Nghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúng (luận văn thạc sĩ)

Nghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúngNghiên cứu tổng hợp một số aurone và hoạt tính sinh học của chúng

IH TR NG QU I H GI H N I HO H T NHI N PH M TH HNG NGHI N U TNG HP MT S URONE V HO T TNH SINH H huy n ng nh: Ho hu c M s : 60440114 LU N V N TH S KHO H NG I H NG N KHO H TS Nguyn Quc Vng PGS.TS Nguyn Vn u H N i 2015 HNG MC LC M U HNG 1- TNG QUAN 1.1 CC HP CHT FLAVONOID 1.1.1 Hp cht flavonoid 1.1.2 Cỏc hp cht aurone 1.2 HO T TNH SINH H C CA AURONE 1.2.1 Aurone húa hc tr liu ung th 1.2.1.1 urone nh l cht iu chnh s kh ng a thu c qua protein Pgp 1.2.1.2 S c ch ca Cyclin-Dependent Kinases (CDK) 1.2.1.3 Tng t c ca cỏc aurone vi th th adenosine 10 1.2.1.4 Aurone ch ng ung th thụng qua s phõn chia DNA 10 1.2.1.5 Aurones c ch hỡnh thnh mch mỏu kh i u 11 1.2.1.6 urones nh nhng tỏc nhõn ch ng oxi húa 12 1.2.2 Aurones khỏng kớ sinh trựng 13 1.2.3 urone nh l t c nhõn kh ng khun, khỏng nm, khỏng viờm 15 1.2.4 urone nh t c nhõn ch ng virus 16 1.2.5 urone iu tr bnh v da 18 1.2.6 urone iu tr bnh tiu ng 19 1.3 TNG HP AURONE 19 s phng ph p tng hp aurone 20 1.3.1 1.3.1.1 Phn ng Houben - Hoesch 20 1.3.1.2 Phn ng theo Friedel - Crafts 21 1.3.1.3 Phn ng ngng t Claisen - Schmidt 21 1.3.2 Tng hp aurone t benzofuranone 22 1.3.2.1 Tng hp tin cht benzofuranone 22 1.3.2.2 1.3.3 c phng ph p tng hp aurone t benzofuranone 25 Tng hp aurone t chalcone 31 1.3.3.1 Tng hp tin cht chalcone 31 1.3.3.2 c phng ph p tng hp aurone t chalcone 32 HNG 2- VT LIU V PHNG PHP NGHIấN CU 35 2.1 PHNG PHP NGHIấN CU 35 2.1.1 Phng ph p phõn lp cỏc hp cht 35 2.1.2 Phng ph p tng hp v tinh ch sn phm 35 2.1.3 Phng ph p x c nh cu trỳc húa hc 36 2.1.4 Kho sỏt hot tớnh c t bo ca cỏc cht tng hp c 36 HNG 3: THC NGHIM 38 3.1 TNG HP M T S AURONE 38 3.1.1 (5b) Tng hp cht trung gian chỡa khúa 4,6-dihyroxybenzofuran-3(2H)-one 39 3.1.2 Tng hp cỏc hydroxyaurone (Z)-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methylene]-4,6- dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (56) v (Z)-2-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-4,6dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (76) 42 3.1.3 Tng hp cỏc methoxyaurone (Z)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylene]- 4,6-dimethoxy-benzofuran-3(2H)-one (55) v (Z)-2-[(4-methoxyphenyl)methylene]-4,6dimethoxybenzofuran-3(2H)-one (77) 44 3.1.4 vũng B Tng hp cỏc aurone cú nhúm th OMe vũng A v nhúm th hydroxyl 45 3.1.5 Tng hp cỏc aurone cú nhúm th nhúm th hydroxyl vũng A v nhúm th OMe vũng B (cht 78, cht 79) 47 3.2 KHO ST HO T TNH C T BO CA NHNG AURONE TNG HP C.48 CHNG 4: 4.1 T QU V THO LUN 51 PHNG PHP TNG HP CC AURONE 51 4.1.1 iu ch cht trung gian chỡa khúa benzofuranone 51 4.1.2 Phn ng methyl húa tng hp methoxybenzofuranone (18) 55 4.1.3 Phn ng ngng t benzofuranone vi cỏc benzaldehyde 56 4.2 KT QU TH HO T TNH C T BO 70 KT LUN 73 ễNG TRèNH ễNG B LI N QU N N LUN VN 75 TI LIU THAM KHO 76 PH LC ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED M U Cựng vi s phỏt trin ca xó h i lo i ngi l s phỏt sinh cỏc bnh nan y nh ung th, HIV, tiu ng Nn y hc hin i ca nhõn loi ang ng trc nhng thỏch thc vụ cựng to ln, v nú ch cú th c gii quyt trit cỏc nh khoa hc tỡm cỏc loi thu c mi cú kh nng cha tr nhng cn bnh nguy him trờn Vỡ vy, nhng nm gn õy vic tng hp cỏc hp cht cú hot tớnh sinh hc cao v ng dng chỳng vo thc t ang l m t nhng hng phỏt trin mnh m ca húa hc hu c hin i Cỏc aurone, vi khung (2-benzylidenebenzofuran-3(2h)-one) to thnh m t lp cht ca cỏc hp cht flavonoid, chỳng úng vai trũ quan trng vic hỡnh thnh sc t mu sỏng ca hoa, rau qu t nhiờn Mc dự nhng nghiờn cu v hot tớnh sinh hc ca lp cht ny cũn hn ch nhng nhng sn phm t nhiờn v nhng hp cht tng hp tng t ca chỳng c chng minh l cỏc hp cht cú trin vng v hot tớnh sinh hc cao vi ph r ng bao gm: hot tớnh ch ng ung th, hot tớnh khỏng khun, ch ng