biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư ở trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CHUYÊN ĐỀ CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH THƯỜNG GẶP TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: TS.BS BÙI NGỌC LAN NGƯỜI THỰC HIỆN: BSNT39 ĐẶNG PHƯƠNG THÚY Hà Nội – 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CHUYÊN ĐỀ CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH THƯỜNG GẶP TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: TS.BS BÙI NGỌC LAN NGƯỜI THỰC HIỆN: BSNT39 ĐẶNG PHƯƠNG THÚY Hà Nội - 2016 i MỤC LỤC Trang MỤC LỤC i MỞ ĐẦU TỶ LỆ MẮC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1 Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị .2 1.2 Yếu tố nguy 1.3 Các nghiên cứu biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư CÁC THUỐC VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC 1.4 Anthracyclines .9 1.5 Các thuốc khác 1.6 Xạ trị 11 1.7 Cơ chế bệnh sinh .12 PHÁT HIỆN SỚM CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH 14 1.8 Điện tim .14 1.9 Siêu âm tim 14 1.10 Xạ hình hạt nhân đánh giá chức tim xạ hình tim 15 1.11 Các marker sinh học tim 15 1.12 Chụp cộng hưởng từ tim 17 THEO DÕI, PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ .18 1.13 Thời gian theo dõi 18 1.14 Phòng ngừa biến chứng tim mạch 18 1.15 Tóm tắt phương pháp điều trị có .20 KẾT LUẬN 23 ii TÀI LIỆU THAM KHẢO .24 MỞ ĐẦU Hiện điều trị ung thư trẻ em đạt nhiểu thành tựu Trong đó, nhiều bệnh trước coi chữa có báo cáo ca bệnh điều trị thành công Tỉ lệ sống sau năm tính chung đạt 80%, ngày có nhiều nghiên cứu tập trung vào biến chứng sau điều trị [1], [2], [3] Một nghiên cứu lớn vòng 30 năm gần cho thấy tỷ lệ biến chứng sau điều trị lên đến 73%, với 42% trường hợp mắc biến chứng nghiêm trọng tử vong [4] Trong đó, biến chứng tim mạch biến chứng mạn tính hay gặp báo cáo, mà chủ yếu anthracyclines xạ trị trung thất gây Chúng gây ảnh hưởng nặng nề đến chất lượng sống người bệnh Do đó, em làm chuyên đề nhằm tìm hiều thêm chế, tỷ lệ mắc, cách phòng tránh biến chứng đáng tiếc TỶ LỆ MẮC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1 Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị khó ước tính, theo báo cáo tỷ lệ thay đổi từ đến 16% với bệnh nhân có biểu suy tim lâm sàng báo cáo [5], [6], [7] tỷ lệ đạt tới 57% với bệnh nhân có rối loạn chức tim cận lâm sàng [8] Với phát triển kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, số ngày gia tăng khả sàng lọc chẩn đoán sớm Một nghiên cứu gần 14358 bệnh nhân ung thư sau điều trị cho thấy biến chứng tim mạch thường gặp, suy tim sung huyết chiếm tỷ lệ cao (1,7%) bệnh van tim (1,6%) bệnh màng tim (1,3%) [8] Trong năm 2010, Tukenova cộng nhận thấy tỷ lệ tử vong bệnh tim mạch trẻ sống sau điều trị ung thư cao gấp lần so với dân số nói chung [10] 1.2 Yếu tố nguy Độc tính kéo dài tim chủ yếu nhắc đến anthracyclines xạ trị trung thất Ngoài có báo cáo số loại thuốc khác sử dụng nhiều phác đồ điều trị ung thư Một bảng tóm tắt giới hạn liều độc, yếu tố nguy cơ, độc cấp tính mạn tính nêu bảng Giống dự đoán, kết theo dõi lâu dài sau dùng thuốc cho