Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, Thành phố

Header Page of 89 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -* - ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG HÀ NỘI – 2014 Footer Page of 89 Header Page of 89 i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG -* - ĐỖ THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chuyên ngành: Y tế công cộng Mã số: 62 72 03 01 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Thanh Long TS Nguyễn Vân Trang HÀ NỘI – 2014 Footer Page of 89 Header Page of 89 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu đề tài luận án phần số liệu nghiên cứu về: “Thực trạng Cảnh báo sớm HIV kháng thuốc Việt Nam” nghiên cứu “Theo dõi xuất HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc số sở điều trị HIV/AIDS” mà thành viên Tôi Chủ nhiệm đề tài thành viên nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài luận án để bảo vệ lấy tiến sĩ Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác Tác giả luận án Đỗ Thị Nhàn Footer Page of 89 Header Page of 89 iii LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc cảm ơn chân thành tới GS.TS Nguyễn Thanh Long TS Nguyễn Vân Trang, người thầy, cô có nhiều kiến thức, giàu kinh nghiệm tận tình giảng dạy, hướng dẫn suốt trình học tập, thực đề tài hoàn thành luận án Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau đại học, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương tạo điều kiện giúp đỡ suốt trình học tập hoàn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo đồng nghiệp, Cục Phòng chống HIV/AIDS, Phòng Điều trị chăm sóc HIV/AIDS, Dự án LIFE - GAP tạo điều kiện cho tham gia, hỗ trợ nhiệt tình cho thực hoàn thành nghiên cứu quan trọng Tôi xin trân trọng cám ơn PGS.TS Trương Thị Xuân Liên, TS Masaya Kato - chuyên gia Tổ chức Y tế giới Việt Nam, Ths Nguyễn Thị Minh Thu, TS Nguyễn Vũ Thượng, Ths Phạm Duy Quang, Ths Huỳnh Hoàng Khánh Thư toàn thể tập thể cán tham nghiên cứu ý kiến đóng góp lĩnh vực nghiên cứu dự phòng giám sát HIV kháng thuốc Cuối cùng, xin cảm ơn bố mẹ, chồng, con, anh trai người thân gia đình, bạn bè hết lòng ủng hộ, động viên suốt trình học tập động lực giúp vượt qua khó khăn để đạt kết khoá học hoàn thành luận án Tác giả luận án Đỗ Thị Nhàn Footer Page of 89 Header Page of 89 iv MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1.Tình hình điều trị ARVtrên giới 1.2 Tổng quan HIV HIV kháng thuốc 1.2.1 Tổng quan HIV 1.2.2 Tổng quan thuốc ARV 1.2.3 Tổng quan HIV kháng thuốc 1.3 Tình hình dự phòng giám sát HIV kháng thuốc giới 15 1.3.1.Các số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) 15 1.3.2 HIV kháng thuốc mắc phải bệnh nhân điều trị ARV 20 1.3.3 HIV kháng thuốc mắc phải người điều trị ARV 23 1.4 Tình hình điều trị ARV HIV kháng thuốc Việt Nam 27 1.4.1 Tình hình điều trị ARV 27 1.4.2 Tổng quan HIV kháng thuốc Việt Nam 29 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc sở điều trị HIV số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 33 2.1.1 Đối tượng, địa điểm thời gian nghiên cứu 33 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 34 2.1.3.Thu thập mẫu: 37 2.1.4 Xử lý số liệu 38 2.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc số yếu tố liên quan bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 40 2.2.1 Đối tượng, địa điểm thời gian nghiên cứu 40 - Bệnh nhân điều trị PKNT, sau ngừng điều trị, điều trị lại 40 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 2.2.3 Quy trình thực nghiên cứu 48 2.2.4 Quản lý, xử lý phân tích số liệu 56 2.3 Đạo đức nghiên cứu 56 CHƯƠNG KẾT QUẢ 57 3.1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc 42 sở điều trị HIV/AIDS 57 3.1.1 Kết chung 57 3.1.2 Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn Bộ Y tế (EWI 1) 58 Footer Page of 89 Header Page of 89 v 3.1.3 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc (EWI2) 59 3.1.4 Tỷ lệ bệnh nhân trì phác đồ ARV bậc thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc (EWI3) 60 3.1.5 Tỷ lệ bệnh nhân tái khám hẹn (EWI 4) 61 3.1.6 Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5) 62 3.1.7 Tổng hợp phòng khám có số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu WHO 62 3.1.5 Các số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc sở điều trị theo dõi HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 64 3.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV 65 3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1) 65 3.2.2 Đặc tính lâm sàng, miễn dịch thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc (T2) 70 3.2.3 Đặc điểm HIV kháng thuốc thời điểmT1 T2 75 3.2.4 Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc thời điểm T1 88 CHƯƠNG BÀN LUẬN 92 4.1 Mô tả số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc sở điều trị HIV/AIDS 92 4.1.1 Thực hành kê đơn (EWI 1) 93 4.1.2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị 12 tháng sau điều trị (EWI 2) 94 4.1.3 Tỷ lệ trì phác đồ ARV bậc sau 12 tháng điều trị (EWI 3) 97 4.1.4 Tỷ lệ bệnh nhân tái khám hẹn (EWI 4) 99 4.1.5 Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5) 102 4.2 Đặc điểm HIV kháng thuốc bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 104 4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước bắt đầu điều trị ARV 104 4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 109 4.2.3 Yếu tố ảnh hưởng đến xuất đột biến HIV kháng thuốc T2 119 4.2.4 Những hạn chế nghiên cứu 123 KẾT LUẬN 124 KHUYẾN NGHỊ 126 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 127 TÀI LIỆU THAM KHẢO 128 PHỤ LỤC 139 Footer Page of 89 Header Page of 89 vi DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt HIV AIDS HAART ARV NNRTI NRTI PI 3TC ABC AZT d4T ddI EFV ETR FTC NVP TDF BN KTC DNA RNA RT TAM WHO UNAIDS TTYT Footer Page of 89 Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt Human immunodeficiency virus Acquired Immunodeficiency Syndrome High active antiretroviral therapy Antiretroviral Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors Nucleoside reverse transcriptase inhibitors Protease inhibitors Lamivudine Abacavir Zidovudine Stavudine Didanosine Efavirenz Etravirine Emtricitabine Nevirapine Tenofovir Virus gây suy giảm miễn dịch người Confidence interval Deoxyribonucleic acid Ribonucleic acid Reverse transcriptase Thymidine analogue mutations World Health Organization Joint United Nations Programme on HIV/AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao Kháng retrovirus Nhóm thuốc ức chế men chép ngược nucleoside Nhóm thuốc ức chế men chép ngược nucleoside Nhóm thuốc ức chế protease Bệnh nhân Khoảng tin cậy Gen chép ngược Các đột biến tương tự thymidine Tổ chức Y tế Thế giới Chương trình HIV/AIDS Liên hiệp quốc Trung tâm y tế Header Page of 89 Từ viết tắt TTPC PC HIV/AIDS PKNT PK OR PCR TLVR T1 T2 Footer Page of 89 vii Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt Trung tâm phòng, chống HV/AIDS Odd Ratio Polymerase Chain Reaction Phòng khám ngoại trú Phòng khám Tỷ suất chênh Phản ứng chuỗi trùng hợp Tải lượng vi rút Thời điểm bắt đầu điều trị Thời điểm kết thúc nghiên cứu Header Page of 89 viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Bảng 1.4 Bảng 1.5 Bảng 1.6 Bảng 1.7 Bảng 1.8 Bảng 1.9 Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Footer Page of 89 Bảng Các loại thuốc ARV chế tác động Các đột biến với nhóm NRTI tác động kháng với thuốc ARV nhóm Đột biến với nhóm NNRTI khả kháng thuốc ARV Các đột biến với nhóm PI khả kháng với thuốc ARV Các