Tong hop hợp chất huu co

TỔNG HỢP HỮU CƠ PGS – TS Nguyễn Văn Đậu Khoa hóa học – Trường Đại học KHTN – ĐHQG Hà Nội • Tổng quan phản ứng chế • Thiết kế bước tổng hợp hữu • Một số tập minh họa • Giới thiệu qua tổng hợp ngược Trong tổng hợp hữu cơ, người ta thường cho (các) chất đầu lựa chọn (các) chất phù hợp cho việc ghép nối (khung cacbon) để tạo thành phân tử mong muốn (hợp chất đích, target) Lựa chọn chất tham gia phản ứng Sự ghép nối mảnh cấu trúc thực qua nhóm chức Lựa chọn nhóm chức cụ thể cần phải điều chế I TỔNG QUAN CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN VÀ CƠ CHẾ Điều chế nhóm chức I.1 Phản ứng với anken (cơ chế edit) Ví dụ với 3-metylpenten-2 Điều chế dẫn xuất halohen Phản ứng với Hidrohalogenua, HX (X= Cl, Br, I) Điều chế ancol Phản ứng với nước (hidrat hóa) Phản ứng với thủy ngân axetat, khử hóa với NaBH4 Phản ứng với boran, oxi hóa với H2O2/HO- (hidrobo hóa) Điều chế sản phẩm cộng hợp khác Phản ứng với hidro (hidro hóa xúc tác) Phản ứng với brôm (hoặc clo/ dung môi CCl4) Phản ứng với brôm (dung môi nước) Phản ứng với brôm (dung môi ancol) Phản ứng tạo epoxit (với peraxit, oxi/xúc tác Ag) Phản ứng tạo vòng ba (với diazometan CH2I2/Zn(Cu)- phản ứng Simmons-Smith) I.2 Phản ứng với ankin (cơ chế edit) Ankin có liên kết ba cuối mạch.Ví dụ, metylaxetilen Phản ứng với natri amiđua (hoặc với bazơ mạnh khác) Phản ứng với nước/ HgSO4 + H2SO4 Phản ứng với boran, R2BH, oxi hóa với H2O2/HOPhản ứng với hai đương lượng brôm Phản ứng hidro hóa hoàn toàn Phản ứng hidro hóa với xúc tác Lindlar (tạo thành cis-anken) Phản ứng hidro hóa với Na/NH3 (tạo thành trans-anken) Lưu ý: • Phản ứng áp dụng cho ankin có nối ba cuối mạch chúng có tính axit yếu • Phản ứng cho xeton ankin có nối ba mạch Những phản ứng thường tính chọn lọc vùng cho hỗn hợp sản phẩm (trừ phi dùng ankin đối xứng) • Phản ứng với ankin có nối ba mạch, nói chung không chọn lọc vùng, cho hỗn hợp sản phẩm • Hai phản ứng cuối, khử hóa dễ dàng với ankin có nối ba cuối mạch anken I.3 Phản ứng (SN2) (cơ chế edit) Ví dụ lấy với cacbon electrophin bậc 1, X thường halogenua Phản ứng hoán chuyển halogenua, với NaBr (có thể dùng NaI, NaCl- lưu ý độ tan, cân bằng) Phản ứng tạo ancol, với dung dịch hidroxit Phản ứng tạo ete, với ancolat Phản ứng tạo nitrin, với NaCN Phản ứng tạo azit, với NaN3 Phản ứng tạo hợp chất thioete, với RS Phản ứng tạo ankin có mạch dài Lưu ý: Tất phản ứng áp dụng với cacbon electrophin bậc (ví dụ, 2-brompentan), lưu ý ngoại lệ sau: • Phản ứng (với ancoxit, RO-) có thiên hướng tham gia phản ứng tách nhiều phản ứng Vấn đề xẩy dùng với hidroxit, HO • Phản ứng cuối không áp dụng cho nguyên tử C electrophin bậc hai, cho chủ yếu sản phẩm tách I.4 Phản ứng tách (E2) (cơ chế edit) Ví dụ lấy với cacbon electrophin bậc 3, X thường halogenua Phản ứng với ankoxit “nhỏ” Phản ứng với ankoxit “lớn cồng kềnh ” Lưu ý: • Các phản ứng áp dụng cho cacbon electrophin bậc (đôi với C bậc 1, đặc biệt với bazơ cồng kềnh) • Đun nóng làm thuận tiện cho phản ứng tách II THIẾT KẾ CÁC BƯỚC TỔNG HỢP HỮU CƠ • Các tập tổng hợp hữu yêu cầu dãy phản ứng để thu hợp chất đích (target) • Trong nhiều trường hợp, cần phải dùng nhiều chất bước (giai đoạn) (thường bước đầu tiên) • Điều khó tìm loại tác nhân (chất tham gia phản ứng) số nguyên tử C mà tác nhân cần có Các câu