thấy tỷ lệ suy tim cao [7], [10], [11] Các yếu tố tuổi nhỏ (800mg/m2, truyền bệnh tim giãn, hạ huyết áp, thay đổi giãn liều Đau thắt ngực, nhồi máu tim, sốc tim, Không rõ liên tục, tiền sử bệnh tim điện tâm đồ, suy thất trái mạch, xạ trị trung thất trước Trastuzumab Liều thông Ở người lớn: điều trị Suy thất trái, suy tim sung huyết thường anthracycline trước Arsenic trioxide Liều thông Không xác định Loạn nhịp, tràn dịch màng tim Bệnh tim Không rõ thường All-trans retinoic Liều thông acid thường Pentostatin Liều thông Không xác định Tràn dịch màng tim, màng phổi, Khng rõ nhồi máu tim Không xác định Đau thắt ngực, nhồi máu tim, loạn nhịp Suy tim sung thường Xạ trị trung thất huyết Tổng liều, cách chia liều Viêm màng tim, tràn dịch màng tim, Bệnh mạch (≥ 2Gy ngày), thể tích thay đổi không đặc hiệu điện tâm đồ vành, nhồi máu thể, tuổi, thời gian tim, đột tử, tiếp xúc, loại tia, có kết viêm hợp với hóa trị liệu gây tim mạn độc với tim tính, bệnh màng im, tổn thương van tim, loạn nhịp 1.3 Các nghiên cứu biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư Tỷ lệ sống sót sau điều trị ung thư cải thiện đáng kể vòng 10 năm trở lại [4], [9], [10], [15] Tuy nhiên, nghiên cứu không đồng thời gian theo dõi, tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ, tuổi trung bình lúc chẩn đoán, khoảng liều anthracyclines liều xạ trị Năm 2001, nghiên cứu nghiêm trọng tỷ lệ mắc tử vong biến chứng tim mạch bệnh nhân có tiền sử điều trị ung thư Mulrooney cộng (Bảng 2-b) cho thấy tỷ lệ tích lũy mắc bệnh tim mạch tiếp tục tăng 30 năm sau chẩn đoán [9] Năm 2010, Kenney cộng (Bảng 2-a) công bố số ca bệnh theo dõi dài 12 Tukenova cộng báo cáo nguy tử vong bệnh tim mạch cao đáng kể bệnh nhân nhân liều xạ trung bình vượt Gray (Gy) (nguy tương đối (RR) 12,5 25,1 tương ứng cho 5-14,9 Gy và> 15 Gy) [10] Mulrooney cộng báo cáo tiếp xúc với xạ tim lớn 15 Gy tăng nguy bị suy tim sung huyết, nhồi máu tim, bệnh màng tim, bệnh van tim từ hai lần đến sáu lần so với người không bị xạ [9] Tổn thương xạ trị tiến triển mà bệnh nhân triệu chứng nhiều năm Xơ hóa dấu hiệu bệnh lý bệnh tim xạ trị Các tia xạ dẫn đến xơ hóa tiến triển màng tim, tim, van tim, động mạch vành Biểu lâm sàng tổn thương tế bào tim xạ trị bao gồm bệnh tim hạn chế, viêm màng tim sau điều trị, bệnh động mạch vành (đau thắt ngực nhồi máu tim), bệnh van tim (chủ yếu van động mạch chủ van hai lá), bất thường cấp tính mãn tính [12] Yếu tố nguy liên quan đến tổn thương tim xạ trị liệt kê Bảng 1.7 Cơ chế bệnh sinh Sinh bệnh học độc tính gây anthracycline giải thích chủ yếu việc sản xuất gốc tự gây tổn thương tế bào tim Ít hai chế xác định Đầu tiên, vòng thứ ba anthracycline dạng quinone nhân electron từ NADH, NADPH xanthine từ chuyển thành dạng semiquinone, gốc tự Thứ hai, doxorubicin chất gắn sắt mạnh tạo phức hợp sắt-thuốc chất xúc tác hiệu trình chuyển từ H2O2 sang gốc tự có tính oxy hóa mạnh Các gốc thúc đẩy phản ứng phản ứng oxy hóa khử màng lipid, kích hoạt trình apoptosis nội sinh ngoại sinh, gây tổn thương không hồi phục tế bào tim Tế bào tim dễ bị tổn thương gốc tự loại tế bào khác trao đổi chất tế bào tim chủ yếu 13 