số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo khuyến cáo WHO Phân bố số sở điều trị HIV theo kết EWIs WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009 Tỉ lệ mắc HIV kháng thuốc trước bắt đầu điều trị ARV điều tra WHO, 2007-2010 Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải thời điểm kết thúc Phân bố đột biến HIV kháng thuốc người không đạt ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng, theo vùng nhóm thuốc Số bệnh án báo cáo tình hình tồn kho thuốc thu thập cho số theo năm Cách tính số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc Số bệnh nhân thu thập số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo năm Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2) qua năm Tỷ lệ bệnh nhân trì phác đồ ARV bậc thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc qua năm Tỷ lệ bệnh nhân tái khám hẹn qua năm Tổng hợp phòng khám có số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu WHO năm 2010 Tổng hợp phòng khám có số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu WHO năm 2011 Tổng hợp phòng khám có số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu WHO năm 2012 Trang 10 11 11 16 17 21 23 24 36 39 57 59 60 61 62 63 63 Header Page 10 of 89 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Bảng 3.21 Bảng 3.22 Bảng 3.23 Bảng 3.24 Bảng 3.25 Bảng 3.26 Bảng 3.27 Bảng 3.28 Bảng 3.29 Bảng 3.30 Footer Page 10 of 89 ix Kết cảnh báo sớm HIV kháng thuốc PKNT thực theo dõi HIV kháng thuốc Đặc điểm nhân học BN theo dõi HIV kháng thuốc Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch bệnh nhân thời điểm T1 Điều trị lao thời điểm T1 Tiền sử điều trị ARV Phân bố phác đồ điều trị ARV thời điểm T1 Tải lượng HIV thời điểm T1 Giai đoạn lâm sàng thời điểm T2 Phân loại tế bào CD4 thời điểm T2 Phân bố phác đồ ARV điều trị thời điểm T2 Tình hình tái khám T1 T2 Mức độ tuân thủ tỷ lệ số viên thuốc ARV uống vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu PKNT Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc T1 Đặc điểm nhân khẩu, miễn dịch tải lượng HIV bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc T1 Các đột biến HIV kháng thuốc mức độ nhạy với thuốc ARV bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc thời điểm T1 Tổng hợp số bệnh nhân đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc thời điểm T2 Tổng hợp bệnh nhân có đột biến HIVKT T1 T2 Một số đặc điềm bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc T1 đạt dự phòng HIV kháng thuốc T2 Một số đặc điểm bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc T2 Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV đột biến HIV kháng thuốc thời điểm T Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc T1 Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy T2 Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT T2 64 66 67 68 68 69 69 71 71 73 73 74 75 76 77 79 81 82 84 87 88 89 90 Header Page 56 of 89 45 sở điều trị tiến hành đánh lần hẹn tái khám khoảng 11-15 tháng sau bắt đầu điều trị ARV sở điều trị 13) Nhận thuốc hẹn: nhận thuốc ARV trước hay ngày hẹn theo lịch Các ngày nhận thuốc theo lịch ngày thật đến nhận thuốc bệnh nhân ghi nhận sở điều trị để phân tích số liệu 14) Đến tái khám hẹn: Được định nghĩa tái khám trước thời gian lịch hẹn tái khám trễ không ngày theo lịch hẹn sở điều trị Ngày tái khám theo lịch ngày bệnh nhân đến tái khám thực tế ghi nhận sở điều trị phân loại hẹn thực trình phân tích số liệu 15 HIV kháng thuốc Được định nghĩa có diện nhiều đột biến gây kháng với nhiều loại thuốc phác đồ bậc Các đột biến phân loại theo sở liệu HIV kháng thuốc Ngân hàng HIV kháng thuốc Stanford, Hoa Kỳ 16 Khả có HIV kháng thuốc: gồm bệnh nhân có đặc tính sau: - Những bệnh nhân điều trị phác đồ bậc (hay phác đồ thay phác đồ bậc 1) thời