loạn sản phế quản phổi

Sự hình thành và phát triển của phổi: có thể được chia thành 5 giai đoạn riêng biệt [2],[36]: - Giai đoạn đầu là giai đoạn phôi thai embryonic: từ ngày 26 đến ngày 52của thai, với sự hìn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loạn sản phế quản phổi (LSPQP), (Bronchopulmonary dysplasia –BPD) là bệnh phổi mạn tính phổ biến nhất, là hậu quả từ các biến chứng liênquan đến tổn thương phổi trong quá trình điều trị hội chứng suy hô hấp cấp(Respiratory distress syndrome - RDS) ở trẻ sơ sinh đẻ non, thấp cân hoặc khiphát triển phổi bất thường ở trẻ lớn hơn

Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng viêm, hoại tử niêm mạc, xơ hóa, phìđại cơ trơn đường thở, và sự phát triển bất thường đường thở theo sau mộtbệnh lý tại phổi cần thở oxy và/hoặc thở máy áp lực dương kéo dài

Đây là một bệnh nặng, điều tri khó khăn, tốn kém, cùng với tỉ lệ tửvong cao, để lại di chứng trầm trọng ảnh hưởng tới sự tăng trưởng, phát triểncủa toàn cơ thể Do đó, mục tiêu chính của các biện pháp điều trị có liên quan

ở trẻ đẻ non là phòng ngừa bệnh loạn sản phế quản phổi

Trước đây, LSPQP thường gặp tại các nước đã phát triển, những nước

mà có nhiều tiến bộ trong hồi sức và chăm sóc trẻ sơ sinh non tháng Tuynhiên, trong những năm gần đây, ở nước ta, đã có sự đầu tư về con người,phương tiện, trang thiết bị y học hiện đại, chúng ta đã có được những thànhcông nhất định trong việc chăm sóc và cứu sống trẻ sơ sinh đẻ non, thấp cân.Chính vì vậy, tỷ lệ LSPQP đã xuất hiện với số lượng ngày càng tăng Cácbiện pháp điều trị LSPQP hiện nay dường như đã làm giảm được mức độnghiêm trọng của bệnh Mục tiêu của các can thiệp nhằm tập trung vào chiếnlược chăm sóc, phòng ngừa bệnh, cùng các kỹ thuật tiên tiến trong điều trịbệnh như: liệu pháp surfactant thay thế, thở máy không xâm nhập, quản lý thởmáy xâm nhập, sử dụng steroid trước sinh, tăng cường dinh dưỡng, điều trịnhiễm trùng phối hợp đã góp phần cải thiện hiện trạng chung của bệnh

hạ oxy máu, tăng CO2 máu, chụp X- quang phổi thấy gia tăng mật độ vùngphổi xơ hóa Tuổi thai trung bình của những trẻ này là 34 tuần thai với cânnặng trung bình khi sinh là 2,4 kg Tất cả những trẻ này đều cân nhu cầu oxyđến 28 ngày sau sinh Giải phẫu bệnh nhu mô phổi cho thấy viêm hoại tử phếquản, thay đổi mạch máu phù hợp với tăng áp động mạch phổi, thâm nhập tếbào viêm, xẹp phổi và xơ hóa phổi Bệnh này được gọi là LSPQP để nhấnmạnh rằng cả đường thở và nhu mô phổi đều bị tổn thương [6],[44]

Tuy nhiên, định nghĩa của Northway và cộng sự đã được sửa đổi nhiềuqua 4 thập kỷ qua Năm 1979, Bancalari và cộng sự đã lần đầu tiên đưa rathay đổi trong định nghĩa ban đầu của Northway với 3 tiêu chuẩn cơ bản là:cần nhu cầu oxy đến 28 ngày sau sinh, tồn tại kéo dài những bất thường trênphim chụp phổi, thở nhanh với tiếng ran ở phổi hoặc co rút lồng ngực [7] Sau

đó, Shannan và cộng sự đã đề xuất thêm rằng việc bổ sung oxy cần tới 36tuần thai hiệu chỉnh là tiêu chí chính xác nhất Và cuối cùng, Jobe vàBancalari đã tóm tắt kết quả của hội nghị đồng thuận về LSPQP tại Viện quốcgia về sức khỏe trẻ em và phát triển con người (National Institute of ChildHealth and Human Development - NICHD) vào tháng 6 năm 2001, với địnhnghĩa dựa trên mức độ nặng của LSPQP

Định nghĩa này đưa ra 2 nhóm tuổi thai là < 32 tuần và 32 tuần Đốivới những trẻ sơ sinh đòi hỏi nhu cầu oxy đến 28 ngày, cần có sự đánh giá tạithời điểm 36 tuần thai hiệu chỉnh Những trẻ thở khí phòng tại thời điểm này

