Tài liệu ôn tập Hoá Dược 1

Ôn tập Hoá Dược 1 60% Tóm tắt ngắn gọn những điều cần lưu ý để học và thi môn Hoá Dược 1 (phần cô Nguyễn Thuỵ Việt Phương giảng dạy) Khoa Dược - Đại học Lạc Hồng

 KHÁNG SINH HỌ PHOSPHONIC FOSFOMYCIN Cấu trúc: - Cầu nối epoxy hoạt động - Có liên kết carbon-phospho - Carbon bất đối: C1 cấu dạng R, C2 cấu dạng S - FDA công nhận năm 1996 Đặc điểm: - Kháng sinh phân cực, khối lượng phân tử thấp khả khuếch tán cao - Không có đề kháng nào, phối hợp: aminosid, beta-lactam - Tan nước, hút ẩm, tan nhẹ ethanol - Kiểm nghiệm: Định tính: phản ứng epoxy, phản ứng nhóm phosphonic, phổ IR… - Định lượng: chuẩn độ, vi sinh vật (Proteus micrabilis),… -Dạng dùng: dạng muối natri – tiêm tĩnh mạch; dạng uống – muối monotrometamol Cơ chế tác động: tác dụng diệt khuẩn - Ức chế giai đoạn đầu sinh tổng hợp peptidoglycan thành tế bào vi khuẩn, sớm penicillin cephalosporin - Bất hoạt enzyme pyruvyl transferase, ức chế hình thành UDP-M (gọi “Park nucleotid”) Phổ kháng khuẩn Tụ cầu - phế cầu, màng não cầu, Haemophilus, E.coli, Klebsiella, samonella, enterobacter, proteus micrabilis,… Điều chế: Trước ly trích từ Streptomyces fradax Ngày nay: pp tổng hợp hóa học từ PCl3 Chế phẩm: Fosfomycin dinatri - Dùng phối hợp với kháng sinh khác - Dùng tiêm tĩnh mạch chậm - Chỉ định nhiễm trùng nặng - Dung nạp tốt, độc - Gây phù (do Na+ giữ nước) làm trầm trọng thêm trường hợp suy thận suy tim Fosfomycin trometamol - Dùng đường uống (3 nhóm –CH2OH) - Chỉ định viêm bàng quang cấp không biến chứng phụ nữ  KHÁNG SINH HỌ PHENICOL Cơ chế tác dụng: ức chế tổng hợp protein Đề kháng : Do diện acetyl coenzyme A transferase Enzyme bất hoạt chloramphenicol: tạo dẫn chất acetyl hóa, không kết hợp với Ribosom vk Phổ kháng khuẩn: Tương đối rộng, đề kháng nhanh - Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynbacterium - Vi khuẩn gram âm: N.gonorhoea, N.meningitidis, Salmonella, Shigella, Haemophillus, Campylobacter,… - Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides Cloramphenicol (1947) Cấu trúc: gồm phần +Nhân benzen nitro hóa vị trí para (4-Nitrophenyl) +Chuỗi amino-2-propandiol-1,3 +Nhóm dicloracetyl Đồng phân D(-)-threo 1R, 2R có hoạt tính sinh học Điều chế: phương pháp tổng hợp từ paranitroacetophenon, acetophenon, alcol cinamic paranitrobenzaldehyd, styren phân lập từ Streptomyces venezuelae Tính chất vật lý ‒ Ít tan nước ‒ Rất tan methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton ‒ Năng suất quay cực: +19,5 (dung dich 5% ethanol), -25,0 (dung dịch 5% ethyl acetat),… Tính chất hóa học ‒ Nhóm nitro: khử hóa  phẩm màu azoic với beta-naphtol ‒ Nhóm dicloacetyl: p/ứ với AgNO3/HNO3, phản ứng Fujiwara-Ross (nhóm gem-diclo) ‒ Nhóm alcol bậc nhất: phản ứng tạo ester Định tính: Phổ: UV, IR Sắc ký lớp mỏng Các phản ứng màu Năng suất quay cực riêng Định lượng - Phương pháp vô hóa Phương pháp quang phổ tử ngoại Phương pháp sắc ký lỏng Phương pháp vi sinh Chỉ định: Dùng nhiễm trùng nặng Sốt thương hàn, phó thương hàn Nhiễm trùng Haemophilus não Nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng Bacteroides Dùng cho mắt: nhiễm trùng với vi khuẩn nhạy cảm bệnh viêm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ, viêm mí mắt vi khuẩn Độc tính: -NO2 gây độc thần kinh, máu tủy xương -Độc tính với máu: rối loạn tủy xương, thiếu máu, giảm tế bào lưới -Gây hội chứng xám trẻ sơ sinh: nôn mữa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng -Trụy tim mạch -Tai biến loại Herxheimer: vi khuẩn chết nhiều, phóng thích nội độc tố gây viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng -Không dùng kéo dài tuần -Thực kiểm tra huyết đồ, đếm hồng cầu lưới lần/1 tuần sau dừng điều trị Thiamphenicol  phân cự, dễ tan nước  khó thấm vào tế bào  Hoạt tính < Chloramphenicol