oxi húa, v ch ng bnh tiu ng Cỏc hp cht aurone tr th nh i tng cho cỏc nh khoa hc nghiờn cu tng hp hay phõn lp nhm tỡm kim cỏc hp cht cú giỏ tr iu tr bnh cỏc bnh him nghốo hiu qu gúp phn vo vic tỡm kim cỏc hp cht aurones cú hot tớnh sinh hc cao, chỳng tụi tin hnh thc hin ti Nghiờn cu tng hp mt s aurone v hot tớnh sinh hc ca chỳng, mc tiờu ca ti l tng hp m t s aurone v nh gi hot tớnh sinh hc ca chỳng N i dung nghiờn cu l: Tng hp m t s aurone vi cỏc nhúm th khỏc X c nh cu trỳc phõn t c c cht tng hp c bng phng ph p ph hin i nh ph c ng hng t ht nhõn (1H NMR v 13C NMR) kt hp k thut ph hai chiu ( OSY, HSQ v HMB ) v ph MS Kho sỏt hot tớnh sinh hc ca c c aurone tng hp c vi dũng t b o ung th l ung th gan HePG2, ung th phi SK- LU-1, ung th biu mụ KB, ung th vỳ M F7 v vi t b o thng NIHT3 HNG 1- TNG QU N 1.1 HP HT FL VONOID 1.1.1 Hp cht flavonoid Flavonoid (hoc bioflavonoid) (bt ngun t Latin flavus ngha l mu vng, mu ca flavonoid t nhiờn) l nhúm hp cht phenolic a vũng, c tỡm thy r ng rói thc vt, chỳng l loi cht chuyn húa trung gian ca thc vt Cỏc flavonoid l m t nhng nhúm hp cht phong phỳ v a dng v bc nht t nhi n ho n nay, cú hn 15 000 [1] hp cht flavonoid c bit v cu trỳc, chỳng cú mt khụng nhng ch thc vt bc cao m cũn m t s thc vt bc thp, thm cũn cú c loi to [2, 3] V cu trỳc hoỏ hc [4, 5, 6, 7] flavonoid cú khung c bn 15 nguyờn t carbon gm vũng phenyl A v B n i vi qua m t mch carbon theo kiu C6-C3-C6 (hỡnh 1) Hỡnh Trong a s c bn ca flavonoid trng hp m t u mch carbon cú m t nhúm chc carbonyl, chỳng c xem l dn xut 1,3-diphenylpropan-1-one, hp cht ny c gi l dihydrochalcone (Hỡnh 2) Hay carbon úng vũng vi vũng A v to nờn d vũng cú oxi (vũng ) Nh vy, flavonoid cú cu trỳc chung c bn C6-C3-C6 phenyl-benzopyran vi vũng aryl (vũng B) cú th cỏc v trớ 2,3 hoc ca vũng benzopyran (Hỡnh 3) Hỡnh Cu trỳc chung ca chalcone Hỡnh Cu trỳc chung ca flavonoid Trong m t s trng hp, d vũng C (6 cnh) cũn c thay th bng d vũng cnh (furran) (Hỡnh 4): Hỡnh Khung ca Aurone Da vo v trớ ca g c aryl (vũng B) v cỏc mc oxi húa ca mch 3C, flavonoid c chia thnh loi chớnh [8] Hỡnh 5, Hỡnh 6, Hỡnh v Hỡnh ch cụng thc chung ca tng phõn nhúm mi lp flavonoid: major flavonoid, isoflavonois, neoflavonoid, minor flavonoid [8, 9, 10, 11, 12, 13] Hỡnh Cụng thc chung ca cỏc phõn nhúm lp major flavonoid Hỡnh Cụng thc chung ca cỏc phõn nhúm lp isoflavonoid Hỡnh Cụng thc chung ca cỏc phõn nhúm lp neoflavonoid Hỡnh Cụng thc chung ca cỏc phõn nhúm lp minor flavonoid 1.1.2 ỏc hp cht aurone Aurone (=2-Benzylidenebenzofuran-3(2H)-one) thu c nhúm flavonoid cú mu vng (auro theo ting Latinh cú ngha l v ng kim loi) Khung ca chỳng cú 15 nguyờn t carbon nh c c flavonoid kh c nhng d vũng (C) ch cú cnh Cỏc phõn t aurone cú cha m t cu t benzofuranone kt hp vi cu t benzylidene v trớ s Trong t nhi n, c c aurone c tỡm thy thc vt, chỳng úng vai trũ quan trng vic hỡnh thnh sc t ca hoa v rau qu urone cú ng phõn cu hỡnh (Z) v (E), hu ht cỏc aurone dng cu hỡnh (Z), l cu hỡnh n nh hn cu hỡnh (E) [2] (Hỡnh 9) S lng cng nh s phõn b cõy ca cỏc aurone cng b hn ch So vi cỏc flavone thỡ aurone l hp cht ớt gp t nhiờn, cú khong tr n 100 aurones (nm 2009) [48] c tỡm thy t cỏc ngun t nhiờn, ch yu l thc vt cú hoa, m t v i lo i dng x, rờu v to nõu bin Hỡnh Hai ng phõn cu hỡnh (Z), (E) ca aurone C ng phõn E v Z u c tỡm thy t nhiờn nờn nhúm cht ny rt a dng c bit l cỏc dn xut cú cha nhiu nhúm hydroxy bao gm aureusidin, sulfuretin, maritimetin v bracteatin ( Hỡnh 10) OH OH O OH O HO O O HO OH OH HO OH Aureusidin Bracteatin O O O HO O HO OH OH OH OH OH Maritimetin Sulfuretin Hỡnh 10 Cu trỳc ca cỏc hydroxy aurones 1.2 HO T TNH SINH H URONE Mc dự l lp cht him gp t nhi n nhng nhng hp cht auron th hin nhiu hot tớnh sinh hc quớ b u nh ch ng ung th, ch ng virus, ch ng viờm, ch ng oxy húa, tr bnh tiu ng, cỏc bnh v da, khỏng nm, khỏng khun urone húa hc tr liu ung th 1.2.1 1.2.1.1 urone nh l cht iu chnh s khỏng