được xác định là LSPQP nhẹ, những trẻ cần bổ sung oxy hít vào với nồng độ

< 30% được cho là LSPQP vừa, còn những trẻ cần nồng độ oxy 30% đượcxác định là LSPQP mức độ nặng [31]

2 Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc LSPQP là khác nhau giữa các tổ chức nghiên cứu về bệnh,

nó phản ánh các yếu tố nguy cơ của trẻ sơ sinh, chăm sóc lâm sàng (ví dụ nhưmức bão hòa oxy có thể chấp nhận được), và sự khác biệt trong định nghĩalâm sàng của LSPQP [56]

LSPQP thường gặp nhất ở trẻ đẻ non từ 22 đến 32 tuần thai, với trọnglượng khi sinh (Birth weight - BW) dưới 1000 gram

Những trẻ có cân nặng khi sinh <1250 gram chiếm 97% các trường hợpLSPQP [59] Tỷ lệ mắc LSPQP tăng song song với sự giảm trọng lượng khisinh, như trong một báo cáo của hệ thống nghiên cứu sơ sinh NICHD từ1997- 2002 [18] Trong nghiên cứu này, với hơn 18000 trẻ có trọng lượng khisinh rất thấp, tần xuất LSPQP chung là 25%:

 BW từ 1251- 1500g: 6%

 BW từ 1001- 1240g: 14%

 BW từ 751- 1000g: 33%

 BW từ 501- 750g: 46%

Trong một nghiên cứu khác của NICDH từ năm 2003 đến 2007 trên

9575 trẻ sơ sinh có tuổi thai giữa 22 và 28 tuần, tỷ lệ mắc LSPQP đã khôngthay đổi trong 5 năm [51] Tuy nhiên, số lượng trẻ sơ sinh LSPQP nặng (tức

là, nhận được sự hỗ trợ thông khí) đã giảm

Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm ở Canada cho thấy có giảm tỷ lệ

tử vong giữa các trẻ sinh ra từ 1996 đến 1997 và 2006 đến 2007, nhưng một

sự gia tăng tương ứng về tỷ lệ mắc LSPQP [48] Ngược lại, một nghiên cứu

sử dụng cơ sở dữ liệu quốc gia Hoa Kỳ (dựa vào số bệnh nhân nội trú toànquốc) báo cáo tỷ lệ LSPQP giảm là 4,3% mỗi năm cho giai đoạn nghiên cứu

từ năm 1993 đến năm 2006 [52] Tuy nhiên, sự gia tăng trong chi phí và thờigian nhập viện cho trẻ sơ sinh với LSPQP cũng đã được nhận thấy

Nhìn chung các nghiên cứu cho thấy trẻ nam mắc bệnh thường nặnghơn và tiên lượng phát triển tâm thần kinh xấu hơn trẻ nữ.

3 Vài nét về sự hình thành và phát triển của phổi

3.1 Sự hình thành và phát triển của phổi: có thể được chia thành 5 giai

đoạn riêng biệt [2],[36]:

- Giai đoạn đầu là giai đoạn phôi thai (embryonic): từ ngày 26 đến ngày 52của thai, với sự hình thành đường dẫn khí chính và phân chia các nhánh khí,phế quản [14]

• Phổi phát triển như là một túi thừa bụng từ cơ quan tiêu hóa nguyênthủy

• Rãnh thanh khí quản xuất hiện trong nội bì của cơ quan tiêu hóanguyên thủy khi phôi được 26 ngày tuổi và lộn ra ngoài để hình thànhchồi phổi

• Chồi phổi phân nhánh từ ngày 26-28

• Lớp lót trong toàn bộ đường hô hấp, bao gồm các đường thở và phếnang phát sinh từ chồi nội bì này

- Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn giả tuyến (pseudoglandular): từ ngày 52 đếnhết 16 tuần thai [32] Ở giai đoạn này, toàn bộ cây phế quản đã được hìnhthành (16 thế hệ)

• Các đường thở chính phát triển suốt giai đoạn này nhờ việc phân đôinhánh của túi thừa phổi

• Sự phân nhánh này tiếp tục đến tuần thứ 16 tạo thành cây phế quản vớicác ống hẹp và thành biểu mô dầy

• Lớp trung mô ngưng tụ quanh chồi phổi phân nhánh sẽ biệt hóa thànhsụn, cơ, tổ chức liên kết, mạch máu và hạch bạch huyết phổi sau này