Không có nitro: không tạo dẫn chất khử hóa gây độc tính Điều chế: pp tổng hợ từ Methylsulfonyl-4-benzaldehyde Tính chất: tan nước, ether, ethyl acetat, tan dimethylacetamid, tan methanol, tan tương đối aceton, ethanol Định tính: Phổ IR Sắc ký lớp mỏng Các phản ứng vô hóa Định lượng: Phương pháp vô hóa Chỉ định Hiện diện dạng hoạt tính đường mật tiết niệu Dùng cho nhiễm trùng gan, mật, viêm túi mật cấp, nhiễm trùng tiết niệu lậu, Dùng nhiễm trùng tiêu hóa Salmonella nhiễm trùng hô hấp với mầm đề kháng với kháng sinh khác Độc tính máu: thuận nghịch (biến ngưng điều trị) Chế phẩm: Thislacol, Biothicol  KHÁNG SINH HỌ MACROLID VÀ CÁC KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG nhóm: họ Macrolid Streptogramin (synergistin) Cấu trúc gồm nhiều vòng lacton: + vòng lacton 14 nguyên tử: Erythromycin, Roxithromycin, Clarythromycin + vòng lacton 15 nguyên tử: Azithromycin + vòng lacton 16 nguyên tử: Spiramycin Cơ chế tác dụng: Gắn vào vị trí P 50S ribosome, dẫn đến ngăn cản kép dài chuỗi peptide kết hợp peptide tRNA vào amino acid thông qua men peptidyltransferase  Kháng sinh độc tính Kháng sinh kìm khuẫn Ngoại trừ dạng estolat, macrolid khác dùng cho phụ nữ có thai trẻ em cần thiết Phổ kháng khuẩn: chủ yếu vi khuẩn gram dương: tính thấm tốt gram dương) + Gram dương : Cầu khuẩn: Staphyloccus, Streptococcus, Pneumococcus… Trực khuẩn : Listeria, Corynebacterium (diphteri, acnes), Bacillus anthracis + Gram âm : Cầu khuẩn: Neisseria (menigoccus, gonoccus) Trực khuẩn: Legionella (pneumophilla), Campylobacter (nhạy cảm vừa phải với macrolid), Haemophillus (nhạy cảm synergistin)  Macrolid (heterosid) Cấu trúc: Aglycol (phần không đường) + phần đường (ít phải có đường Osamin) Định tính - Phản ứng tạo màu với acid HCl H2SO4 đđ Phản ứng nhanh với acid hydrocloric: phân biệt macrolids Phổ IR, SKLM, SK lỏng Định lượng Xác định hoạt lực kháng sinh: pp so màu; pp phổ UV; SK khí, HPLC; pp vi sinh vật - Vòng lacton phải đóng, mở hoạt tính - Gắn –N(CH3)2 4,6 làm tăng hoạt tính - Carbonyl 10: ko thể thiếu Tăng tác dụng thay O, S, chức amin tự amin thay (nhóm N-arylsulfonyl) - Vị trí 10, 2’, 4’, 12, 13 N(CH3)2: gắn tốt ribosome - Vị trí 2: glucosyl hóa: hoạt tính kk - Vị trí 4, 6: cắt phần đường, vị trí 11, 12: dehydrat hóa: giảm tác dụng - Tính thân dầu: tăng hoạt lực chế phẩm, thời gian tác dụng dài hơn, mở rộng phổ gram âm Erythromycin: vòng lacton (14nguyên tử) + D-desosamin + L-cladinose - Gồm Erythromycin A, Erythromycin B, Erythromycin C, Erythromycin D - Vòng lacton: cắt bỏ phân tử đường – giảm tác dụng - Ít tan nước, tan nhiều ethanol dung môi hữu - Tính base yếu nên không tạo muối với acid, có tính tả triền - Thức ăn ảnh hưởng đến hấp thu thuốc: uống trước bữa ăn - Tái hấp thu theo chu trình gan ruột Chuyển hóa chủ yếu gan dạng demethyl hóa tác dụng - Tránh dùng bừa bãi tạo thành chủng đề kháng thuốc nhanh Streptococcus, Staphylococcus Chế phẩm: Dạng uống (2%): Erythromycin tablets, Erythromycin Estolate Dạng tiêm (20%): lọ pha tiêm 1g: thải qua thận dạng hoạt tính Dạng dùng Spiramycin: macrolid thiên nhiên Có phân tử đường amin: bền hơn, thân dầu erythromycin - Dùng Methicillin-Resistant Staphylococcus (ít thuốc chữa được) - Kháng sinh dùng cho phụ nữ mang thai: trị nhiễm Toxoplasma - Thuốc qua sữa mẹ, nên không dùng cho bú - Dạng dùng: Spiramycin: nhiễm trùng tai, mũi, họng, phổi, da, đặc biệt nhiễm trùng tuyến tiền liệt Rodogyl: phối hợp với Metronidazol nhiễm trùng khoang miệng (do tác dụng chủng yếm khí) Roxithromycin: Dẫn chất bán tổng hợp Erythromycin -Có nhóm Oxim (N-O) bền H+, không tạo dạng hemicetal -Kết hợp với protein huyết tương, nên bền -Giải phóng từ từ trình chuyển hóa Sinh khả dụng tốt Erythromycin Hiệu vi khuẩn gram âm, đặc biệt với Legionella pneumophila