a thuc qua protein Pgp Trong chng trỡnh vi mc ớch ph t hin nhng flavonoid cú kh nng iu chnh s kh ng a thu c ca cỏc t b o ung th, Boumendjel v c ng s la chn m t s i din nh aurone, chalcone, flavone, flavonols, isoflavones nghiờn cu v kh nng li n kt vi nucleotide-binding domain (NBD2) ca Pglycoprotein (Pgp) v cho thy aurone c ch Pgp hiu qu hn c, c th hin qua cỏc giỏ tr hng s phõn ly KD Hỡnh 11 [21, 22, 23, 24, 25, 26, 27] Hỡnh 11 i lc liờn kt ca cỏc flavonoid vi P-glycoprotein (Pgp) (KD l hng s phõn ly) Nghiờn cu v ỏi lc liờn kt ca m t s dn xut ca aurone: 4,6- dimethoxyaurones v 4-hydroxy-6-methoxyaurones vi NBD ca Pgp, Boumendjel A v c ng s cho kt qu Bng Bng cho thy 4,6-dimethoxyaurone (KD = 7,0 1,1 àM) ớt hot ng hn 4-hydroxy-6-methoxyaurone (KD = 1,32 0,33 àM) c bit, cỏc dn xut halogene aurone (4-halogene) l hot ng mnh nht Cỏc ỏi lc liờn kt tng cựng vi vic tng kớch thc ca cỏc halogen (I > Br > Cl > F) S thay th hydrogen ca 4-hydroxy-6-methoxyaurones v trớ bi nguyờn t brome lm tng i lc liờn kt lờn 8,8 ln (KD = 1,32: 4-H v 0,15: 4-Br) S hin din ca cỏc nguyờn t khỏc vi halogen (-CN, -N(CH3)2, 3,4,6-OMe) l khụng thun li S ngng t ca methoxybenzofuranone 18 vi cỏc hydroxylbenzaldehyde * Z-2-[(3,4-dihydroxylphenyl)methyl]-4,6-dimethoxy-3(2H)-benzofuranone (80) CTCT Cu trỳc ca cht 80 cng c khng nh bng c c phng ph p ph Ph 67 H-NMR ca cht 80 cho tớn hiu singletca proton ca nhúm OCH3 H 3,88, H 3,91 v ng trng thm l c c tớn hiu ca proton thu c vũng thm v B vũng A gm tớn hiu proton thm H 6,32 v H 6,61 ( ì d, J = 1Hz) vũng B,khỏc vi cht 3a, cht 3b cho cỏc tớn hiu proton thm h ABX H (d, J = 8,5 Hz), 7,23 (dd, J = 1,5 , 8,5 Hz) v 7,4 ( d, J = 1,5 Hz) v ng trng thm cũn cú tớn hiu ca proton olefin liờn hp H 6,55 (s) Ngoi v ng trng thp cũn cú tớn hiu singlet ca proton thu c nhúm OH-phenol H 9,18 v H 9,6.Ph 13 C- NMR cho 17 tớn hiu ca 17 cacbon phự hp vi s cacbon phõn t v ng trng cao xut hin tớn hiu ca cacbon ca nhúm OCH3 c56,7 v 57,0 Tip theo l 14 tớn hiu ca 12 cacbon thm ca vũng A, C v cacbon ankene v ng trng thm v n i ụi u i cựng l tớn hiu ca cacbon keton ca nhúm CO vũng furanone c 179,4 68 *Z-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4,6-dimethoxy-3(2H)-benzofuranone (81) CTCT Cu trỳc phõn t ca hp cht 81 c khng nh bng phng ph p ph Ph 1HNMR ca cht 81 cho tớn hiu singlet ca proton ca nhúm OCH3 H 3,87, H 3,90 v ng trng thm l c c tớn hiu ca proton thu c vũng thm v B, vũng A gm doublet ca proton meta H-5, H-7 H6,32 (J= 1,7) v H6,67 ( J= 1,7) v vũng B gm cp doublet ca proton thm h XX H6,86 v 7,78 (J = HZ) v ng trng thm cũn cú tớn hiu ca proton olelefin ca H-10 H 6,64 (s) Ngoi trờn ph proton ca cht 3a cũn cú tớn hiu ca proton OHphenol H10,1 Ph 13 C- NMR cho 17 tớn hiu ca 17 cacbon phự hp vi s cacbon phõn t v ng trng cao xut hin tớn hiu ca cacbon ca nhúm OCH3 c56,1v 56,4 Tip theo l 14 tớn hiu ca 12 cacbon thm ca vũng A, C v cacbon alkene (olefin) v ng trng thm v n i ụi u i cựng l tớn hiu ca cacbon keton ca nhúm 3-CO vũng furanone (vũng C) c 178,9 69 4.2 T QU TH HO T TNH T BO Cỏc aurone tng hp c c th hot tớnh vi dũng t b o ung th l ung th gan HePG2, ung th phi SK- LU-1, ung th biu mụ KB, ung th vỳ M F7 v vi t b o thng NIH- T3 Cỏc kt qu thu c nh sau: Bng Kt qu th hot tớnh % c ch HepG2 Nng (àg/ml) Cht 76 Cht 78 Cht 79 Cht 80 c Cht 56 Cht 55 Cht 77 Cht 81 Ellip 100 24.29 22.05 27.38 60.83 22.62 26.87 62.32 45.97 107.95 20 23.43 18.84 20.67 40.29 11.15 24.46 37.42 14.13 78.75 13.27 17.34 16.08 25.03 9.20 21.70 32.60 13.96 57.23 0,8 11.72 16.02 6.90 16.88 8.74 18.95 19.87 10.69 26.19 IC50 >100 >100 >100 47.351.31 >100 >100 46.857.37 >100 0.320.04 70 Nng (àg/ml) SK-LU-1 Cht 76 Cht 78 Cht 79 Cht 80 Cht 56 Cht 55 Cht 77 Cht 81 Ellip 28.82 70.72 40.28 106.39 19.35 100 26.45 31.18 67.83 7.25 20 0,8 12.09 5.08 -2.28 16.09 7.91 2.22 18.82 12.04 7.91 41.93 23.21 15.80 7.18 7.08 3.29 20.12 12.98 6.72 37.77 28.91 17.22 18.83 