• Đồng thời, các tế bào thần kinh nội tiết, vi nhung mao của các tế bàobiểu mô phủ phế nang cũng được hình thành

• Sau tuần thứ 16, các nhánh phế quản chỉ phát triển về kích thước cùngvới sự trưởng thành của phổi mà không có một nhánh mới nào đượchình thành

- Giai đoạn tiểu nang (canalicular): khoảng từ tuần 17 đến tuần 26 của thai kỳ,toàn bộ hệ thống đường dẫn khí đã hoàn thiện, các khu vực trao đổi khí bắtđầu phát triển

• Giai đoạn này được đặc trưng bởi sự phát triển nhanh của lớp trung mô

và các mạch máu dày đặc cung cấp trong đó

• Lòng các ống biểu mô rộng dần, mỏng dần và xuất hiện các tiểu quản

• Trong giai đoạn này, mô kẽ giảm đi, Trong tháng thứ năm và sáu, sựphân bố mạch tiến triển mạnh Những mao mạch của hệ thống mạchphổi ngày càng phong phú, những quai mao mạch đã bắt đầu xen vàogiữa các phế nang khiến cho máu trong mao mạch và lòng phế nang chỉngăn cách nhau bởi nội mô của mao mạch và lớp bào tương mỏng của

tế bào dẹt (tế bào phế nang loại I) Các tế bào loại II bắt đầu sản xuấtsurfactant [43]

• Quá trình lớp biểu mô mỏng dần và các mao mạch nhô vào sát lớp biểu

mô làm cho quá trình hô hấp có thể xảy ra vào cuối giai đoạn tiểu quản

- Giai đoạn túi tận cùng (saccular): từ tuần 24 đến tuần 36 của thai kỳ, có sựtăng sinh của nhu mô phổi, các mô liên kết mỏng dần đi, đồng thời có sự hoànthiện hơn nữa của hệ thống chất surfactant

• Sự biệt hóa nhiều hơn của phần có chức năng hô hấp của phổi xảy ra ởgiai đoạn này

• Các tiểu phế quản tận cùng chuyển dạng thành các tiểu phế quản hôhấp và xuất hiện các đám tận cùng ngoại biên của đường thở được gọi

là các túi tận cùng Chúng không phải là những phế nang thực sự vì cònlớn và không có bề ngoài trơn nhẵn

- Giai đoạn phế nang (alveolar): từ 36 tuần thai đến ít nhất 36 tháng sau khisinh, các phế nang được hình thành qua một quá trình phân chia (sự tiếp tụcphân chia của cây phế quản, phế quản hóa các phế nang, sự nở to của các phếnang) làm tăng đáng kể diện tích bề mặt trao đổi khí

Các dị dạng phổi cũng thường xảy ra trong thời kỳ tháng thứ 3 của thời

kỳ bào thai

Dị dạng cơ bản của hệ hô hấp

Hình 1.1 Phôi thai học của hệ hô hấp và các bất thường phổi bẩm sinh.

3.2 Sự phát triển về chức năng của phổi

a. Dịch phổi bào thai: phổi của bào thai chứa đầy dịch.

• Thể tích lượng dịch này tương đương với thể tích cặn chức năng củatrẻ sơ sinh, khoảng 20-30ml/kg trọng lượng cơ thể

• Dịch này được hình thành là do sự dịch chuyển của các chất dịch vànước qua lớp nội mô của mao mạch và lớp biểu mô trong quá trìnhphát triển của phổi

• Dịch này được chuyển lên khí phế quản tới miệng và được nuốtcùng với nước ối

• Dịch này đóng vai trò rất quan trọng trong quá trình phát triển củaphổi vì nó quyết định hình dạng và thể tích của đơn vị phổi ngoạibiên

• Sự di chuyển nhanh của chất dịch ra khỏi các khoang chứa khí củaphổi trong và sau khi đẻ là điều kiện quan trọng để chuyển từ sự hôhấp nhờ nhau thai sang hô hấp qua phổi.