Phổ hoạt tính vi khuẩn giảm, hoạt tính mạnh 2-10 lần Erythromycin Thời gian bán thải 10-12 (Erythromycin: 2,5 giờ) -Chuyển hóa gan, tạo sản phẩm gây độc tính gan -Chỉ định nhiễm trùng tai,mũi, họng, phế quản, phổi, da, sinh dục Nhiễm Helicobacter pylori, Haemophyllus influenza, Vibrio,… -Chế phẩm: Roxistat Clarithromycin - Tác dụng kìm khuẩn diệt khuẩn vi khuẩn như: Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae , - Không tạo hemicetal, giảm phân cực Bền hơn, hấp thu erythromycin Sinh khả dụng tốt erythromycin - Khác với Roxythromycin, phân phối bám vào lớp nhầy niêm mạc ruột cao Dùng trị loét dày H pylori - Chất chuyển hóa 14-hydroxy clarithromycin hoạt tính mạnh khoảng lần so với clarithromycin - Chế phẩm: dạng viên Kháng sinh azithromycin dùng điều trị nhiễm trùng hội khó trị bệnh nhân bị HIV/AIDS (như nhiễm Mycobacterium avium complex) Azithromycin -T1/2: từ 58 – 68 -Bền môi trường acid – sử dụng tốt erythromycin -Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương erythromycin, mạnh H.Influenzae vi khuẩn gram âm khác Dirithromycin Flurithromycin  Streptogramin (synergistin): cấu trúc giống macrolid nhóm đường Pristinamycin Ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces pristinaespiralis Virginamycin Ly trích từ Streptomyces virginiae Chế phẩm: SynercidR (Quinupristin-dalfopristin) + Quinupristin: Streptogramin B 30% + Dalfopristin: Streptogramin A 70% Phổ: gram dương (MRS, PRSP, MRSA,…), không gram âm  KHÁNG SINH HỌ LINCOSAMID Streptomyces lencolnensis Bán tổng hợp: dạng muối HCl, Phosphat, palmitat Tính chất: tan nước, alcol dung môi hữu Là chất quay cực phải Kiểm nghiệm - Định tính: cho màu tím tác dụng với natri nitroprussiat (với Na2CO3) - Định lượng: phương pháp vi sinh Cơ chế tác dụng: Ức chế sinh tổng hợp protein Phân phối tốt đa số mô mô xương Chỉ định: Dùng nhiễm trùng yếm khí nguồn gốc ruột, hay sinh dục Điều trị nhiễm trùng da hay xương cầu khuẩn gram+ (ở bệnh nhân dị ứng với β-lactam) Tác dụng phụ: viêm ruột màng giả nặng (do độc tố vi khuẩn Clostridium difficile)  KHÁNG SINH HỌ CYCLIN - Vòng A/B cis, C12a mang nhóm OH alpha: làm tăng tác dụng kháng khuẩn - Nhóm N(CH3)2 vị trí hướng trục - Nhóm CH3 (alpha) OH (beta) vị trí không cần thiết - Độc tính thận - Tạo phức chelat với ion kim loại hóa trị 2, -Nguồn gốc thiên nhiên (từ Streptomyces): Tetracyclin -Nguồn gốc bán tổng hợp: Doxycyclin, Minocyclin Cơ chế tác dụng: ức chế protein cách kết dính với tiểu đơn vị 30S ribosom, ngăn tARN kết hợp với mARN  acid amin không phóng thích khỏi ribosom Dược động học: - Hấp thu nhanh qua hệ tiêu hóa: Minocyclin (100%) > Doxycyclin (95%) > Tetracyclin - Tạo phức với ion kim loại, làm giảm hấp thu - Chế phẩm sửa, sắt, antacid…làm giảm hấp thu (ngoại trừ doxycyclin, minocyclin) - Hoạt tính: Minocyclin > Doxycyclin > Tetracyclin - Tích lũy hệ võng mạc nội mô, lách, tủy xương, ngà răng, men - Không dùng cho trẻ tuổi (tốt chưa thay sữa) - Sử dụng lâu ngày gây rối loạn tạp khuẩn ruột - Chỉ định nhiễm viêm niệu đạo, cổ tử cung, giang mai, lậu cầu…  KHÁNG SINH HỌ PEPTID Cơ chế tác dụng: Kháng sinh diệt khuẩn -Kháng sinh peptid tác động lên thành tế bào: Bacitracin, vancomycin, teicoplamin Diệt khuẩn mạnh: gắn kết lên màng tế bào, gây rối tính thấm tế bào Độc tính cao, khó phát triển thành đề kháng -Kháng sinh tác động lên màng sinh chất: colistin Bacitracin Là hỗn hợp kháng sinh, thành phần bacitracin A (40%), B1, B2, B3 Cấu trúc: -Tan tốt nước Kém bền pha thành dung dịch, chịu tác dụng nhiệt, ánh -Có nhóm Thiazolidin sáng, pH - Liên kết acid amin qua cầu nối peptid Định tính : SKLM (phản ứng Ninhydrin), -Cấu hình dạng đồng phân D phản ứng với CuSO4 cho màu tím -Phần phụ acid béo Định lượng : Phương pháp vi sinh vật Tyrocicin Hỗn hợp decapeptid, cấu