16.21 6.29 70.38 52.09 24.08 IC50 >100 >100 >100 37.861.43 >100 >100 39.687.42 >100 0.46.0.05 KB Nng (àg/ml) 100 20 Cht 76 28.03 16.39 Cht 78 20.17 10.29 Cht 79 31.28 22.71 Cht 80 77.34 41.42 Cht 56 33.28 12.36 Cht 55 29.43 22.10 Cht 77 71.04 40.07 Cht 81 34.07 17.85 Ellip 102.22 73.29 8.81 6.12 10.47 22.88 10.83 12.18 31.32 10.23 51.84 0,8 IC50 0.29 >100 -3.22 >100 2.27 >100 17.14 34.343.56 4.02 >100 9.28 >100 20.85 36.366.91 6.93 >100 27.08 0.390.02 T MCF7 Nng (àg/ml) Cht 76 Cht 78 Cht 79 Chõt 80 Cht 56 Cht 55 Cht 77 Cht 81 Ellip 100 28.38 20.88 39.32 66.96 30.84 31.27 71.83 35.28 98.72 20 0,8 IC50 20.11 10.27 4.26 >100 10.92 4.29 -2.91 >100 22.19 12.81 7.92 >100 41.02 26.81 13.75 36.151.77 17.93 11.88 6.87 >100 25.51 18.43 5.99 >100 41.89 26.18 17.12 34.173.26 18.04 10.81 7.33 >100 80.18 55.17 26.80 0.33 0.05 Cht 77 73.82 Cht 81 30.82 Ellip 94.91 32.19 18.61 84.19 27.14 10.99 55.72 15.15 47.686.46 4.72 >100 27.27 0.310.04 NIH-3T3 Nng (àg/ml) 100 Cht 76 20.99 Cht 78 24.37 Cht 79 30.09 Cht 80 62.52 Cht 56 25.28 20 17.84 19.98 18.00 38.82 7.22 7.97 14.82 10.83 27.19 0.81 20.03 10.04 0,8 IC50 0.88 >100 7.09 >100 5.91 >100 12.12 42.781.17 4.93 >100 4.02 >100 T Cht 55 27.98 Ghi chỳ: Ellipticine th nghim nng 10, 2, 0.4 v 0.08 àg/ml Mu Cht 80 b nh hng mu ca mu thớ nghim nng th cht cao nht Cht i chng dng Ellipticine hot ng n nh thớ nghim Cỏc kt qu trờn l chớnh xỏc vi r2 0,99 Trong nhúm cht hydroxyaurone ( cht 56 v cht 76), cht 56 gõy c ch mnh hn tr n cht 76 cỏc dũng t bo ung th HePG2, SK-LU-1, KB, MCF7 Trong nhúm cht methoxyaurone (cht 55, cht 77), cht 77 cú hot tớnh t t nht vi giỏ tr IC50 = 34.17 - 47.68 àg/ml trờn cỏc dũng t bo nghiờn cu 71 Cỏc aurone vi nhúm th methoxy vũng A v nhúm th hydroxyl vũng B (cht 80, cht 81), cht 80 th hin hot tớnh t t vi giỏ tr IC50 = 34.34 42.78 àg/ml trờn cỏc dũng t bo nghiờn cu Cũn cht 81 khụng gõy c t bo (IC50 > 100 àg/mL) trờn cỏc dũng t bo nghiờn cu Cỏc aurone vi nhúm th hydroxy vũng A v nhúm th methoxy vũng B (cht 78, cht 79), cht 78 gõy c ch mnh hn cht 79 trờn cỏc dũng t bo th nghim Kt qu bng cho thy cỏc nng nghiờn cu t 100-0.8(àg/mL), hu ht cỏc mu nghiờn cu u khụng gõy c t bo (IC50 > 100 àg/mL) hoc gõy c t bo yu cỏc mu cht 80 v 77 cú mc hot tớnh t t nht vi giỏ tr IC50 = 34.17 - 47.68 àg/ml trờn cỏc dũng t bo nghiờn cu 72 KT LUN Cỏc kt qu thu c: - nghi n cu ci tin bc tng hp cht trung gian chỡa khúa benzofurone (cht 5b) bng phng ph p ngn gn l ch s dng H2O bc thy phõn mu i iminium cho sn phm úng vũng benzofuranone 5b vi hiu sut cao ( hiu sut 41% tng ng vi phng ph p s dng MeONa hiu sut 46 %) - Ln u ti n nghi n cu phng ph p ngng t trc tip gia cỏc hp chat hydroxybenzofuranone ( cht 5b) vi cỏc hp cht hydroxybenzaldehyde s dng xỳc t c H l/ MeOH thu c cỏc hydroxyaurone ( cht 56, cht 76) vi hiu sut cao 52 % - s dng h xỳc tỏc HCl/MeOH tin h nh ngng t hp cht methoxybenzofuranone (cht18) vi cỏc hydroxybenzaldehyde thu c cỏc aurone vi nhúm th methoxy vũng A v nhúm th hydroxyl vũng B (cht 80, cht 81, hiu sut 64 % v 77% tng ng); ng thi ngng t hydroxybenzofuranone (Cht5b) vi cỏc methoxybenzaldehyde thu c cỏc aurone vi nhúm th hydroxy vũng A v nhúm th methoxy vũng B (cht 78, cht 79 hiu sut 74% v 72% tng ng) Cỏc phn ng ngng t trc tip cho hiu sut cao - s dng c h xỳc tỏc HCl/MeOH v NaOH/MeOH cho phn ng ngng t gia methoxybenzofuranone (cht18) vi cỏc methoxybenzaldehyde thu c cỏc methoxyaurone (cht 55 v cht 77) vi cỏc hiu sut gn tng ng ht55 (89 % xỳc tỏc acid; 91% xỳc tỏc base); cht 77 (86 % xỳc tỏc acid; 93% xỳc tỏc base) - Cu trỳc cỏc hp cht tng hp c c chng minh bng c c phng phỏp ph hng ngoi, ph c ng hng t ht nhõn chiu, chiu HSQC, HMBC v ph kh i lng 73 - th hot tớnh c t bo ca m t s sn phm mi tng hp c trờn cỏc dũng t b o thng NIH/3T3 v dũng t b o ung th M F7, LU-1, KB v HepG2 Kt qu cho thy cht 80 v cht 77 cú mc hot tớnh t t nht vi giỏ tr IC50 = 34.17 - 47.68 àg/ml trờn cỏc dũng t bo