trình oxy hóa, mật độ ty lạp thể cao, enzym chống oxy hóa cần thiết cho trình khử anion superoxide hydrogen peroxide Ngoài ra, anthracyclines có lực cao với cardiolipin, phospholipid màng ty thể dẫn đến tích tụ anthracycline tế bào tim [2], [18], [19] Doxorubicin gây độc tính tim thông qua topoisomerase II β làm đứt gẫy sợi DNA kép Hình ảnh vi thể cho thấy tổn thương tế bào tim sợi tơ cơ, xơ hóa, thoái hóa mạch máu Dưới kính hiển vi điện tử cho thấy giảm bó sợi cơ, ly giải sợi cơ, ti thể bị trương phồng biến dạng Billingham cộng đề xuất bảng điểm phân loại cho mức độ tổn thương doxorubicin dựa thay đổi hình thái tế bào tim nhìn thấy kính hiển vi điện tử Bảng phân loại Billingham bao gồm từ dộ đến dựa cấu trúc bất thường ngày nghiêm trọng [20], nhận thấy thay đổi có mối tương quan với tổng liều anthracycline Từ sau tháng tuổi, tê bào tim sinh sản thêm, tất tim tăng trưởng sau thời điểm tăng kích thước Do đó, cách để bù đắp cho tế bào bị sau điều trị anthracycline tế bào sống tăng kích thước để đảm bảo cấu trúc chức bình thường tim Vì vậy, quan sát thấy hình ảnh tế bào tim phì đại kết hợp với giảm bề dày thành tim xơ hóa mô kẽ mẫu sinh thiết tim trẻ điều trị với anthracyclines Điều cho thấy suy tim khởi phát muộn sau điều trị anthracycline tế bào tim sống sót không đáp ứng đủ nhu cầu cho tăng trưởng thể [12] 14 PHÁT HIỆN SỚM CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) khuyến cáo tất trẻ trước điều trị theo phác đồ có nguy gây độc tính tim mạch nên siêu âm tim.Và với đó, cần phải quản lý, theo dõi lâu dài chức tim cho trẻ sau điều trị Đặc biệt trường hợp trẻ có nhiễm trùng nặng, trước phẫu thuật cần gây mê sâu, hay trẻ muốn tham gia hoạt động thể lực mạnh Siêu âm tim, đánh giá chức thất trái công cụ sàng lọc đơn giản, an toàn phổ biến Tất thông số siêu âm tim M-mode, 2-D, Doppler đánh giá yếu tố dự đoán trước độc tính tim anthracycline Ngoài ra, thiếu liệu đánh giá chức tâm trương trẻ em (tỷ lệ đổ đầy tâm trương sớm muộn (E / A), thời gian giảm tốc sóng E (DCT), thời gian thư giãn đồng thể tích (IVRT)) chưa đánh giá tưới máu sống tim Ngoài ra, biện pháp khác nhằm đánh giá độc tính tim sau hóa trị liệu nghiên cứu 1.8 Điện tim Điện tim (EKG) giúp phát nhịp nhanh xoang nghỉ ngơi, giảm điện sinh học tim, bất thường dẫn truyền kéo dài QT kéo dài Làm điện tâm đồ 12 chuyển đạo xét nghiệm cần làm lúc ban đầu sau kết thúc điều trị, hướng dẫn cụ thể thời điểm làm điện tâm đồ để theo dõi lâu dài 1.9 Siêu âm tim Như nói, Hiệp Hội Tim mạch Hoa Kỳ khuyến cáo cần phải siêu âm tim cho trẻ trước hóa trị liệu với thuốc có khả gây độc cho tim [48] Phân suất co ngắn sợi (FS) phân suất tống máu (EF) sử dụng tiêu chuẩn đánh giá chức tâm thu Siêu âm Doppler mô 15 kỹ thuật siêu âm tim không xâm lấn đánh giá khả co bóp nghỉ ngơi tim Dựa nghiên cứu gần người lớn, hai phương pháp siêu âm Doppler siêu âm speckle-tracking nhạy cảm siêu âm tim việc phát rối loạn chức tâm trương 1.10 Xạ hình hạt nhân đánh giá chức tim xạ hình tim Xạ hình hạt nhân đánh giá chức tim hay gọi MUGA xét nghiệm hữu ích giúp đánh giá suy chức tim rên cận lâm sàng đặc iệt bệnh nhân có cửa sổ âm khó đánh giá