trúc thẳng vòng, xếp từ Tyrocidin A-E, Có tác dụng kháng khuẩn, Chế phẩm: Tyrozets, Mekotricin Dùng nhiễm trùng màng nhầy, xoang miệng, họng, viêm họng, lợi, lưỡi,… Gramicidin Polypeptid mạch thẳng có 15 acid amin - Dùng ngoài: tác động Gram (+) - Tác dụng diệt khuẩn: chất mang ion làm thay đổi tính thấm màng tế bào Vancomycin - Cấu trúc cồng kềnh: hấp thu không tốt Phức hợp glycopeptid vòng Ít dùng bệnh lý thông thường Dùng điều trị MRS: Staphylococcus đề kháng methicillin, viêm ruột Clostridium difficile, viêm màng tim,… Teicoplanin Chế phẩm: Fyranco So với Vancomycin: T1/2 dài hơn, hấp thu tốt hơn, tiêm bắp, độc tính Polymyxin B sulfat Kháng sinh dùng độc Cấu trúc decapeptid, vòng heptapeptid, Muối sulfat: proton hóa nhóm amin L-Dab Không hấp thu qua ruột -Dùng chổ: dạng dung dịch bôi da, dung dịch nhỏ tai, nhỏ mắt, bơm rửa màng phổi, ổ khớp nhiễm trùng Colistin Độc tính : Polymyxin B > colistin Đường dùng: tiêm bắp, tĩnh mạch, đường uống THUỐC KHÁNG NẤM Tình trạng nhiễm nấm (60%) Nấm sợi Nấm men -Loài Aspergilus Candida (Candida -Da (hăm tả) -Nấm da: albicans), -Miệng (tưa miệng): nhiễm nấm Candida albicans Microsporum, Cryptococcus, -Máu: nhiễm nấm men xâm lấn Candida máu Epidermophyton, Geotrichum, -Bộ phận sinh dục: viêm âm đạo nấm men Trichophyton Trichosporon Kháng nấm toàn thân Kháng nấm chỗ - Amphotericin B - Flucytosin - Nhóm imidazole triazol: Ketoconazole, - Dẫn chất imidazole triazol (các conazol): clotrimazol Ketoconazol, miconazol, itraconazol, fluconazole - Nhóm conazol: Econazol, miconazol, - Các thuốc khác: griseofulvin, terbinafin terconazol, Oxiconazol, Itraconazol hydroclorid • Kháng sinh polyen: Nystatin, amphotericin B, natamycin, candicidin • Kháng nấm khác: ciclopirox olamin, haloprogin, tolnaftat,naftidin-terbinafin Cơ chế tác động: - Chức màng: Amphotericin B - Tổng hợp ergosterol: Fluconazol Itraconazol Voriconazol - Tổng hợp lanosterol: Naftifine, Terbinafine Amphotericin B : KS thuộc họ Macrolid, nhóm Polyen (7 nối đôi) - Phân lập từ Streptomyces nodosus - Cơ chế tác động: Gắn vào sterol màng tế bào nấm (ergosterol)  Hình thành kênh (pores)  Tăng tính thấm vận chuyển chất  Tổn thương tế bào không hồi phục, tế bào chết - Tính chất: không tan nước, dung dịch bền pH 4-10, bảo quản nhiệt độ thấp tránh ánh sáng - Kiểm nghiệm: + Định tính: phổ IR, UV + Định lượng: phương pháp vi sinh vật - Amphotericin B độc - Phổ kháng nấm +Candida, Cryptococcus neoformans, Torulopsis glabrata +Các loài: Aspergillus, Blastomyces dermatidis, Coccidioides immitis,… +Tác dụng hạn chế đơn bào Leishmania braziliensis, Naegleria flouteri +Không có tác dụng kháng khuẩn - Chỉ định +Nhiễm nấm nội tạng, candida toàn thân (trong máu, viêm màng tim, viêm não,… +Nhiễm Aspergillus phổi, nhiễm Histoplasma +Nhiễm Coccidioides, Cryptococcus, Blastomyces,… - Uống có tác dụng chổ Hấp thu qua đường tiêu hóa Nystatin: KS polyen - Chế phẩm: Nystatin, NEO-Gynoternam - Cơ chế tác động Amphotericin B - PKK: Chỉ tác động lên Candida albicans - Không hấp thu qua da màng nhầy đường tiêu hóa Flucytosin -Điều chế: từ -Ức chế men thymidylate synthestase, không tổng hợp AND -Hấp thu nhanh ống tiêu hóa, phân phối tốt thể, gắn với protein huyết tương yếu Vào dịch não tủy: 65-90% não so với huyết tương -Trị liệu đơn: không Phối hợp với Amphotericin B nhiễm nấm Candida đường tiết niệu, viêm màng não nấm Candida Cryptococcus CÁC CONAZOL Phổ kháng nấm: Imidazoles Triazoles loài Candida Ketoconazol, Miconazol, Clotrimazol, Itraconazol, Fluconazol, rộng nấm bifonazol, oxiconazol, sertsconazol, Voriconazol, Posaconazol, khác flutrimazol, buconazol, econazol Terconazol, Ravuconazol, Isavuconazol Ketoconazol - Dùng toàn thân, hay chổ - Thấm hiệu vào tế bào keratin tóc, móng - Nồng độ dịch não