nghiờn cu Cỏc mu cũn li cú hot tớnh yu, hoc khụng th hin hot tớnh cỏc nng nghiờn cu 74 ễNG TRèNH ễNG B LI N QU N N LUN VN Quoc Vuong Nguyen, Phuong Diep Thi Lan, Hang Pham Thi, Van Chien Vu, Tuan Nguyen Le, Van Minh hau and Van uong Pham, Facile, ProtectionFree, One-Pot Synthesis of Aureusidin, Natural Product Communications, Vol (11) 2014, 1563-1566 Dip Th Lan Phng, Phm Th Hng, V Vn hin, Nguyn Qu c Vng, Phm Vn ng, "Synthesis of aurones from phloroglucinol" Tp húa hc, 2015, 2E (53), 167 75 TI LIU THAM KHO Fraser F Fleming, Lihua Yao, P C Ravikumar, Lee Funk, and Brian C Shook, Nitrile-Containing Pharmaceuticals: Efficacious Roles of the Nitrile Pharmacophore, J Med Chem., 2010, 53, 79027917 Jianbo Xiao, Tingting hen, Hui ao, Flavonoid glycosylation and biological benefits, Biotechnology Advances, 2014 Attaur Rahman, Muhammad Iqbal Choudhary, Safdar Hayat, Abdul Majeed Khan, and ftab hmed, Two New urones from Marine Brown Alga Spatoglossum variabile, Chem Pharm Bull., 2001, 49(1) 105-107 Qyvind M ndersen and Kenneth R Markhan, Flavonoids, chemistry, biochemistry and application, CRC Press, 2006 Bruce Bohn, Introduction to flavonoids, hemistry and biochemistry of organic natural products, CRC Press, 1999 Tsukasa lwashina, The Structure and istribution of the Flavonoids in plants, Journal of Plant Research, 2000, 113, 287-299 Jingjun Tan, ietary Isoflavones: glycones and Glycosides, hapter General Introduction, School of Food Science and Nutrition, 2011, 1-24 Pedro F Pinheiro and Gonỗalo Justino, Structural nalysis of Flavonoids and Related Compounds Review of Spectroscopic pplications, Phytochemicals, 2012, p 33-56 (538 pages) Filippos Ververidis, Emmanouil Trantas, Carl Douglas, Guenter Vollmer, Georg Kretzschmar, and Nickolas Panopoulos, Biotechnology of flavonoids and other phenylpropanoid-derived natural products Part I: Chemical diversity, impacts on plant biology and human health, Biotechnology Jounal, 2007, 2, 12141234 10 Pier-Giorgio Pietta, Flavonoids as Products, 2000, 63,1035-1042 76 ntioxidants, Journal Natural 11 Kelly E Heim, nthony R Tagliaferro, ennis J Bobilya, Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships, Journal of Nutritional Biochemistry, 2002, 13, 572-584 12 lan rozier, Indu B Jaganath and Michael N Metabolites, lifford, Plant Secondary hapter Phenols, Polyphenols and Tannins: n Overview, Blackwell, 2006, 1-24 13 Jin-Yi Han, Jin-Tae Hong, Sang-Yoon Nam, Ki-Wan Oh, Flavonoids and their free radical reactions, Journal of Biomedical Research, 2009, 10 (2), 45-52 14 Shashank Kumar and bhay K Pandey, hemistry and Biological ctivities of Flavonoids: n Overview, The Scientific World Journal, 2013, Article ID 162750, 16 pages 15 J B Harborne and Williams, nthocyanins and Other Flavonoids, Natural Product Reports, 1995, 12, 639- 657 16 J B Harborne and Williams, nthocyanins and Other Flavonoids, Natural Product Reports, 1998, 15, 631- 652 17 J B Harborne and Williams, nthocyanins and Other Flavonoids, Natural Product Reports, 2001, 18, 310- 333 18 hristine Williams and Renộe J Grayer, nthocyanins and other flavonoids, Natural Product Reports, 2004, 21, 539- 573 19 Nigel C Veitch and Renee J Grayer, Flavonoids and their glycosides, including anthocyanins, Natural Product Reports, 2008, 25, 555611 20 Nigel Veitch and Renee J Grayer, Flavonoids and their glycosides, including anthocyanins, Natural Product Reports, 2011, 28, 16261695 21 mộlia P Rauter, Rui G Lopes and lice Martins, C-Glycosylflavonoids: Identification, Bioactivity and Synthesis, Natural Product Communications, 2007, (11), 1175-1196 22 Ahcốne Boumendjel, Frộdộric Bois, Anne-Marie Mariotte, Gwenaởlle Conseil, and Attilio Di Petro, Synthesis and Biological Activity of 4-Alkoxy 77 Chalcones: Potential Hydrophobic Modulators of P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1999, 7, 26912695 23 Ahcốne