• Chất dịch phổi được hấp thu qua mạch máu, bạch huyết, màng phổi,trung thất và đường hô hấp trên

b. Surfactant:

• Là dipalmitoyl phosphatidylcholin, một phopholipid do tế bào biểu

mô type II của phế nang sản xuất ra và lót bề mặt bên trong phếnang

• Chất này có chức năng đặc biệt giúp cho phổi giữ được không khíngay cả khi áp lực qua phổi rất thấp

• Chất này có trong tế bào biểu mô typ II từ tuần thứ 24 và được tiếtlên bề mặt phế nang vào tuần thứ 30 của thai kỳ

c. Cử động thở trong tử cung: giúp kích thích sự trưởng thành của phổi

và sự di chuyển của dịch trong phổi bào thai

4 Bệnh học

Ở trẻ sơ sinh có trọng lượng khi sinh cực thấp, được điều trị surfactant,bệnh lý đặc trưng phát hiện là sự gián đoạn phát triển của phổi, được gọi làLSPQP "mới" [11],[28] Ở những bệnh nhân này, giảm phân thùy và thiểu sảnphế nang dẫn đến phế nang ít hơn và lớn hơn với việc giảm diện tích bề mặttrao đổi khí Ngoài ra còn có sự mất điều chỉnh phát triển mạch máu phổi (ví

dụ, bất thường phân phối các phế nang- mao mạch, và dày lên của lớp cơ củacác tiểu động mạch phổi mà kết quả làm tăng kháng trở mạch phổi) So vớiLSPQP "cũ", tổn thương đường hô hấp và viêm ít nổi bật

Những phát hiện này trái ngược với LSPQP "cũ" được thấy ở trẻ sơsinh trước khi sự sẵn có của liệu pháp thay thế surfactant trước những năm

1980 Những phát hiện bệnh lý nổi bật trong LSPQP "cũ" là tổn thươngđường hô hấp, viêm và xơ hóa nhu mô do thở máy và độc tính của oxy [10],

[32] Thay đổi tương tự có thể được nhìn thấy trong các chất hoạt động bề mặt

ở trẻ sơ sinh được điều trị và phát triển LSPQP nặng Ở những trẻ này bị ảnhhưởng nặng, xơ hóa, phì đại cơ trơn phế quản, và phù kẽ (LSPQP "cũ") có thểgiảm số lượng đặc trưng của phế nang và mao mạch (LSPQP "mới") Tổnthương phổi cũng được kết hợp với mô hình tăng đàn hồi và dày lên của các

tổ chức kẽ Trong một nghiên cứu khám nghiệm tử thi, số lượng mô đàn hồi,

độ dày vách ngăn và đường kính phế nang và ống tăng lên với mức độnghiêm trọng của BPD [49]

Hình 1.2 Hình ảnh xơ hóa tổ chức kẽ và thiểu sản phế nang trong LSPQP

Hình 1.3 Hình ảnh tái tạo lại mạch máu phổi trong LSPQP nặng

Hình 1.4 Các giai đoạn phát triển của phổi và hình thành LSPQP.

5 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân của bệnh LSPQP là do nhiều yếu tố và do tiếp xúc vớicác yếu tố trước và sau sinh ( thở máy, độc tính của oxy, nhiễm trùng…), gâyphá vỡ sự phát triển bình thường của phổi, tổn thương phổi non

Các yếu tố nguy cơ gây LSPQP:

- Viêm màng ối: Viêm màng ối do vi khuẩn kéo dài có thể gây tăng nguy cơbệnh phổi mạn tính cho đứa trẻ [8],[28] Giả thuyết này dựa trên sự phát hiện

có tăng các cytokine tiền viêm (IL-1, IL-6 và IL-8) trong nước ối của nhữngtrẻ sơ sinh mà sau này phát triển thành LSPQP [58] Đặc biệt, nhiễm trùngUreaplasma urealyticum gây ra một đáp ứng viêm kéo dài, rối loạn quá trìnhđiều hòa phản ứng viêm, ảnh hưởng đến sự phát triển của phổi, dẫn đếnLSPQP [26],[57] Năm 2009 , Lahra và cộng sự đã công bố một công trình

theo dõi trong 13 năm đã đưa ra kết luận: có sự tăng nguy cơ bị bệnh phổimạn tính ở những trẻ mà có mẹ viêm màng ối Sự tăng nguy cơ này tăng lênkhi có thêm viêm mạch máu ở cuống rốn [62].

- Đẻ non: đặc biệt là trẻ đẻ non dưới 28 tuần tuổi thai có nguy cơ bị bệnh phổimạn tính Những trẻ này thường cân nặng thấp, suy hô hấp sơ sinh phải thởmáy áp lực cao và hoặc oxy nồng độ cao Phổi dễ bị tổn thương nhất tronggiai đoạn từ 23 đến 32 tuần thai [21] Ở giai đoạn này, phổi kém phát triển vềcấu trúc hỗ trợ, thiếu hụt chất hoạt động bề mặt, cơ chế chống oxy hóa kémphát triển [19] Cấu trúc non kém và chức năng phổi non làm tăng nguy cơchấn thương và sự phá vỡ các vi mạch phổi từ những chấn thương bên ngoàitrước và sau sinh