điểm 12 tháng sau bắt đầu điều trị ARV, có tải lượng vi rút > 1.000 sao/ml không phát có đột biến liên quan HIVKT xét nghiệm gen điểm kết thúc Điều bệnh nhân tuân thủ chưa tốt với phác đồ điều trị nhiều khả có đột biến HIVKT diện mức độ chưa xác định theo phương pháp định kiểu gen tiêu chuẩn - Những bệnh nhân không theo dõi bệnh nhân ngừng điều trị vòng 12 tháng kể từ lúc bắt đầu điều trị ARV với phác đồ bậc bệnh nhân mẫu để thực xét nghiệm phân loại vào nhóm có khả có HIV kháng thuốc 17 Dự phòng HIV kháng thuốc thành công Footer Page 56 of 89 Header Page 57 of 89 46 Dự phòng HIV kháng thuốc thành công: bệnh nhân có tải lượng HIV RNA < 1.000 sao/ml kết thúc nghiên cứu, bệnh nhân tiếp tục điều trị phác đồ bậc thời điềm 12 tháng sau bắt đầu điều trị ARV 18 HIV kháng thuốc không phân loại: Những bệnh nhân điểm kết thúc chuyển tử vong không phân loại Do vậy, bệnh nhân chuyển và tử vong loại khỏi tử số mẫu số trước ước tính tỉ lệ nhiễm HIVKT điểm kết thúc 2.2.2.4 Các kết HIV kháng thuốc áp dụng nghiên cứu HIV kháng thuốc trước điều trị ARV: Được xác định có đột biến HIV kháng thuốc vào thời điểm trước bắt đầu điều trị ARV HIV kháng thuốc thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1: gồm kết sau: - Dự phòng HIV kháng thuốc: xác định người nhiễm HIV điều trị ARV phác đồ bậc có tải lượng HIV kháng thuốc < 1000 sao/ml - HIV kháng thuốc: xác định gồm đủ điều kiện đây: +) điều trị ARV phác đồ bậc thời điểm 12 tháng sau bắt đầu điều trị vào thời điểm trước chuyển sang phác đồ ARV bậc vòng 12 tháng sau điều trị; +) có tải lượng HIV thời điểm ≥ 1000 sao/ml; +) có đột biến gen HIV kháng thuốc ARV - Có khả có HIV kháng thuốc: xác định thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV, bệnh nhân thuộc tình đây: +) bỏ điều trị ngừng điều trị; +) có tải lượng HIV ≥ 1000 sao/ml không phát đột biến HIV kháng thuốc Footer Page 57 of 89 Header Page 58 of 89 47 +) mẫu để thực xét nghiệm tải lượng HIV 2.2.2.4 Các số nghiên cứu: Tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV Tỷ lệ % bệnh nhân có tiền sử điều trị ARV Tỷ lệ % bệnh nhân nữ sở điều trị có uống ARV để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang trước Tỷ lệ % bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc thời điểm bắt đầu điều trị Các dạng đột biến HIV kháng thuốc bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV với phác đồ bậc thời thời điểm bắt đầu điều trị ARV Các yếu tố liên quan đến xuất HIV kháng thuốc thời điểm bắt đầu điều trị Các đầu HIV kháng thuốc thời điểm 12 tháng sau bắt đầu điều trị ARV bậc 1: Tỷ lệ % dự phòng HIV kháng thuốc thành công Tỷ lệ % có khả HIV kháng thuốc Tỷ lệ % HIV kháng thuốc Tỉ lệ % xuất đột biến HIV kháng thuốc Các dạng đột biến HIV kháng thuốc Các yếu tố liên quan Các yếu tố phân tích thời điểm kết thúc nghiên cứu dựa vào số liệu thu thập từ bệnh nhân thời điểm kết thúc (trừ bệnh nhân chuyển tử vong) Các yếu tố liên quan Footer Page 58 of 89 Header Page 59 of 89 48 Các yếu tố phân tích thời điểm kết thúc nghiên cứu dựa vào số liệu thu thập từ bệnh nhân thời điểm kết thúc (trừ bệnh nhân chuyển tử vong) Một số đặc điểm nhân học: Tuổi, giới, đường lây truyền, nghề nghiệp, nơi cư trú; Tiền sử điều trị ARV; có đột biến HIV lúc khởi trị; Tuân thủ điều trị bệnh nhân: 1) Tỉ lệ % đến tái khám hẹn; 2) Tỉ lệ % bệnh nhân theo dõi có >80% đến tái khám hẹn thời điểm bắt đầu kết thúc; 3) Tỉ lệ bệnh nhân nhận thuốc hẹn;4) Tỉ lệ tuân thủ điều trị ARV: Tỉ lệ bệnh nhânuống thuốc ARV vòng 30 ngày trước thời điểm T2 Giai đoạn lâm sàng T1 Tế bào TCD4: lúc bắt đầu điều trị, thay đổi T1 T2 Tải lượng HIV T1 Các bệnh nhiễm trùng hội, bao gồm mắc điều trị lao lúc khởi trị T1 T2 Cách tính số nghiên cứu mô tả phụ lục 15 2.2.3 Quy trình thực nghiên cứu 2.2.3.1 Thu nhận bệnh