Boumendjel, Frộdộric Bois, Chantal Beney, Anne-Marie Mariotte,a Gwenaởlle Conseil and Attilio Di Pietro,B-ring Substituted 5,7- Dihydroxyflavonols with Responsible for High-Affinity Binding to P-Glycoprotein ell Multidrug Resistance, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 75-77 24 Ahcốne Boumendjel, Attilio Di Pietro, Charles Dumontet, Denis Barron, Recent advances in the discovery of flavonoids and analogs with highaffinity binding to P-glycoprotein responsible for cancer cell multidrug resistance, Medicinal Research Reviews, 2002, 22, 512529 25 hc ne Boumendjel, urones: a subclass of avones with promising biological potential, Curr Med Chem, 2003, 10, 2621-30 26 Ahcốne Boumendjel, Mohamed Hadjeri, Magali Barbier, Xavier Ronot, Anne-Marie Mariotte and Jean Boutonnat, Modulation of P-GlycoproteinMediated Multidrug Resistance by Flavonoid erivatives and nalogues, J Med Chem., 2003, 46, 2125-213 27 Radka Vỏclavớkovỏ, Ahcene Boumendjel, Marie Ehrlichovỏ, Jan Kovỏ and Ivan Gut, Modulation of paclitaxel transport by flavonoid derivatives in human breast cancer cells Is there a correlation between binding affinity to NBD of P-gp and modulation of transport?, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14 (13), 45194525 28 Gilles Comte, Jean-Baptiste Daskiewicz, Christine Bayet, Gwenaeălle Conseil, Armelle Viornery- Vanier, Charles Dumontet, Attilio Di Pietro, and enis Barron, -Isoprenylation of Flavonoids Enhances Binding Affinity toward P-Glycoprotein and Modulation of ancer ell hemoresistance, J Med Chem., 2001, 44, 763-768 78 29 Frộdộric Bois, Chantal Beney, Ahcốne Boumendjel, Anne-Marie Mariotte, Gwenaởlle onseil, and ttilio i Pietro, Halogenated halcones with High-affinity Binding to P-Glycoprotein: Potential Modulators of Multidrug Resistance, J Med Chem., 1998, 41, 4161-4164 30 Ahcốne Boumendjel, Chantal Beney, Nabajyoti Deka, Anne- Marie Mariotte, Martin Ata Lawson, Doriane Trompier, Hộlốne Baubichoncortay, and ttilio i Pietro, 4-Hydroxy-6-methoxyaurones with High-Affinity Binding to Cytosolic Domain of P-Glycoprotein, Chem Pharm Bull., 2002, 50 (6), 854856 31 Sridhar Mani, Chenguang Wang, Kongming Wu, Richard Francis and Richard Pestell, yclin- dependent kinase inhibitors: novel anticancer agents, Exp Opin Invest Drugs, 2000, (8), 1849- 1870 32 Marcos Malumbres and Mariano Barbacid, ell cycle, Ks and cancer: a changing paradigm, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 153-166 33 Romain Haudecoeur, Pharmacochimie des aurones pour la modulation denzymes , Thốse cotutelle internationale, Universitộ de Genốve, 2011, 293 papes 34 Joseph Schoepfer, Heinz Fretz, Bhabatosh Chaudhuri, Lionel Muller, Egge Seeber, Laurent Meijer, Olivier Lozach, Eric Vangrevelinghe, and Pascal Furet, Structure-Based Design and Synthesis of 2-Benzylidene-benzofuran3-ones as Flavopiridol Mimics, J Med Chem., 2002, 45, 1741-1747 35 Kenneth A Jacobson and Zhan-Guo Gao, denosine receptors as therapeutic targets, Nature reviews, 2006, 5, 247- 264 36 Kenneth A Jacobson, Stefano Moro, John A Manthey, Patrick L West and Xiao-duo Ji, Interaction of flavones and other phytochemiscals with adenosine receptors, Adv Exp Med Biol., 2002, 505, 163171 37 Li Huang, Monroe E Wall, Mansukh C Wani, Hernỏn Navarro, Thawatchai Santisuk, Vichai Reutrakul, Eun-Kyoung Seo, Norman R Farnsworth, and A ouglas Kinghorn, New ompounds with 79 N Strand-Scission Activity from the Combined Leaf and Stem of Uvaria hamiltonii, J Nat Prod., 1998, 61, 446-450 38 A Douglas Kinghorn, Norman R Farnsworth, D Doel Soejarto Geoffrey A Cordell1, John M Pezzuto1, George O Udeani, Mansukh C Wani, Monroe E Wall, Hernỏn A Navarro, Rob A Kramer, Ana T Menendez, Craig R Fairchild, Kate E Lane, Salvatore Forenza, Dolotrai M Vyas, Kin S Lam and Yue-Zhong Shu, Novel strategies for the discovery of plantderived anticancer agents, Pure Appl Chem., 