cầu B12 tăng, nói chung tăng 20-40% so với thai Những thực phẩm giàu vitamin B12 Những thực phẩm giàu vitamin B12 (>10mcg/100g trọng lượng ướt) nội tạng (gan, thận, tim) cừu, bò sò ốc Thực phẩm có nhiều vitamin B12 (3-10 mcg/100g trọng lượng ướt) sữa bột không béo, số hải sản (cua, cá hồi, cá sardine) lòng đỏ trứng Những thực phẩm có vitamin B12 lượng vừa sản phẩm sữa lỏng, kem, bơ Nguồn vitamin phần thịt động vật (đặc biệt gan), trứng thức ăn từ sữa Thiếu vitamin B12 : thực tế, thiếu vitamin B12 gặp Hầu hết thiếu vitamin B12 người hấp thu B12, thiếu yếu tố nội hay giảm chức hấp thu đặc hiệu đoạn cuối ruột non 11 • • • Thiếu vitamin B12 gây suy thoái chất myelin- chất béo thành phần quan trọng tế bào thần kinh, gây triệu chứng thần kinh Biểu thiếu vitamin B12: Thiếu vitamin B12 gây thiếu máu, triệu chứng thần kinh triệu chứng khác Thiếu máu thiếu vitamin B12 thiếu máu nguyên bào khổng lồ Loại thiếu máu có đặc trưng hình thể tế bào máu thấy xét nghiệm Trên thực tế, hầu hết trường hợp thiếu máu nguyên bào khổng lồ thiếu vitamin B12 acid folic Người bệnh xanh xao, yếu, dễ mệt, ăn ngon, hồi hộp đánh trống ngực, đau đầu, khó thở, ngất xỉu Các biểu thần kinh thể đối xứng thể kéo dài nhiều tháng, gồm: - Dị cảm, tức có cảm giác tê rần, nhột nhạt kiến bò - Giảm cảm nhận cảm giác rung - Giảm cảm giác vị đưa đến chứng thất điều, đứng xiêu vẹo - Khả trí óc giảm sút Thậm chí hoang tưởng Những triệu chứng khác: - Lở lưỡi, đau lưỡi - Táo bón - Hạ huyết áp đứng Khi điều trị, triệu chứng thần kinh cải thiện chậm Những thói quen không tốt thực tế liên quan đến vitamin B12 - Lạm dụng vitamin B12 Nhiều người, chí người ngành y dược thích chích B12 cho thuốc bổ máu, thấy người mệt mỏi, da dẻ không hồng hào Có lẽ màu đỏ thuốc ảnh hưởng phần, làm người ta tin tưởng tính chất "bổ máu" Tuy nhiên, trình bày, tất trường hợp không thiếu vitamin B12 Cho đến nay, chắn việc dùng vitamin B12 cho người không đem lại lợi ích Trái lại, tạo thêm nguy bị phản ứng bất lợi thuốc tốn nhiều loại thuốc chứa vitamin B12 có giá cao - Lạm dụng vitamin C Nhu cầu vitamin C hàng ngày vào khoảng 70mg Cũng dưỡng chất khác, dùng dư thừa vitamin C lợi; mà nói gây hại làm tăng nguy thiếu vitamin B12 dùng lượng nhiều kéo dài Như việc dùng thuốc, thuốc bổ, tốt phải theo định bác sĩ, dù thuốc bổ không nên lạm dụng Vitamin B12 Năm 1948, Rickes phân lập từ gan lợn chất kết tinh màu đỏ đặt tên vitamin B12, sau giải Nobel trao tặng cho 12 công trình nghiên cứu có liên quan đến vitamin B12 • Ngày nay, người ta biết vitamin B12 có động vật thực phẩm lên men Hệ vi khuẩn ruột người khỏe mạnh sản sinh lượng vitamin B12 đủ dùng cho thể Nhu cầu vitamin B12 người trưởng thành 2mcg/ngày [ Hấp thu vitamin B12 thể ] 13 • Vitamin B12 dược phẩm có hai dạng là: cyanocobalamin hydroxocobalamin có tác dụng tạo máu (hydroxocobalamin hấp thu qua đường tiêu hóa tốt có lực với mô lớn cyanocobalamin) Trong thể cobalamin tạo thành coenzym hoạt động 