hỏi cần đặt Tập trung vào: Phân tử chất cần tổng hợp (phân tử đích) phân tử chất đầu (nếu cho trước) khác nào? • Những nguyên tử có mặt phân tử đích phân tử ban đầu? Đếm số nguyên tử cacbon • Những nhóm chức/ đặc điểm cấu trúc có phân tử đích phân tử ban đầu? • Những nhóm chức/ đặc điểm cấu trúc có phân tử ban đầu phân tử đích? Vẽ cấu trúc phân tử chất đầu chất cuối để so sánh • Những nguyên tử tham gia vào phản ứng, nguyên tử không? • Liên kết bị phân cắt (ở phân tử chất đầu) liên kết tạo thành (ở phân tử chất đích) • Dự đoán phản ứng cần phải xẩy Điều kiện phản ứng Chọn lọc vùng chọn lọc lập thể Cân nhắc: • Các vấn đề nẩy sinh tiến hành phản ứng cụ thể hay dãy phản ứng Sản phẩm phụ tạo thành (phải phân tách khả thi) Chuyển vị, hỗ biến, đồng phân hóa,… • Con đường tổng hợp có hiệu Điều kiện phản ứng thuận lợi, hóa chất sử dụng,… Hiệu suất cao, không/hoặc sản phẩm phụ Các ví dụ minh họa Ví dụ Trình bày cách tổng hợp phân tử sau từ 1-brômpropan từ ankyl halogenua khác ? O Br 1-Brompropan 1-Brompropan Phвn tu chвt dвu Chất đầu Chấttuđích Phвn chвt dich Các câu hỏi đặt trước tổng hợp Những nguyên tử có phân tử chất đích chất đầu ? Đếm số nguyên tử cacbon Chất đầu: C3H7Br Chất đích: C10H14O hay C3H7OCH2Ph Như vậy, có thêm 7C dạng nhóm benzyl Nhóm propyl phân tử chất đầu không thay đổi, có mặt phân tử đích Nhóm chức có phân tử chất đích chất đầu ? Ete nhóm Benzyl Nhóm chức có phân tử chất đầu chất đích? Propyl bromua Nguyên tử tham gia vào phản ứng Brom ? O Br Liên kết bị phân cắt liên kết tạo thành tổng hợp C1-Br ? O Br Phản ứng phải xẩy tổng hợp này? Tồng hợp ete (Williamson) Chất đầu phải chuyển thành ancol Ví dụ Trình bày cách tổng hợp propanol từ 2-brompropan Br ? 2-Brompropan Chất đầu OH Propan Chất đích Các câu hỏi đặt trước tổng hợp Những nguyên tử có phân tử chất đích chất đầu ? Đếm số nguyên tử cacbon Chất đầu: C3H7Br Chất đích: C3H8O Như vậy, 1Br, có thêm 1O 1H ,tương đương HBr thêm H2O Nhóm chức có phân tử chất đích chất đầu ? Nhóm Hidroxyl (ancol) Nhóm chức có phân tử chất đầu chất đích? Nguyên tử Brom (ankyl halogenua) Nguyên tử tham gia vào phản ứng Br CH CH2 H Liên kết bị phân cắt liên kết tạo thành tổng hợp Br H H OH CH CH2 H Phản ứng phải xẩy tổng hợp ? Tách loại HBr Cộng nước vào anken (tạo thành tách loại HBr) Ví dụ Trình bày cách tổng hợp etyl xiclopropan từ axetilen hợp chất chứa không 2C H C C H ? Axetilen Chất đầu Chất đích Các câu hỏi đặt trước tổng hợp Những nguyên tử có phân tử chất đích chất đầu ? Đếm số nguyên tử cacbon Chất đầu: C2H2 Chất đích: C5H10 Phân tử chất đích có thêm 3C Như vậy, phải cộng thêm 2C, sau lại thêm 1C Nhóm chức có phân tử chất đích chất đầu ? Nhóm Xiclopopyl Nhóm chức có phân tử chất đầu chất đích? Ankin (phù hợp với ankin có nối ba cuối mạch) Nguyên tử tham gia vào phản ứng Các nguyên tử C nối ba (không thật rõ ràng!) Liên kết bị phân cắt liên kết tạo thành tổng hợp Có thể hai liên kết π có π bị phân cắt, tham gia phản ứng Dự đoán 2C thêm vào vị trí phân tử đích? ? H C C H ? ? ? Phản ứng phải xẩy tổng hợp ? Cộng cacben vào anken (cách cho nhóm êtenyl vòng cacbon) Tấn công ion axetilua vào etyl bromua để tạo thành liên kết C-C III MỘT SỐ BÀI TẬP MINH HỌA Dạng tập: • Hoàn thành dãy phản ứng cho tổng hợp chất hữu (= sơ đồ chuyển hóa) • Tồng hợp chất hữu Phản ứng tổng hợp