1999, 71, 1611-1618 39 Robert S Kerbel, Tumor angiogenesis: past, present and near future, Carcinogenesis, 2000, 21 (3), 505- 515 40 Cheng H, Zhang L, Liu Y, Chen S, Cheng H, Lu X, Zheng Z, Zhou GC, esign, synthesis and discovery of 5-hydroxyaurone derivatives as growth inhibitors against HUVEC and some cancer cell lines European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45, 5950-5957 41 ouglas Hanahan and Judah Folkman, Patterns and Emerging Mechanisms of the ngiogenic Switch during Tumorigenesis, Cell, 1996, 86, 353364 42 Judah Folkman, ngiogenesis, Annu Rev Med., 2006, 57,118 43 T Browder, C.E Butterfield, B.M Krọling, B Shi, B Marshall, M.S OReilly, J Folkman, ntiangiogenic Scheduling of Improves Efficacy against Experimental Drug-resistant hemotherapy ancer, Cancer Res 2000, 60, 1878-1886 44 Judah Folkman, ngiogenesis: an organizing principle for drug discovery?, Nat Rev Drug Discov., 2007, 6,273-286 45 Martin E Eichhorn, Sebastian Strieth, Marc ellian, Anti-vascular tumor therapy: recent advances, pitfalls and clinical perspectives, rug Resistance Updates, 2004, 7, 125138 46 Hong-May Sim, Chong-Yew Lee, Pui Lai Rachel Ee, Mei-Lin Go, imethoxyaurones: Potent inhibitors of B G2 (breast cancer resistance protein), European journal of pharmaceutical sciences, 2008, 35, 293- 306 80 47 Hong May Sim, Ker Yun Loh, Wee Kiang Yeo, Chong Yew Lee, and Mei Lin Go, urones as Modulators of B G2 and B B1: Synthesis, and Structure ctivity Relationships, Chem.Med.Chem., 2011, 6, 713 724 48 Hans E Westenburg, Kon-Joo Lee, Sang Kook Lee, Harry H S Fong, Richard B van Breemen, John M Pezzuto, and A Douglas Kinghorn, ctivity-Guided Isolation of Antioxidative Constituents of Cotinus coggygria, J Nat Prod., 2000, 63, 1696-1698 49 Anastasia Detsi, Maya Majdalani, Christos A Kontogiorgis, Dimitra Hadjipavlou-Litina, Panagiotis Kefalas, Natural and synthetic 2-hydroxychalcones and aurones: Synthesis, characterization and evaluation of the antioxidant and soybean lipoxygenase inhibitory activity, Bioorg Med Chem., 2009, 17, 80738085 50 Somepalli Venkteswarlu, Gopala K Panchagnula & Gottumukkala V Subbaraju, Synthesis and ntioxidative ctivity of 3,4,6,7- Tetrahydroxyaurone, a Metabolite of Bidens frondosa, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2004, 68(10), 2183-2185 51 Oliver Kayser and lbrecht F Kiderlen, Leishmanicidal ctivity of urones, Tokai J Exp Clin Med., 1999, 23 (6), 423-426 52 Oliver Kaysera, Ming Chenb, Arsalan Kharazmib and Albrecht F Kiderlen, urones Interfere with Leishmania major Mitochondrial Fumarate Reductase, Z Naturforsch., 2002, 57c, 717- 720 53 Oliver Kayser, lbrecht F Kiderlen, Folkens U and Kolodziej H In vitro leishmanicidal activity of aurones, Planta Med., 1999, 65, 316 -319 54 Oliver Kayser, lbrecht F Kiderlen, Brun R., In vitro activity of aurones against Plasmodium falciparum strains K1 and NF54, Planta Med., 2001, 67(8), 718-721 55 Oliver Kayser, Albrecht F Kiderlen, S.L roft, Natural products as antiparasitic drugs, Parasitol Res, 2003, 90, S55S62 81 [...]... đƣợc nghiên cứu để làm sáng tỏ c c cơ chế hoạt đ ng của chúng Gần đây, m t thử nghiệm lâm sàn trên chu t, Mi-Young Song và c ng sự đ cho thấy aurone có khả năng ức chế ch ng lại bệnh tiểu đƣờng, đặc biệt l sulfuretin (3’,4’,6-trihydroxyaurone)[66] 1.3 TỔNG HỢP URONE Việc khai thác aurone trong tự nhi n l khó khăn n n giải pháp khả thi là nghiên cứu tổng hợp chúng Có nhiều phƣơng ph p để tổng hợp aurone: ... cao Vì vậy mà 2 phƣơng ph p (a,b) đƣợc nghiên cứu nhiều nhất (Hình 16) [32, 33, 63, 73, 74] Hình 16 Sơ đồ chung tổng hợp aurone ơ sở phƣơng pháp tổng hợp aurone 1.3.1 Tổng hợp tiền chất benzofuran-3(2H)-one v chalcone l cơ sở chính để tổng hợp nên các aurone M t s phƣơng ph p tiếp cận để tổng hợp chúng bao gồm: 1.3.1.1 Phản ứng Houben - Hoesch Phƣơng ph p tổng hợp benzofuran-3(2H)-one đƣợc sử dụng