nhân thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1) Trước thu thập số liệu tất nghiên cứu viên tập huấn mục đích, quy trình nghiên cứu, cách thức thu thập thông tin Các nghiên cứu viên đồng thời tiến hành tập huấn cho bác sĩ điều trị, cán tư vấn, dược sĩ cấp phát thuốc PKNT thực nghiên cứu mục đích quy định nghiên cứu,quy trình nghiên cứu, quy trình lấy mẫu, xử lý mẫu, bảo quản vận chuyển mẫu, biểu mẫu cách thức thu thập thông tin vào phiếu Trong ngày thực nghiên cứu, nghiên cứu viên trực tiếp làm việc với cán PKNT theo sát khâu quy trình nghiên cứu, từ việc Footer Page 59 of 89 Header Page 60 of 89 49 tư vấn bệnh nhân ban đầu lúc mẫu máu lấy xử lý Tất vấn đề phát sinh lần thu thập nghiên cứu viên thảo luận rút kinh nghiệm với toàn nhân viên PKNT Các mẫu thu thập thông tin chuyển nhóm nghiên cứu Khi có thông tin không rõ ràng, nghiên cứu viên hỏi lại nhân viên PKNT để làm rõ Nhóm nghiên cứu thảo luận với cán phòng khám định lựa chọn ngày bắt đầu thực nghiên cứu Các bệnh nhân nhiễm HIV đến đăng ký điều trị PKNT khám, đánh giá giai đoạn lâm sàng tiến hành xét nghiệm cần thiết theo quy định thường quy Bộ Y tế Các nhân viên y tế phòng khám rà soát tất bệnh nhân chưa điều trị ARV Các trường hợp đủ tiêu chuẩn điều trị ARV theo quy định Bộ Y tế tư vấn tiến hành điều trị theo quy trình điều trị HIV/AIDS thường quy Trong lần tư vấn cuối cùng, bệnh nhân đủ điều kiện tham gia nghiên cứu cán tư vấn giới thiệu mục đích, nội dung nghiên cứu, ý nghĩa nghiên cứu tìm hiểu xem bệnh nhân có muốn tham gia nghiên cứu hay không Nếu không đồng ý tham gia, bệnh nhân tiến hành điều trị ARV theo quy trình thường quy sở điều trị Nếu bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, bệnh nhân ký xác nhận vào “Phiếu đồng ý tham gia vào nghiên cứu” (Phụ lục 10) Kể từ lúc bắt đầu triển khai nghiên cứu sở điều trị, bệnh nhân đồng ý tham gia lấy vào nhóm nghiên cứu liên tục đạt cỡ mẫu theo qui định Nhằm đảm bảo tính bí mật tối đa cho bệnh nhân, bệnh nhân tham gia nghiên cứu có mã số nghiên cứu (HIVKT-MID) riêng biệt mà không ghi lại tên tuổi hay thông tin nhận dạng khác vào phiếu nghiên cứu Mã số nghiên cứu dán vào bệnh án, phiếu theo dõi ống xét nghiệm 2.2.3.2 Tiến trình nghiên cứu Tiến trình nghiên cứu trình bày Sơ đồ 2.1 Footer Page 60 of 89 Header Page 61 of 89 50 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thực nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc Thu thập mẫu thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T1) Tại thời điểm trước bắt đầu điều trị ARV, bệnh nhân thu thập thông tin sau vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thời điểm bắt đầu điều trị (Phụ lục 11): - Đặc điểm nhân học, giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4, tiền sử điều trị ARV, phác đồ ARV sử dụng thời điểm bắt đầu điều trị Các biến số thu thập trình bày mục 2.2.7.1 Các biến số nghiên cứu thu thập từ bệnh án ngoại trú bệnh nhân - Thông tin việc thu thập, xử lý, vận chuyển bảo quản mẫu - Ngày đến nhận thuốc (trước lúc bệnh nhân uống thuốc), bệnh Footer Page 61 of 89 Header Page 62 of 89 51 nhân tư vấn lấy máu để tiến hành xét nghiệm tải lượng HIV Các trường hợp có xét nghiệm tải lượng HIV 1000 sao/ml giải trình tự gen để làm xét nghiệm HIV kháng thuốc Trong thời gian theo dõi bệnh nhân từ T1 đến T2: Vào tất lần bệnh nhân đến khám lĩnh thuốc, thông tin ngày hẹn khám ngày đến ghi nhận Phiếu ngày tái khám (Phụ lục 13) Thu thập liệu lấy mẫu thời điểm kết thúc (T2): bệnh nhân thu thập thông tin sau vào Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thời điểm kết thúc điều trị (Phụ lục 12): Thời điểm T2 thời điểm bệnh nhân trì phác đồ ARV bậc sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc chuyển sang phác đồ bậc