tủy 1% huyết tương - Nồng độ dịch âm đạo tương đương huyết tương - Tác động Antabuse, đối kháng androgen (gây vú to đàn ông, giảm lipido) Hiệu ứng antabuse: Rượu tạo nên tỷ lệ bất thường acetaldehyd tích lũy mô (ức chế enzym) kéo theo dấu hiệu làm tăng vận mạch, giãn mạch nặng, nhịp tim nhanh, thân nhiệt tăng cao, buồn nôn, nôn, phát ban da, gây hạ huyết áp, trụy tim mạch đưa đến tử vong - Chế phẩm: Nizoral, ketoconazol Miconazol - Dạng tiêm : pha dầu - Dang dùng ngoài: kem, viên đặt âm đạo -Điều chế từ - Rất khó tan nước Tan alcol -Chế phẩm thị trường: Miconazole, Monistat Itraconazol Phổ kháng nấm rộng, phân phối tốt mô Sử dụng nấm nội tạng nấm men: Candida albicans, Cryptococcus, Blastomyces Dùng nấm móng Các conazol khác: Fluconazol, Voriconazole Các kháng nấm khác: Griseofulvin Cơ chế: gắn vào vi quản nấm Ức chế tổng hợp a.nucleic trình Polymer hóa nấm Tác động lên nấm da trichophyton, Microsporum, Epidermophyton Trị chốc đầu, nấm móng tay, chân, chân lực sĩ (nước ăn chân) Terbinafin Trị nấm, phổ kháng nấm rộng THUỐC TRỊ VIRUS Kích thước: virus (0,02-0,4 μm) < Vi khuẩn (0,2-2,0 μm) Phân loại  Thuốc trị herpes virus: bệnh Zona Bệnh zona: mụn đau nhức, ngứa type: Type (HSV-1): gây bệnh miệng, mặt, da, thực quản, não Type (HSV-2): gây nhiễm quan sinh dục Cơ chế chung: có cấu trúc tương tự base pyrimidin, purinc  can thiệp vào chuỗi ADN cách ngăn cản kéo dài chuỗi làm khả thành lập liên kết diesterphosphat 5hydroxyl nucleosid Acyclovir Idoxuridin (R=I) Cidofovir Trifluridin (R=CF3) Peniclovir Famiciclovir Ganiclovir & Valganciclovir  Peniclovir mạnh gấp trăm lần acyclovir (dùng cho dự phòng, trường hợp kháng acyclovir)  Cidoflovi: Cấu trúc giống purin phosphoryl hóa Can thiệp vào tổng hợp DNA ức chế chép virus sử dụng đề kháng acyclovir Foscarnet: Dẫn chất vô Ức chế tổng hợp acid nucleic tương tác trực tiếp với AND polymerase virus  Thuốc trị cúm loại: Chủng A (H1, H5, H7, H9) Chủng B Chủng C: không gây dịch  H5N1, H7N3, H7N7, H9N2, H2N2 THUỐC KHÁNG KÍ SINH TRÙNG  Thuốc trị sốt rét - Do ký sinh trùng Plasmodium ký sinh hồng cầu: có chủng gây bệnh cho người: P.falciparum (80-85% sốt rét ác tính), P.vivax (20%: sốt rét lành tính, tiềm ẩn gan), P.malariae & P.ovale (2%) - Phân loại: + Theo tác dụng SH: - Thuốc diệt tế bào: primaquin (diệt tiệt căn), proguanil (thể tiền hồng cầu) - Thuốc diệt thể máu - Thuốc diệt thể giao bào - Thuốc làm ung giao bào + Theo tác dụng trị liệu - Điều trị cắt sốt - Điều trị tiệt - Thuốc dự phòng - Thuốc chống lây lan cho cộng đồng + Theo cấu trúc hóa học - Nguồn gốc thiên nhiên Alkaloid quinquina, artemisinin dẫn chất,… - Nguồn gốc tổng hợp Dẫn chất 4-amino quinolin, 8-amino quinolin, - Chất nghiên cứu Ức chế dihydrofolat reductase Quinin muối Cấu trúc chung: -Quan trọng cặp đồng phân: Quinidin-Cinchpnin, Quinin-Cinchonidin -Điều chế: Chiết từ vỏ Cinchona: họ Rubiacea -Tính chất: Tạo dẫn chất không đắng: carbonat quinin (Aristoquinin) hay ethyl carbonat quinin (Euquinin) -Kiểm nghiệm : Phản ứng Thaleoquinin Dd muối loãng quinin + Br2  Orthodiquinon Ortoquinoimin (Thaleoquinin) (đỏ nhạt) (xanh lục) -Ba loại dùng phổ biến VN: muối basic: quinin hydroclorid dihydrat, quinin sulfat dihydrat Muối trung tính: quinin dihydroclorid - Điều trị cắt sốt – Diệt thể phân liệt máu, kể KST kháng cloroquin Artemisinin dẫn chất Là hoạt chất Thanh hao hao vàng (họ Cúc) Không có N Peroxyd nội: định hoạt tính diệt ký sinh trùng - Bền mội trường trung tính - Bị phân hủy mội trường kiềm acid -C=O  -OH (dihydroartemisinin-DHA)  OR (dẫn chất ether ester): trị sốt rét tốt Hiệu lực với P.facliparum kháng cloroquin thuốc kháng sốt rét khác (đa kháng) Tác dụng lên thể phân liệt hồng cầu Chế phẩm: Artemotial, Artesunat Tác dụng phụ, độc tính: Thuốc an toàn trị sốt