5-deoxyadenosylcobalamin methylcobalamin • Cyanocobalamin hydroxocobalamin - Hai dạng vitamin B12, cyanocobalamin hydroxocobalamin dùng làm thuốc có tác dụng tạo máu - Tên chung quốc tế: Cyanocobalamin and hydroxocobalamin - Dược lý chế tác dụng: Hai dạng vitamin B12, cyanocobalamin hydroxocobalamin có tác dụng tạo máu Trong thể người, cobalamin tạo thành coenzym hoạt động methylcobalamin - deoxyadenosylcobalamin cần thiết cho tế bào chép tăng trưởng Methylcobalamin cần để tạo methionin dẫn chất S- adenosylmethionin từ homocystein Ngoài ra, nồng độ vitamin B12 không đủ gây suy giảm chức số dạng acid folic cần thiết khác tế bào Bất thường huyết học người bệnh thiếu vitamin B12 trình deoxyadenosylcobalamin cần cho đồng phân hóa, chuyển L methylmalonyl CoA thành succinyl CoA Vitamin B12 cần thiết cho tất mô có tốc độ sinh trưởng tế bào mạnh mô tạo máu, ruột non, tử cung Thiếu vitamin B12 gây hủy myelin sợi thần kinh -Dược động học : Sau uống, vitamin B12 hấp thu qua ruột, chủ yếu hồi tràng theo hai chế: Cơ chế thụ động lượng dùng nhiều; chế tích cực, cho phép hấp thu liều lượng sinh lý, cần phải có yếu tố nội glycoprotein tế bào thành niêm mạc dày tiết Mức độ hấp thu khoảng 1% không phụ thuộc vào liều ngày uống mg thỏa mãn nhu cầu hàng ngày đủ để điều trị tất dạng thiếu vitamin B12 Sau tiêm bắp, nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau Sau hấp thu, vitamin B12 liên kết với transcobalamin II loại nhanh khỏi huyết tương để phân bố ưu tiên vào nhu mô gan Gan kho dự trữ vitamin 14 B12 cho mô khác Khoảng microgam cobalamin thải trừ vào mật ngày, 50 - 60% dẫn chất cobalamin không tái hấp thu lại Hydroxocobalamin hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn, có lực với mô lớn cyanocobalamin Insulin • Insulin hormon polypepxid tế bào beta đảo Langerhans tuyến tụy tiết • Tác dụng insulin lên ổn định nồng độ đường huyết xảy sau insulin gắn với thụ thể đặc hiệu bề mặt tế bào mô nhạy cảm với insulin, đặc biệt gan, vân mô mỡ Insulin ức chế tạo glucose gan, tăng sử dụng glucose ngoại vi làm giảm nồng độ glucose máu Nó ức chế phân giải mỡ ngăn tạo thành thể ceton Ngoài ra, insulin có tác dụng đồng hóa ảnh hưởng lên chuyển hóa glucid, lipid protid Insulin bị phân hủy mô gan, thận • Tên quốc tế: Insulin • Loại thuốc: Hormon chống đái tháo đường • Dạng thuốc hàm lượng: -Ống tiêm 1,5 ml; ml; ml lọ 10 ml chứa 5, 10, 40, 80 100 đvqt/ml 15 -Một đơn vị insulin bò chứa 0,03891 mg theo tiêu chuẩn quốc tế (1986) -Một đơn vị insulin lợn chứa 0,03846 mg theo tiêu chuẩn quốc tế (1986) -Một đơn vị insulin người chứa 0,03846 mg theo tiêu chuẩn quốc tế (1986) • Chế phẩm tác dụng: -Insulin hoà tan hay thông thường: Dung dịch hỗn hợp insulin bò insulin lợn, có pH acid -Dung dịch insulin trung tính: Các insulin thuộc loại insulin chiết xuất từ loài động vật nhiều loài trộn lẫn với • Tác dụng trung gian: -Insulin hai pha: Tinh thể insulin bò dung dịch insulin lợn -Insulin