nằm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc Các xét nghiêm liên quan đến trình theo dõi bệnh nhân xét nghiệm tế bào TCD4, sinh hóa, huyết học làm theo quy trình bình thường phòng khám Tại thời điểm này, bệnh nhân được: - Thu thập thông tin tuân thủ điều trị vòng 30 ngày trước thời điểm T2 (phụ lục 14) - Lấy máu xét nghiệm tải lượng vi rút.Các mẫu có tải lượng HIV>1.000 sao/ml đượcgiải trình tự gen làm xét nghiệm gen HIV kháng thuốc - Thời điểm bắt đầu thời điểm kết thúc nghiên cứu ghi trực tiếp vào “Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thời điểm bắt đầu kết thúc” Tất phân loại bệnh nhân thời điểm kết thúc sở điều trị ghi nhận xác minh trình phân tích - Tổng số có 501 BN thu thập theo mã số nghiên cứu (phụ lục 16) 2.2.3.3 Thu thập, vận chuyển, xử lý theo dõi mẫu - Tại thời điểm T1: Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu lấy mẫu máu Footer Page 62 of 89 Header Page 63 of 89 52 vào buổi sáng ngày nhận thuốc ARV - Tại thời điểm T2: bệnh nhân trì phác đồ bậc 12 tháng sau bắt đầu sử dụng thuốc ARV bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc tiến hành lấy máu Mẫu máu thu thập từ bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc lấy trước bệnh nhân uống thuốc ARV phác đồ bậc Bệnh nhân lấy ml máu để làm tải lượng HIV xét nghiệm HIV kháng thuốc Mỗi nhóm bệnh nhân hẹn tái khám, nhận thuốc ngày, mẫu nhóm bệnh nhân trì phác đồ bậc sau 12 tháng điều trị lấy ngày Với bệnh nhân không đến tái khám nhận thuốc theo lịch (có thể sớm trễ hơn) lấy mẫu vận chuyển phòng xét nghiệm để tách huyết tương lưu vào tủ âm sâu Quy trình lấy mẫu thực theo quy định thực hành tốt phòng xét nghiệm xét nghiệm sinh học phân tử (GLP) Các mẫu lấy thời điểm kết thúc cho bệnh nhân chuyển sang phác đồ bậc bệnh nhân trì phác đồ điều trị ARV bậc thời điểm 12 tháng đo tải lượng virút mẫu có tải lượng virút≥1000 sao/ml làm xét nghiệm HIV kháng thuốc xác định tỷ lệ đột biến HIV kháng thuốc sau năm điều trị ARV Các mẫu làm xét nghiệm tải lượng HIV xét nghiệm gen HIV kháng thuốc phòng xét nghiệm sinh học phân tử Viện Pasteur Tp HCM Đây phòng xét nghiệm Tổ chức Y tế giới công nhận phòng xét nghiệm định gen HIV kháng thuốc đạt tiêu chuẩn Tổ chức Y tế giới vào năm 2012 Các kỹ thuật xét nghiệm tải lượng virút Viện Pastuer chuẩn thức sau tham gia vào hệ thống kiểm tra chất lượng quốc tế (EQA): ARN tách chiết hệ thống máy tách chiết tự động MagNA Pure - Roche Sử dụng kỹ thuật realtime RT-PCR với kit GeneriqueCharge Viral – Biocentric để xác định nồng độ HIV ARN tự máu Footer Page 63 of 89 Header Page 64 of 89 53 Quy trình tổ chức lấy mẫu trình bày Sơ đồ2.2 Sơ đồ 2.2 Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển xử lý mẫu nghiên cứu Những bệnh phẩm có nồng độ HIV-ARN ≥1000 sao/ml (tương đuơng 3logbảnsao/mL) khuếch đại giải trình tự vùng gen Pol (~1800bp) bao gồm toàn gen Prot (protease)và tối thiểu 250 codon đầu gen RT (reverse transcriptas) Đây gen liên quan đến đích tác động thuốc ARV chu trình nhân lên HIV Chuỗigen mẫu giải trình tự thành công phân tích phần mềm Seqman – DNASTAR V9.0, sau nhập vào ngân hàng liệu trực tuyến HIVKT – Stanford phiên tháng 5/2013 để đánh giá tình trạng kháng Footer Page 64 of 89 Header Page 65 of 89 54 thuốc Đối với trình tự, ngân hàng Stanford cung cấp danh sách đột biến kháng mức độ kháng với thuốc Mỗi đột biến kháng tính điểm gây kháng với thuốc (mutation scoring), mức độ kháng thuốc đánh giá dựa tổng điểm tất đột biến phân thành cấp độ: 1) Nhạy; 2) Có khả kháng thấp; 3) Kháng mức độ thấp; 4) Kháng mức độ trung bình 5) Kháng mức độ cao Cách tính mức độ kháng thuốc ARV đột biến HIV kháng thuốc đối chiếu với ngân hàng Stanford trình bày Hình 2.1 Ngân hàng Stanford cung cấp đột biến kháng nhóm thuốc sau so sánh trình tự gen Mức độ mẫu với