rét Có thể dùng cho phụ nữ có thai, trẻ em, người bệnh mãn tính tim gan thận Dẫn chất quinolin Primaquin (Dẫn chất 8-amino quinolin): dùng phòng bệnh, diệt thể tiềm ẩn P.vivax P.malariae Tiệt căn, chống tái phát Cloroquin (Dẫn chất 4-amino quinolin): diệt thể phân liệt máu, cắt sốt (đã đề kháng) Diệt thể phân liệt máu loài Phòng sốt rét Diệt thể phân liệt máu, đặc biệt P.falciparum Chế phẩm: Fansimer (Phòng sốt rét, điều trị cấp tính) Fansidar (Phòng sốt rét cho phụ nữ có thai, trẻ em Và người chưa miễn dịch (du khách) tới vùng P.Falciparum kháng cloroquin  Thuốc trị giun sán Giun tròn: Sán lá, sán máng Sán dây Giun kim, giun đũa, giun tóc, giun móc Niclosamid Dẫn chất benzimidazol Piperazin - Mebendazol Dẫn chất benzimidazol - Albendazol Praziquantel Pyrantel palmoat Diclofen (sán ruột) Pyrvinium emboat (giun kim) Bithionol (sán gan) Avermectin, Ivermectin Oxamniquin Niclosamid Dùng cho nhiễm sán dây lợn sán dây bò, sán lùn Cơ chế: ức chế phosphoryl hóa, oxy hóa yếm khí ADP  giảm tổng hợp ATP Phong bế chu trình Kerbs  tích lũy acid lactic  RLCH, sản trở nên nhạy cảm với protease ký chủ  bị tiêu hủy Piperazin adipat Piperazin citrat Dùng cho nhiễm giun đũa giun kim (ngăn chặn kích thích acetylcholin) Dẫn chất benzimidazol Tác động giun đũa, giun kim, giun móc Cấu trúc chung: Tác động lên tubulin,một protein nhị hợp có vai trò thành lập vi quản ống polymer hóa  Ức chế thành lập vi quản (ở ruột giun tròn vỏ sán dây)  Ký sinh trùng bị rối loạn mặt hình thái giải phóng enzyme thủy giải  Phong bế tổng hợp glucose ruột KST, dẫn đến giảm tổng hợp ATP làm KST chết Chế phẩm: Fugacar, Benda, Vidoca, Mebendazol, Albendazol Chất mới: Febanten sau hấp thu chuyển hóa thành Fenbendazol  Oxfendazol Neobimin: chuyển hóa thành albendazol Moranten, Oxantel, CDRI 37-144 Dẫn chất tetrahydropyrimidin Pyrantel palmoat (giun) Morantel; (sán máng, sán lá, sán dây) Oxantel; (tt) Bithionol; (sán gan, bệnh sán phổi) Praziquantel (PZQ); (tt) Avermectin (giun chỉ, đũa, kim, chí, ghẻ ) Diclorophen; (sán dây, sán lá) Invermectin; (giun chỉ, kén KST) Pyrvinium Embonat; (giun kim) Oxaniquin (giun, sán)  Thuốc trị Trichomonas amib Bệnh truyền nhiễm đường sinh dục Phụ nữ dễ mắc bệnh nam giới Tác nhân gây viêm nhiễm đường âm đạo, âm hộ, nhiều sau Candida albicans Dẫn chất 5-nitroimidazol Cấu trúc: -NO2 cần thiết bắt buộc phải có C2 C5 Nhóm N vị trí số cần thiết Điều chế:  Cơ chế tác động: Tính khử mạnh  Tham gia vào trình oxy hóa khử chuyển hóa vi sinh vật yếm khí  Tạo gốc tự Tác động vào hệ thống đa enzyme – can thiệp vào trình nhân đôi - làm gãy chuỗi DNA sinh vật đơn bào Secnidazol Chỉ định: Trị Helicobacter pylori: Clarythromycin + lanzoprazol + tinidazol (500 mg/ngày) (30mg/ngày) (1g/ngày) X ngày Dẫn chất thiazol Aminitrozol Forminitrozol Tetonitrozol Niridazol Thuốc trị amib Amib mô: Emetin dẫn chất (dehydoemetin): alkaloid, có dibase, ức chế tổng hợp protein – chuyển dọc mRNA ribosom Amib ruột: Paramomycin (hydroxymycin, aminosidin): KS nhóm aminoid, nhiều –NH2, trị sán máng giun  THUỐC TRỊ UNG THƯ ĐẠI CƯƠNG: Ung thư (khối u ác tính) nhóm bệnh phản ánh thay đổi tế bào chức năng, số lượng khả sinh sản Khi gặp tác nhân kích thích sinh ung thư,các tế bào bình thường không tuân theo chế kiểm soát thể,mà trở nên đột biến, tăng sinh cách vô hạn, xâm lấn cục di xa đến phận khác thông qua bạch huyết hay mạch máu Khối u lành tính: có vỏ bọc xung quanh, u có ranh giới rõ, thường phát triển chậm chỗ, không di căn, không xâm lấn sáng mô khác Ít ảnh hưởng đến tính mạng (trừ TH gây chèn ép đến cấu trúc sống lại Khối u ác tính: thường ko có ranh giới rõ, phát triển nhanh, di xa xâm lấn quan khác Đe dọa trực tiếp tính mạng người Top 10 ung thư: 1.K phổi 5.K tuyến tụy 9.K buồng trứng 2.K trực tràng 6.K hệ bạch