- Thở máy: Tổn thương do thở máy là do sự quá tải về thể tích khí thở vàohoặc do thở máy áp lực cao [15] Nhiều bằng chứng cho thấy rằng, thở máytích cực đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của LSPQP Tổnthương đường hô hấp có thể xảy ra sớm trong quá trình điều trị và có thể biểuhiện bằng sự tăng sức cản đường thở [46] Trong một nghiên cứu về thở máy

ở trẻ đẻ non trong 5 ngày đầu sau sinh, cho thấy sức cản đường thở tăng hơn

so với những trẻ không phải thở máy [41]

Sự khác biệt trong việc sử dụng và quản lý thở máy có thể giải thích được sựkhác biệt về tỷ lệ LSPQP giữa các bệnh viện

Điều này đã được chứng minh trong một nghiên cứu với 452 trẻ sơ sinh cânnặng rất thấp khi sinh ở hai trung tâm (Bệnh viện ở Boston và New York) từnăm 1991- 1993 cho thấy tỷ lệ LSPQP ở Boston phổ biến hơn ở New York(22% so với 4%) Việc điều trị suy hô hấp ban đầu ở Boston bao gồm thở máy(75% so với 29%) và sử dụng surfactant (45% so với 10%) trong thời giannghiên cứu [56]

- Ngộ độc oxy: nồng độ cao của oxy hít vào có thể gây tổn thương phổi, mặc

dù mức độ chính xác hoặc thời gian tiếp xúc bao nhiêu là không an toàn thìkhông được biết đến Tế bào bị tổn thương do sản xuất quá mức các chất oxy

hóa gây độc tế bào (ví dụ như các gốc tự do superoxide, hydrogen peroxide,gốc hydroxyl tự do, gốc lipid…) Các gốc này cản trở hoạt động của cácenzyme có gốc sulhydryle, đặc biệt trong chuyển hóa pyruvat…làm giảm sảnxuất năng lượng Gốc lipid làm mất tính ổn định của màng tế bào Trong khi

đó, hệ thống chống oxy hóa của trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ đẻ non chưa trưởngthành vì thiếu dinh dưỡng (vitamin A và E, sắt, đồng, kẽm, selen) hoặc cácenzyme chống oxy hóa chưa trưởng thành (superoxide dismutase, catalase,glutathione peroxidase, glutathione-S-tranferase) [21] Ngoài ra còn có bằngchứng về biến dị di truyền trong hệ thống chống oxy hóa [39]

- Nhiễm khuẩn sau sinh: làm tăng nguy cơ của LSPQP Điều này đã đượcchứng minh qua một nghiên cứu quan sát từ một trung tâm duy nhất ở Úc, với

798 trẻ đẻ non sinh ra từ năm 1992 đến năm 2004, nhiễm trùng sơ sinh tăngnguy cơ LSPQP (OR = 2,71, CI 1,64-4,51) Trẻ sơ sinh bị nhiễm nấm candidamáu có nguy cơ cao phát triển LSPQP (OR 8,68, 95% CI 1,65- 45,63) Tỷ lệmắc LSPQP cũng tăng khi nhiễm khuẩn huyết kết hợp với còn ống độngmạch (Patent ductus arteriosus – PDA) Trong một nghiên cứu hàng loạt cabệnh với 119 trẻ có cân nặng khi sinh cực thấp có hoặc không có hội chứngsuy hô hấp ban đầu, nguy cơ phát triển LSPQP cao hơn đáng kể với trườnghợp mắc cả nhiễm khuẩn huyết và PDA (OR= 48,3) so với chỉ PDA đơnthuần(OR= 6,2) hoặc với nhiễm khuẩn huyết đơn thuần(OR= 4,4) [34]

- Thiếu hụt surfactant: sự phục hồi chậm hoặc thiếu hụt của chất căng bề mặtsau sinh có thể đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của LSPQP Trongmột nghiên cứu trên 68 trẻ đẻ non phụ thuộc vào máy thở (tuổi thai giữa 23 và

30 tuần), 75% trẻ có sức căng bề mặt thấp [37],[41] Trong những mẫu này,protein hoạt động bề mặt A, B, C tương ứng giảm 50, 80 và 72%

- Di truyền: khuynh hướng di truyền có thể ảnh hưởng đến sự phát triển củabệnh Điều này đã được chứng minh trong một nghiên cứu cặp song sinh đẻnon < 30 tuần Tuy nhiên, nghiên cứu sâu hơn được yêu cầu để xác định cóhoặc không có yếu tố di truyền, và nếu như vậy yếu tố di truyền cơ bản là gì