trình tự tham chiếu kháng thuốc Mức độ kháng thuốc Bảng tính điểm gây Mỗi đột biến tính điểm đối Mỗi đột biến tính điểm thuốc với thuốc kháng thuốc Mức độ kháng thuốc tính dựa điểm tổng tất đột biến gây kháng thuốc Hình 2.1 Phương pháp xác định mức độ kháng với thuốc ARV đột biến HIV kháng thuốc Footer Page 65 of 89 Header Page 66 of 89 55 Kết lưu dạng file excel cho mẫu Thông tin mẫu bệnh phẩm không giải trình tự gen bao gồm kết tải lượng vi rút, ngày khuếch đại kết khuếch đại, lý việc không chiết xuất khuếch đại Những thông tin giữ sổ ghi chép phòng thí nghiệm có cán có trách nhiệm truy cập 2.2.3.4 Công cụ vật liệu nghiên cứu Bộ công cụ thu thập mẫu bao gồm: - Mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu Nếu bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu ký vào Phiếu cam kết tham gia nghiên cứu (phụ lục 10) - Mẫu thu thập thông tin thời điểm bắt đầu điều trị (T1): Mẫu bao gồm thông tin nhân học, giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào TCD4, tiền sử điều trị ARV, tình trạng thai nghén nữ, tình trạng mắc điều trị lao, ngày lấy máu (phụ lục 11) Các thông tin lấy từ bệnh án ngoại trú bệnh nhân - Mẫu thu thập thông tin thời điểm kết thúc nghiên cứu (T2): thông tin bao gồm tình trạng kết thúc, giai đoạn lâm sàng, số lượng TCD4 gần nhất, phác đồ ARV dùng, số lần chuyển đổi phác đồ thời điểm ban đầu thời điểm kết thúc, phác đồ ARV chuyển đổi, tình trạng mắc nhiễm trùng hội thời điểm ban đầu thời điểm kết thúc, tuân thủ bệnh nhân, số lần hẹn tái khám số lần đến tái khám hẹn, số lần hẹn lĩnh thuốc số lần lĩnh thuốc hẹn, ngày lấy máu (phụ lục 12) - Mẫu thông tin tái khám lĩnh thuốc: Các thông tin ngày tái khám ngày lĩnh thuốc bệnh nhân ghi lại mẫu Các thông tin lấy lần bệnh nhân đến tái khám lĩnh thuốc (phụ lục 13) - Mẫu thu thập thông tin tuân thủ điều trị: Mẫu thu thập vào thời điểm T2 trước bệnh nhân lấy máu làm xét nghiệm Các thông tin bao gồm Footer Page 66 of 89 Header Page 67 of 89 56 tiền sử điều trị ARV bệnh nhân trước đó, mức độ tuân thủ bệnh nhân uống thuốc ARV vòng 30 ngày trở lại ngày vấn (phụ lục 14) 2.2.4 Quản lý, xử lý phân tích số liệu Số liệu làm sạch, nhập vào phần mềm EpiInfo 6.0 Dữ liệu nhập lần nhằm kiểm tra chất lượng nhập liệu Mọi trường hợp số liệu không rõ ràng cán nghiên cứu làm việc lại với cán sở điều trị để bổ sung, làm rõ số liệu Phần mềm STATA 11 sử dụng để phân tích số liệu 2.3 Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu Hội đồng Y đức Trường Đại học Y tế công cộng Bộ Y tế đồng ý cho phép triển khai Đối với mục tiêu đánh giá số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc, thu thập mã bệnh án, thông tin nhận dạng người bệnh bao gồm họ tên, địa chỉ, thông tin cá nhân không thu thập Đối với mục tiêu theo dõi xuất hiên HIV kháng thuốc, tất bệnh nhân không thu thập họ tên mà thu thập qua mã nghiên cứu Chỉ có nhân viên tham gia nghiên cứu phòng khám có khả kết nối mã nghiên cứu bệnh nhân Tất bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu Nếu bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu chăm sóc điều trị phòng khám theo quy trình Bộ Y tế quy định Bên cạnh đó, trình tham gia nghiên cứu, bệnh nhân có quyền rút khỏi nghiên cứu thời điểm mà không ảnh hưởng đến việc chăm sóc điều trị theo quy định Bộ Y tế Footer Page 67 of 89 Header Page 68 of 89 57 Chương KẾT QUẢ 3.1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc 42 sở điều trị HIV/AIDS 3.1.1 Kết chung Kết số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) sở điều trị HIV/AIDS năm 2010, 2011 2012 trình bày bảng 3.1 Bảng 3.1 Số bệnh nhân thu thập số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo năm EWI EWI EWI Các số % bệnh nhân kê đơn phác đồ bắt đầu điều trị ARV Mục tiêu: 100% % bệnh nhân bỏ trị vòng 12 