isophan: Là chế phẩm để phối hợp với insulin hoà tan (pH 7) nhằm tạo hỗn hợp bền vững mà giữ tính chất hai thành phần • Tác dụng kéo dài: -Dạng hỗn dịch insulin kẽm tác dụng trung gian -Dạng tinh thể tác dụng chậm • Chỉ định: -Ðái tháo đường phụ thuộc insulin, typ I (điều trị thay thế): Ðái tháo đường khởi đầu tuổi thiếu niên, đái tháo đường nhiễm ceton -Ðái tháo đường không phụ thuộc insulin, typ II (điều trị bổ sung): Khi nhiễm toan máu, hôn mê đái tháo đường, bị nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật lớn -Cấp cứu tăng đường huyết trong: Ðái tháo đường nhiễm acid cetonic; hôn mê tăng đường huyết, tăng thẩm thấu mà không nhiễm ceton máu -Khi truyền tĩnh mạch dung dịch tăng dinh dưỡng người bệnh dung nạp glucose 16 • Vai trò Insulin thể: -Mỗi loại hormone có vai trò riêng, thay hoạt động cân thể Hormone Insulin có vai trò kiếm soát lượng đường máu, liên quan chặt chẽ đến bệnh tiểu đường • Cấu trúc insulin 17 -Cấu tạo hoá học insulin xác định năm 1955 nhờ công trình Sanger.F Nó gồm 51 amino acid, trọng lượng phân tử 6.000 Trong máu insulin hoàn toàn dạng tự do, thời gian bán huỷ phút xuất khỏi máu sau 10-15 phút Ngoại trừ lượng insulin gắn với receptor tế bào đích, lượng insulin lại bị insulinase phân huỷ gan, thận, mô khác -Trong số insulin loài có insulin lợn gần giống insulin người Chúng khác vị trí amino acid tận (số 30) mạch B Ở lợn amino acid alanine người threonine Insulin cừu, ngựa, bò khác insulin lợn mạch amino acid số 8, 9, 10 nằm mạch A -Insulin tế bào β (bê-ta) đảo tụy tiết Nồng độ insulin máu thấp Bằng phương pháp sinh vật học gây hạ đường huyết chuột, dựa vào tiêu hao glucose ống nghiệm, người ta thu người lượng insulin 20-150 micrô đơn vị 1ml máu -Hoạt tính hormon phụ thuộc vào vị trí đặc biệt amino acid chứa Gốc disulphid có ý nghĩa quan trọng Người ta thấy phân tử insulin chứa nhiều nhóm amin tự nhóm định hoạt tính sinh học hormon Insulin dễ bị men tiêu hoá protein phân huỷ nên có hiệu lực tiêm 18 [ đường insulin ] • Tác dụng sinh lý insulin -Tác dụng sinh lý quan trọng gây nên hạ đường huyết thúc đẩy tổng hợp glucose thành glycogen gan Ở gan cơ, xúc tiến tiêu thụ glucose đưa nhanh glucose vào nuôi dưỡng tế bào thể Mặt khác chúng ngăn trở phân giải trở lại glycogen thành glucose gan ngăn trở huy động chuyển hoá protein thành glucose, giảm tạo đường -Không có insulin, tác dụng đảo ngược, hấp thu glucose acid amin vào tế bào bị giảm; tăng thoái biến glycogen, lipid protein, gây tăng đường huyết; giảm sử dụng triglycerid để cung cấp lượng Riêng não gan không bị ảnh hưởng chúng độc lập với insulin -Vai trò insulin quan trọng vậy, nên nhược tuyến đảo tuỵ, insulin tiết ít, glucose từ thức ăn đưa vào, không chuyển đầy đủ thành glucogen dự trữ vượt ngưỡng chất tiết qua đường thận phát sinh bệnh tiểu đường (diabete) làm thể thiếu đường -Để bù đắp lại protein lipid bị huy động làm thể sản sinh nhiều ceton Thể bình thường kết hợp với axit oxalo-axetic