huyết 10.K não, hệ TK 3.K ngực 7.K máu 4.K tinh hoàn 8.K gan Nguyên nhân gây bệnh ung thư  Nguyên nhân bên thể Đột biến gen: Các ADN sai hỏng tạo thành đột biến gen thiết yếu điều khiển trình phân bào chế quan trọng khác Sự tích lũy đột biến gây tăng sinh kiểm soát tạo thành khối u (khối u lành tính khối u ác tính) Gene thúc đẩy phân chia tế bào (oncogene) Gene kết thúc phân chia tế bào: gene p53 Gene sửa chữa ADN Gene làm chết tế bào Yếu tố di truyền: Đa phần loại ung thư tự phát đơn lẻ, sở di truyền Tuy nhiên, hội chứng số loại ung thư lại có yếu tố di truyền như: Đột biến gene BRCA1, BRCA2 (liên quan đến ung thư buồng trứng, ung thư vú), đột biến di truyền gene APC (gây ung thư đại tràng), đột biến p53 dẫn đến hội chứng Li-Fraumeni bệnh u não, ung thư vú, sarcoma xương  Nguyên nhân bên thể - Chất gây ung thư sinh học: virus, vi khuẩn, ký sinh trùng - Tác nhân hóa học: thuốc lá, hydrocarbon vòng, amin, aflatoxin, nitrosamin… - Tác nhân vật lý: tia xạ, tia UV - Môi trường, dinh dưỡng Phương pháp điều trị 1.Phẫu thuật 2.Xạ trị Nguyên tắc điều trị 3.Hóa trị 4.Miễn dịch trị liệu 5.Liệu pháp hormon Phối hợp thuốc trị ung thư Phối hợp với thuốc khác làm tăng tác dụng chữa ung thư Phối hợp làm giảm độc tính thuốc trị ung thư Liều dùng Thuốc dùng cho ung thư Đường dùng thuốc Phân loại Thuốc chống chuyển hóa (antimetabolites) Thuốc alkyl hóa (alkylating agents) Nhóm taxan (Taxanes) Ức chế enzym Kinase (Kinase inhibitors) 10 Ức chế enzym Histon deacetylase (Histone deacetylase inhibitors) 11 Nhóm Epothilon (Epothilones) Alkaloid cấy dừa cạn (vinca alkaloids) Ức chế enzym topoisomerase (Topoisomerase Inhibitors) Kháng sinh kháng ung thư Dẫn chất vitamin A (Retinoids) 12 Dẫn chất platin (Platinumbased agents) Nhóm Ellipticin (Ellipticines) 13 1.Thuốc chống chuyển hóa (antimetabolites) Thuốc chống chuyển hoá chất có cấu trúc tương tự chất chuyển hoá, nên cạnh tranh với chất chuyển hoá, ngăn cản việc tạo thành acid nucleic 14 Dẫn chất tương tự base purin - 6-Mercaptopurin: điều chế từ 15 Dùng điều trị ung thư bạch cầu cấp (acute lymphocytic 16 leukemia) Thuốc dùng đường uống (1-2.5 mg/kg/ngày) Độc tính chủ yếu suy tủy, độc gan 17 Fludarabin phosphat : điều chế từ 2-Fluoro adenin Dùng điều trị ung thư bạch cầu mạn dòng lympho B (B-cell chronic lymphocytic leukemia), u lympho không hodgkin (Non-Hodgkin's lymphoma), loại ung thư máu khác Thuốc dùng đường uống, tiêm IV Độc tính chủ yếu suy tủy, sốt, nhiễm trùng 18 19 Dẫn chất tương tự base pyrimidin - 20 5-Fluorouracil: điều chế từ Dùng điều trị ung thư ống tiêu hóa, ung thư thận, buồng 21 trứng, cổ tử cung, tuyến tiền liệt, vòm hầu, bàng quang Dùng đường tiêm IV, bôi da Tác dụng phụ: biếng ăn, buồn nôn, vị giác, viêm ruột nặng 22 Cytarabin Dùng điều trị ung thư máu (ung thư bạch cầu nguyên bào tủy mạn tính, ung thư bạch cầu dòng lympho cấp tính) Dùng đường tiêm tĩnh mạch, da Tác dụng phụ: suy tủy, nhiễm trùng, hội chứng cytarabin 23 24 25 26 Thuốc kháng acid folic - Methotrexat : điều chế từ 27 Dùng điều trị ung thư vú, da, đầu, cổ, phổi; ung thư bạch cầu cấp Dùng đường uống/tiêm hai lần/tuần Tác dụng phụ: suy tủy, hồng ban, ngứa, buồn nôn, tiêu chảy… 28 29 30 2.Thuốc alkyl hóa 31 Là tác nhân alkyl hóa có khả gắn kết vào ADN, ARN gây tổn thương acid nucleic sử dụng điều trị ung thư Dẫn chất mù tạc nito 32 Ifosfami Cyclophosphamid Melphala n Bendamust n - Dẫn chất Nitroso – urea Chlorambucil d 33 Carmustn Lomustn Streptozocin Dẫn chất Triazen hydrazin 34 Procarbazin Dacarbazin Temozolomid 35 Alkaloid dừa cạn Vindesin, Vinorelbin : dẫn chất bán tổng hợp sử dụng Lâm sàng 36 Cơ chế tác động: ngăn cản phân bào giai đoạn metaphase cách gắn lên protein đặc hiệu tế bào-Tubulin  ức chế chuyển động vi ống  Phân ly sợi NST, phân chia tế bào 