tháng điều trị ARV Mục tiêu: 70% EWI % bệnh nhân đến tái khám hẹn Mục tiêu: >80% EWI Số tháng năm sở không bị hết loại thuốc ARV Mục tiêu: 12 Footer Page 68 of 89 Số bệnh án thu thập Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị năm thu thập số liệu Số bệnh nhân kê phác đồ chuẩn Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị năm thu thập số liệu Tổng số bệnh nhân bỏ trị số BN bắt đầu điều trị năm Tổng số bệnh nhân bắt đầu điều trị năm thu thập số liệu Tổng số bệnh nhân trì phác đồ điều trị bậc Tổng số bệnh nhân hẹn đến khám quý Tổng số bệnh nhân tái khám hẹn 2010 2011 2012 5122 5116 (99,9%) 4542 4542 (100%) 4678 4678 (100%) 4778 4727 277 (5,8%) 280 (5,9%) 4778 4727 4645 (82,5%) 3921 (82,1%) 3950 (83,6%) 4365 3938 (90,2%) 5134 4454 (86,8%) 5536 4918 (88,8%) 5631 304 (5,4%) 5631 Số tháng báo cáo tình hình tồn kho thuốc năm 12 12 12 Số tháng năm báo cáo không bị hết loại thuốc ARV 12 12 12 Header Page 69 of 89 58 Nhận xét: Các số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc chung 42 sở điều trị năm 2010, 2011 2012 đạt mục tiêu WHO Năm 2010, có 6/5122 bệnh nhân kê đơn điều trị ARV không quy định Bộ Y tế (99,9%) Năm 2011, 2012 tất bệnh nhân 42 sở điều trị kê đơn phác đồ Bộ Y tế quy định Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục – số tháng năm sở không bị hết loại thuốc ARV kho- 42 sở đạt tiêu WHO năm liên tục Kết chi tiết số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc năm 2010, 2011 2012 trình bày phụ lục 7, phụ lục phụ lục 3.1.2 Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn Bộ Y tế (EWI 1) Năm 2010 có bệnh nhân phòng khám ngoại trú (PKNT) không kê đơn theo phác đồ chuẩn theo hướng dẫn Bộ Y tế Các năm 2011, 2012 tất bệnh nhân 42 phòng khám kê đơn theo phác đồ chuẩn Tỷ lệ phòng khám đạt mục tiêu 100% bệnh nhân kê đơn chuẩn theo hướng dẫn Bộ Y tế qua năm trình bày biểu đồ 3.1 EWI 1: Tỷ lệ PKNT đạt mục tiêu WHO thực hành kê đơn chuẩn 105.0% 100% 100% 100.0% 95.0% 92.9% EWI 1: thực hành kê đơn chuẩn 90.0% 85.0% 2010 2011 2012 Biểu đồ 3.1 Kết số thực hành kê đơn chuẩn – EWI Nhận xét: Phần đa bệnh nhân kê đơn thuốc ARV theo phác đồ chuẩn Footer Page 69 of 89 Header Page 70 of 89 59 3.1.3 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc (EWI2) Tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị chung cho 42 PKNT năm trình bày bảng 3.2 Bảng 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV (EWI 2) qua năm EWI 2010 2011 2012 Trung bình 5,4% 5,8% 5,9% Khoảng dao động 0% - 28,3% 0% - 24,5% 0% - 17,1% Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng bắt đầu điều trị ARV chung cho 42 PKNT qua năm thu thập số liệu đạt mục tiêu WHO (≤20%) Có khác biệt số qua năm Có PKNT đạt mục tiêu WHO, có PKNT không đạt mục tiêu WHO Tỷ lệ PKNT đạt mục tiêu WHO số BN bỏ điều trị sau 12 tháng bắt đầu điều trị ARV 20% trình bày biểu đồ 3.2 Tỷ lệ PKNT có số EWI đạt mục tiêu WHO 105.0% 100.0% 100.0% 97.6% Tỷ lệ PKNT có số EWI đạt mục tiêu WHO 95.0% 90.5% 90.0% 85.0% 2010 2011 2012 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ PKNT đạt mục tiêu WHO số BN bỏ điều trị sau 12 tháng bắt đầu điều trị ARV 20% Nhận xét: Tỷ lệ PKNT có số EWI đạt mục tiêu WHO cao Footer Page 70 of 89 ... bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 10 4 4.2 .1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước bắt đầu điều trị ARV 10 4 4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 10 9 4.2.3 Yếu... THỊ NHÀN NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ Chun ngành: Y tế cơng cộng Mã số: 62 72 03 01 LUẬN ÁN TIẾN SỸ... giới 15 1. 3 .1. Các số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) 15 1. 3.2 HIV kháng thuốc mắc phải bệnh nhân điều trị ARV 20 1. 3.3 HIV kháng thuốc mắc phải người điều trị ARV 23 1. 4 Tình