để tạo thành citric acid vào chu trinh Krebs đốt cháy cho lượng Nhưng glucose nhiều, oxalo-axetic acid hình thành ít, thể ceton tích tụ lại gây chứng toan huyết, toan niệu -Khi mắc bệnh đường niệu, tiêm insulin khỏi, không nên tiêm nhiều, làm giảm đường huyết đột ngột, gây nguy hiểm cho thể [ chế tác dụng insulin ] 19 -Nồng độ đường huyết trung bình 80-120 mg% Khi giảm 1/4 lượng thể cảm thấy mệt mỏi, có cảm giác đói lả, đói run, giảm /2 đường huyết gây co giật chết hôn mê -Insulin gây tích mỡ Dưới tác dụng hormone insulin, tạo axit béo có chứa nhiều axit béo không bão hoà, nên mỡ thường nhão, thể béo bệu, không bình thường Insulin chừng mực làm tăng tổng hợp protein, xúc tác cho vận chuyển amino acid qua màng tế bào xúc tác cho tổng hợp protein tế bào • Điều hoà phân tiết insulin cường insulin -Cơ chế kiểm soát phân tiết hormon insulin chủ yếu thông qua thay đổi nồng độ đường huyết, thiết lập nên chế thần kinh thể dịch Khi nồng độ đường huyết tăng, kích thích vào thụ quan hoá học thành mạch máu, luồng xung động thần kinh truyền vùng -đồi -Từ luồng xung động xuống hành tuỷ, theo dây thần kinh có nhánh đến đảo tụy, gây tiết insulin Khi nồng độ đường huyết giảm chế ngược lại làm giảm tiết insulin Sự tiết insulin chịu ảnh hưởng vỏ não -Mức insulin glucose phải cân Tăng insulin dư thừa số lượng insulin máu khác so với đề kháng insulin, tăng insulin 20 thường thấy người bị insulinomas hay người dùng insulin ngoại sinh -Tăng insulin gây lượng đường máu thấp (hạ đường huyết), dẫn đến đổ mồ hôi, đánh trống ngực, đói, nhầm lẫn, mờ mắt, chóng mặt, ngất xỉu, co giật Glucose nguồn cung cấp lượng cho não, glucose thiếu thốn nghiêm trọng tăng insulin máu nhanh chóng dẫn đến sốc insulin tử vong Auranofin – thuốc chống viêm khớp (Tên gốc: Auranofin ) • • Biệt dược: RIDAURA Nhóm thuốc chế: - Auranofin muối vàng dùng điều trị viêm khớp Cơ chế tác dụng muối vàng chưa hiểu rõ bệnh nhân viêm khớp, viêm khớp dạng thấp người lớn thiếu niên, muối vàng làm giảm viêm lớp lót khớp Tác dụng ngăn ngừa phá huỷ xương sụn Muối vàng gọi thuốc hàng thứ hai thuốc thường cân nhắc viêm khớp tiến triển dùng thuốc chống viêm (thuốc giảm đau chống viêm phi steroid corticosteroid) - Auranofin điều tra biện pháp giảm hồ chứa virus HIV nằm tiềm ẩn thể tế bào T điều trị bằngliệu pháp kháng virus 21 [Cơ chế tác dụng auranofin] 22 ... chế tổng hợp protein RNA Thuốc tác dụng đặc hiệu pha chu kỳ tế bào • Dược động học: Sau tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa đời thải trừ lúc ban đầu huyết tương từ 25 đến... kháng thuốc cisplatin Asplatin tổng hợp cisplatin aspirin, tạo phản ứng oxoplatin axetylsalixilic anhydrit Phản ứng đơn giản sử dụng nguyên liệu tương đối rẻ tiền Nhóm nghiên cứu thử nghiệm loại... mật giai đoạn tiến triển nghiên cứu đủ lớn để xác định phác đồ chuẩn Một nghiên cứu nhỏ pha II Anh 86 bệnh nhân ung thư đường mật cho thấy dùng gemcitabine kết hợp với cisplatin cho kết tốt so