phản... Hình 24 Sơ đồ tổng hợp hợp chất 28 theo Walter M.B 1.3.2.1.3 Tổng hợp dẫn xuất fluorobenzofuran-3(2H)-one Các dẫn xuất 5,7-difluorobenzofuran-3(2H)-one (31) và 4-fluorobenzofuran3(2H)-one (34) đƣợc tổng hợp theo sơ đồ Hình 25 [32, 61, 80] Hình 25 Sơ đồ tổng hợp hợp chất 31 và 34 ể tổng hợp 31 đƣợc thực hiện theo phản ứng Friedel - Crafts với sự hiện diện của nhôm clorua Trong khi đó, để tổng hợp 34 đi... 33 Sơ đồ tổng hợp aureusidin theo Jun Nishida Nhƣ vậy, c c phƣơng ph p tổng hợp đ đƣợc công b , đặc biệt là tổng hợp các aurone có chứa nhóm hydroxyl đều phải qua bƣớc bảo vệ nhóm này nhằm đem lại năng suất hiệu quả Nghiên cứu mới đây (2014) của 2 nhóm nghiên cứu Hai Chen [102] và Suresh Kumar[103] đ tổng hợp aurone bằng c c phƣơng ph p kh c nhau Hai i với hen, ngƣng tụ giữa benzofuranone và benzaldehyde... thành hợp chất mong mu n 34 (Hình 25) 1.3.2.2 Các phương pháp tổng hợp aurone từ benzofuranone Tổng hợp aurone từ tiền chất benzofuranone bằng c ch cho ngƣng tụ với benzaldehyde[39, 61, 87, 91, 92, 93, 94] , đây l phƣơng ph p phổ biến và hiệu quả hơn cả Hình 26 ác con đƣờng tổng hợp aurone qua ngƣng tụ giữa benzofuranone và benzaldehyde Thực ra, con đƣờng tổng hợp aurone theo phƣơng ph p n y đ đƣợc nghiên. .. tiềm năng 8 lớn nhƣng cũng cần cải thiện tính chọn lọc giữa các CDK1, CDK2 và CDK4 Vì vậy, các chất tƣơng tự đ đƣợc tổng hợp và nghiên cứu, trong đó có cả aurone Các aurone mimic này đƣợc nghiên cứu thử nghiệm khả năng ức chế CDK1, CDK2 và CDK4 thể hiện ở bảng 2 [33] Bảng 2 Sự ức chế Cyclin-dependent kinases CDK1, CDK2 và CDK4 bởi aurone mimic và flavopiridol Hợp chất IC50 (µM) STT R1 R2 CDK1 CDK2 CDK4... đồ tổng hợp các dẫn xuất aurone theo Suresh Kumar 1.3.3 Tổng hợp aurone từ chalcone 1.3.3.1 Tổng hợp tiền chất chalcone Phản ứng tổng hợp chalcone dựa tr n cơ sở của phản ứng ngƣng tụ Claisen – Schmidt[104, 105, 106] Tuy nhiên, việc sử dụng xúc tác cho phản ứng là rất đa dạng Ngày nay, nhiều nghiên cứu tổng hợp chalcone đ chú ý đến những xúc tác có thể tái sử dụng nhằm làm giảm ô nhiễm môi trƣờng và. .. EC50 ở ngoại bào 0,45 µg/mL và EC50 1,40 µg/mL ở n i bào [50, 52] Hình 13 Một số aurone và auronol hoạt động ức chế kí sinh trùng 14 Ngoài ra, m t loạt các aurone trong tự nhi n đ đƣợc tổng hợp và thử nghiệm in vitro về khả năng ức chế giai đoạn hồng cầu của các chủng Plasmodium falciparum, đây l chủng gây bệnh s t rét Hợp chất hoạt đ ng nhất là 4,6,4'triacetyl-3',5'-dimetoxyaurone với giá trị IC50 0,007... (Hình 13)[53, 54] Li n quan đến hoạt tính ch ng kí sinh trùng, Souard và c ng sự cũng đ tổng hợp và phân tích 35 aurone cho khả năng của chúng nhƣ l thu c ch ng s t rét Tất cả các sản phẩm không gây đ c tế bào trong dòng tế bào của ngƣời Hầu hết các hợp chất đƣợc thử nghiệm in vitro trên chu t v không đ c hại đ i với chính các chu t Phân tích m i quan hệ cấu trúc- hoạt tính cho thấy dimethyl hóa ở vị... 9,86 µM) và cả 4’-amino-5hydroxyaurone (7,33 µM), chúng có hoạt đ ng ức chế yếu ch ng lại HUVEC Trong khi đó, việc N-methyl hóa và N-ethyl hóa ở vị trí 4’ nhóm amino của các hợp chất 5-hydroxy và 5-acetoxyaurone sẽ l m tăng đ ng kể khả năng hoạt đ ng, đặc biệt là N-ethyl hóa gấp 5 lần so với N-methyl hóa đ i với hợp chất 5-hydroxy và gấp hơn 10 lần đ i với 5-acetoxyaurone Mặt khác, N-ethyl hóa của 5-hydroxy ... góp phần vào việc tìm kiếm hợp chất aurones có hoạt tính sinh học cao, đ tiến hành thực đề tài Nghiên cứu tổng hợp số aurone hoạt tính sinh học chúng , mục tiêu đề tài tổng hợp m t s aurone v... cứu hoạt tính sinh học lớp chất hạn chế nhƣng sản phẩm tự nhiên hợp chất tổng hợp tƣơng tự chúng đ đƣợc chứng minh hợp chất có triển vọng hoạt tính sinh học cao với phổ r ng bao gồm: hoạt tính. .. tổng hợp m t s aurone v đ nh gi hoạt tính sinh học chúng N i dung nghiên cứu là:  Tổng hợp m t s aurone với nhóm khác  X c định cấu trúc phân tử c c chất tổng hợp đƣợc phƣơng ph p phổ đại nhƣ