xét theo hai hướng: (i)- tổng hợp theo chiều thuận cách làm phòng thí nghiệm (ii)- tổng hợp ngược, tức từ hợp chất đích phân tích ngược chất đầu ALKYL HALIDES / ALKENES Ví dụ Phân tử đích (bên phải) tổng hợp từ hợp chất đầu (bên trái) qua vài bước Viết tác nhân, điều kiện chất trung gian tạo thành bước - Phân tử đích phân tử chất đầu có 7C Answer - Phân tử đích có hai nhóm cacbonyl (andehit xeton) - nhóm chức tạo thành qua phản ứng ôzon hóa anken - Liên kết đôi phải tạo thành qua phản ứng tách dẫn xuất bromua (thuận lợi nhất) - Brom hóa cho tính chọn lọc vùng cao Ví dụ Phân tử đích (bên phải) tổng hợp từ hợp chất đầu (bên trái) qua vài bước Viết tác nhân, điều kiện chất trung gian tạo thành bước Gợi ý - Liên kết đôi tạo thành qua phản ứng tách dẫn xuất bromua (thuận lợi nhất) - Brom hóa chọn lựa có tính chọn lọc vùng cao - Dùng NBS đưa nguyên tử Br thứ hai vào vị trí anlyl - Tách loại thuận tiện dung tác nhân bazơ có gốc lớn (cồng kềnh) Ví dụ Gợi ý - Phân tử đích khác với chất đầu: có hai nguyên tử trans-Br, dạng hỗn hợp raxemic - Phải dùng phản ứng cộng electrophin vào anken với nối đôi ba lần (gắn nhóm metyl ban đầu) - Anken tạo thành qua phản ứng tách dẫn xuất brom (thuận lợi nhất) - Dùng NBS để chọn lọc nguyên tử C bậc ba, cho dẫn xuất bromua với hiệu suất cao IV PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGƯỢC Phân tích tổng hợp ngược (Retrosynthetic) Các phản ứng hóa học xét theo hai hướng: Tổng hợp thuận thực bước chuyển hóa phòng thí nghiệm Tổng hợp ngược (retrosynthetic or antithetic) thực bước phân tích bước chuyển hóa từ phân tử đích chất đầu Ví dụ Quyết định đầu tiên: liên kết phải phân cắt trước! Tuy nhiên, tiến hành monobrom hóa với dẫn xuất N-axyl amin: Sau loại nhóm bảo vệ (HO-/H2O) sản phẩm yêu cầu Cụ thể Có thể có đường chuyển hóa khác không? Thử hoán chuyển nhóm chức khác! Ví dụ Hãy nêu bước phân tích tổng hợp ngược hợp chất sau Lưu ý: mảnh tổng hợp cần có, cách ghép nối mảnh tác nhân cần sử dụng tổng hợp Hợp chất đích A Gợi ý: Lưu ý: Nối đôi liên hợp hình thành dễ dàng từ phản ứng dehidrat hóa FGI cho sản phẩm aldol product Kết nối 1,3-oxo-hidroxy: cần phải lựa chọn hai nhóm cacbonyl để tạo enolat Sự tạo thành liti enolat nhiệt độ thấp Ngưng tụ andol với xiclohexanon Ví dụ Hợp chất đích B Gợi ý : Lưu ý: Bước tách kết nối tương đối đơn giản, phân cắt liên kết C-O cho axit ancol Bước khó hơn… Xét mối quan hệ nhóm chức vị trí 1,5 Sự hình thành qua cộng liên hợp enolat Cần có hai nhóm cacbonyl ? Có hai khả kết nối: tùy theo enolat cộng vào anken hoạt hóa (bởi nhóm cacbonyl) nào; Cách đơn giản lấy dietyl malonatt làm enon? (có thể điều chế ngưng tụ axeton) Cộng liên hợp malonat thiên 1,4 1,2 NaBH4 khử nhóm chức cacbonyl, không khử este  ... với NaBr (có thể dùng NaI, NaCl- lưu ý độ tan, cân bằng) Phản ứng tạo ancol, với dung dịch hidroxit Phản ứng tạo ete, với ancolat Phản ứng tạo nitrin, với NaCN Phản ứng tạo azit, với NaN3 Phản ứng... với bazơ mạnh khác) Phản ứng với nước/ HgSO4 + H2SO4 Phản ứng với boran, R2BH, oxi hóa với H2O2/HOPhản ứng với hai đương lượng brôm Phản ứng hidro hóa hoàn toàn Phản ứng hidro hóa với xúc tác...Phản ứng với brôm (dung môi nước) Phản ứng với brôm (dung môi ancol) Phản ứng tạo epoxit (với peraxit, oxi/xúc tác Ag) Phản ứng tạo vòng ba (với diazometan CH2I2/Zn(Cu)-