siêu âm [2] Mặc dù nghiên cứu gần cho thấy MUGA có độ nhạy cao siêu âm tim việc đánh giá suy chức tâm trương tâm thu trường hợp điều trị anthracycline [21], nhiên vai trò trình theo dõi lâu dài cần phải xác định, cần phải cân nhắc khả năng, sẵn có máy MRI tim Xạ hình tim công cụ hữu ích giúp cho việc phát sớm trường hợp suy tim muộn anthracycline 1.11 Các marker sinh học tim Giá trị marker sinh học tim bệnh nhân điều trị anthracycline vấn đề gây tranh cãi Cách tốt để phát tổn thương tim sớm kết hợp xét nghiệm marker sinh học tim công cụ chẩn đoán hình ảnh (A) Troponine I (TnI) T (TnT) Các nghiên cứu dành cho người lớn chứng minh bệnh nhân sau hóa trị tăng nồng độ troponin I T có nguy cao suy tim sau [22] Tuy nhiên, nghiên cứu gần bệnh nhi cho độc tính tim antracycline phát giai đoạn sớm cách sử dụng thông số đánh giá chức tâm trương siêu âm (như tỷ lệ E / 16 A) số tâm thu nồng độ TnI [23] Lipshultz cộng cho thấy bệnh nhân điều trị với liều doxorubicin trung bình đơn độc có nồng độ TnT cao so với người điều trị doxorubicin với dexrazoxane [24], thông số siêu âm tim độ dày thành thất trái có mối tương quan với nồng độ TnT Do sử dụng nồng độ TnT huyết marker đánh giá tình trạng thất trái trẻ sống sót sau điều trị bạch cầu cấp nguy cao Tuy nhiên, số nghiên cứu khác lại không ghi nhận giá trị troponin I T tiên đoán biến chứng tim mạch sau điều trị hóa chất [25] (A)BNP Trong nghiên cứu từ năm 1998, tác giả không tìm thấy mối tương quan nồng độ peptid lợi niệu nhĩ với thông số đánh giá chức tim siêu âm với tổng liều anthracycline điều trị [68] Ngược lại, nghiên cứu khác vào năm 2003 lại cho thấy nồng độ NT-proANP có liên quan với tình trạng giảm chức tâm thu thất trái siêu âm (phân suất co ngắn sợi phân suấ tống máu) [19] Một số tác giả cho thấy ANP BNP tăng điều trị antracycline, tăng đáng kể nhóm bệnh nhân điều trị doxorubicin có rối loạn chức tim Tăng BNP ghi nhận bệnh nhân điều trị anthracycline biểu lâm sàng suy tim trước [18] bệnh nhân điều trị cyclophosphamide liều cao trước bị suy tim sung huyết [2] Tuy nhiên, nghiên cứu khác chưa chứng minh giá trị BNP việc dự báo trước biến chứng tim mạch sau hóa trị liệu [66] Những bệnh nhân người lớn sau điều trị anthracycline xét nghiệm nồng độ NT-proBNP ghi nhận nhóm suy tim sau điều trị có tăng đáng kể so với nhóm khỏe mạnh Tốt hết kết hợp tăng nồng độ NT-proBNP với chứng 17 giảm chức tim siêu âm giảm khối thất trái sau điều trị anthracycline Trong nhóm bệnh nhi, tác giả khác cho thấy nồng độ NTpro-BNP tăng cao bất thường có liên quan đáng kể với liều tích lũy anthracycline [25] Theo dõi nồng độ NT-pro-BNP trẻ bị bạch cầu cấp dòng lympho 90 ngày đầu điều trị doxorubicin, bệnh nhân có nồng độ NT-proBNP đạt 100 pg / ml có nguy phát triển thành tổn thương tim sau [26] 1.12 Chụp cộng hưởng từ tim Đã có nghiên cứu đánh giá vai trò MRI đánh giá rối loạn chức tim sau điều trị anthracyclines Một nghiên cứu thực 22 người trưởng thành có chức bình thường tim trước điều trị anthracycline Nghiên cứu tiến hành đánh giá chức tim sau 28 ngày điều trị nhận thấy có suy giảm phân suất tống máu thất trái từ 67,8 ± 1,4% 58,9 ± 1,9%, P