37 38 Vinblastin: Dùng điều trị ung thư tinh hoàn di căn, Hodgkin, Sarcoma kaposi, ung thư mô bào X, u nguyên bào thần kinh Dùng đường tiêm IV 0.1-0.15 mg/kg, lần/tuần Tác dụng phụ: suy tủy, rối loạn tiêu hóa, nhược cơ, ảo giác, hôn mê, hội chứng tiết ADH (antidiuretic hormone, hormon chống lợi tiểu) không thích hợp 39 Ức chế Topoisomerase 40 Podophyllotoxin, Teniposid, Etoposid 41 Cơ chế: Làm hỏng cấu trúc ADN ức chế men Topoisomerase 42 Kháng sinh kháng ung thư Các tác nhân xen kẽ 43 Dactinomycin (Actinomycin D, Cosmegen) + Sản xuất nuôi cấy Streptomyces + Có hoạt tính chống phân bào mạnh + Không qua hàng rào máu não + Ức chế phiên mã cách gắn kết vào ADN + Chỉ định: ung thư máu trẻ em, ung thư Kaposi, ung thư tinh hoan di + Tác dụng phụ: suy tủy, rụng tóc, buồn nôn, tiêu chảy… 44 Bleomycin A2 + Chiết xuất từ Streptomyces verticillus gồm 200 dẫn chất + Bleomycin A2 B2 sử dung trị liệu + Cơ chế tác động: + Bẽ gãy AND gốc tự hydroxid superoxyd tạo từ trình tạo phức với ion kim loại + Ức chế gắn kết Thymidin vào AND + Không qua hàng rào máu não + Chỉ định: ung thư tinh hoàn, bệnh Hodgkin u bạch huyết khác, ung thư phổi, thực quản, bàng quang, cổ tử cung, ung thư da + Tác dụng phụ: xơ phổi tiến triển, độc tính máu thấp 45 Daunorubicin , Doxorubicin + Sản xuất Streptomyces peucetius số chủng khác + Cơ chế tác động: xen kẽ cấu trúc AND; sinh gốc tự do, hỏng chức màng tế bào + Chỉ định: ung thư máu, bệnh Hodgkin số bệnh ung thư khác + Tác dụng phụ: độc tính tim không hồi phục… 46 Dẫn chất platin 47 Cisplatn Carboplatn Oxaliplatn Nedaplatn + Cơ chế tác động: tạo cầu nối dây AND, can thiệp vào ARN làm sai lệch tổng hợp + protein + Chỉ định: ung thư tinh hoàn, buồng trứng, biểu bì, bàng quang, màng tử cung (Cisplatin); ung thư buồng trứng, phổi, đầu cổ… + Độc tính: suy thận, độc thần kinh, nôn; Carboplatin giảm tác dụng phụ rõ rệt  THUỐC KHÁNG LAO 48 Lao bệnh xã hội gây Mycobacterium tuberculosis Robert Koch tìm năm 1882, gọi vi trùng Koch hay BK 49 Hầu hết phận thể bị lao: lao xương, lao hạch, lao phổi (70%), 50 Đặc điểm trực khuẩn lao: 51 - Hiếu khí tuyệt đối: thiếu O2, BK ngừng phát triển trạng thái ngủ, dạng không nhạy cảm với thuốc  Bệnh lý phổi: lây nhiễm, bệnh lý phổi: không lây, khó điều trị 52 - Màng TB gồm: mycolic acid (acid béo mạch dài), arabinogalactam, peptidoglycan 53  Thuốc muốn tác dụng phải phá vỡ MTB vk  Thuốc tác dụng BK nhân đôi 54 - Sinh sản chậm 20h/lần  cần uống thuốc lần/ngày dùng nhiều ngày 55 Sau tiếp xúc với thuốc, số BK trạng thái ngủ Lúc này, nên dùng thuốc cách quãng 56 - Tỉ lệ đột biến cao, cần kết hợp loại KS 57 - Trong thể, trực khuẩn lao tồn dạng: + Dạng 1: sống hang lao, nhiều Oxy, pH trung hòa: BK phát triển nhanh, dễ lây, dễ diệt + Dạng 2: sống đại thực bào, không bị ĐTB tiêu diệt, pH acid, thiếu oxy: BK phát triển chậm, phá vỡ ĐTB, gây tái phát + Dạng 3: sống bã đậu, pH trung tính, thiếu oxy: BK sinh sản chậm, gây tái phát 58 Một số thuốc thông dụng: 59 Isoniazid(INH, Rimifom) 60 60 Điều chế: từ γ-picolin acid citric 61 Hóa tính: + Nhân pyridin bền: đốt INH với N2CO3: giải phóng pyridin độc có mùi đặc trưng + Phản ứng với thuốc thử dragendroff cho tủa nâu (do tích chất giống alkaloid) + Tính kiềm: tạo kết tủa với kim loại nặng + Tính khử: dươn tính với thuốc thử Fehling + Phản ứng màu với PDAB, phản ứng với vanilin 62 Kiểm nghiệm: 63 Định tính: phản ứng màu 64 Thử tinh khiết: Cl- SO4265 Định lượng: thủy phân INH  Hydrazin  Định lượng iod 66 Tác động dược lý: + Thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa, thức ăn giảm hấp thu thức ăn + Isoniazid bị acetyl hóa gan  sản phẩm chuyển hóa hoạt tính + Isoniazid khuếch tán tới tất mô dịch thể, qua thai sữa + Nhóm người acetyl hóa chậm: T1/2 >= 3h Nhóm người acetyl hóa nhanh: T1/2