Dược lý học là môn học cần thiết cho sinh viên y khoa, giúp các bạn hiểu sâu hơn về dược động học, cơ chế tác dụng, liều lượng, đường dùng chỉ định và chống chỉ định của các loại thuốc thông dụng, đây là các kiến thức cần nắm vững để phục vụ việc sử dụng thuốc trong điều trị. Tài liệu nêu một số đơn thuốc tiêu biểu trong thực hành lâm sàng dược cho sinh viên.
Trang 1Lưu Mạnh Cường _ K31 E
ĐƠN 1: Bệnh nhân suy tim.
- Giả định bệnh nhân người lớn, bị suy tim độ 2, tần số tim 105 chu kì/phút, có phù, lần đầu tiên được khám và điều trị
- Dự kiến dùng thuốc chính là Digoxin
1 Digoxin 0,25mg x 6 viên
Ngày đầu, uống 2 lần, mỗi lần 1 viên (sáng 1 viên, chiều 1 viên)
4 ngày sau, mỗi ngày uống 1 viên, uống sau ăn sáng
Thuốc uống với nước đun sôi để nguội
2 Hypothiazid 25mg x 5 viên
Mỗi ngày uống 1 lần, mỗi lần 1 viên, uống sau ăn sáng
Thuốc uống với nước đun sôi đề nguội
3 KCl 0,6g x 12 gói
Ngày uống 2 lần, mỗi lần 2 gói, uống sau ăn sáng, ăn tối
Thuốc uống với nước đun sôi đề nguội Uống với nhiều nước
Chú ý: tránh lao động nặng, nghỉ ngơi hợp lí, ăn nhạt, ăn nhiều hoa quả có chứa K+
(chuối, đu đủ, cam, dưa hấu…)
1 DIGOXIN: Là thuốc trợ tim thuộc loại glycosid T/2 = 36h.
a) Tác dụng trên tim: Là tác dụng chủ yếu.
- Digitalis làm tâm thu ngắn và mạnh, tâm trương dài ra, nhịp tim chậm lại
tim được nghỉ nhiều hơn, máu từ nhĩ vào thất ở thời kì tâm trương được nhiều hơn, cung lượng tim tăng và nhu cầu oxy giảm
bệnh nhân đỡ khó thở và nhịp hô hấp trở lại bình thường
- Digitalis còn làm giảm dẫn truyền nội tại và tăng tính trơ của cơ tim, nên nếu tim
bị loạn nhịp, thuốc có tác thể làm đều nhịp trở lại
Trang 2của glycosid phụ thuộc vào tính nhạy cảm của ATPase của từng mô Trên người, cơ tim nhạy cảm nhất, vì vậy với liều điều trị, glycosid có tác dụng trước hết là trên tim.
- Khi ATPase bị ức chế, nồng độ Na+ trong tế bào tăng sẽ ảnh hưởng đến 1 hệ thống khác, hệ thống trao đổi Na+ - Ca2+ Bình thường hệ thống này sau mỗi hiệu thế
hoạt động sẽ đẩy 1 ion Ca 2+ ra và nhập 4 ion Na + vào tế bào Dưới tác dụng của glycosid, nồng độ Na+ trong tế bào tăng sẽ cản trở sự trao đổi này và làm nồng độ
Ca2+ trong tế bào tăng cao, gây tăng lực co bóp của cơ tim vì ion Ca2+ có vai trò hoạt hóa myosin – ATPase để cung cấp năng lượng cho sự co cơ
- Sau cơ tim, ATPase của các tế bào nhận cảm áp lực của cung động mạch chủ và xoang động mạch cảnh cũng rất nhạy cảm với glycosid Khi ATPase bị ức chế, tần sốphóng “xung tác giảm áp” hướng tâm tăng, kích thích trung tâm phó giao cảm và làmgiảm trương lực giao cảm, sẽ làm tim đập chậm lại và làm giảm dẫn truyền nhĩ – thất
c) Các tác dụng khác:
- Trên thận: Digitalis làm tăng thải nước và muối nên làm giảm phù do suy tim.
Cơ chế: một mặt, digitalis làm tăng cung lượng tim, nên lượng nước qua cầu thận cũng tăng Mặt khác, thuốc ức chế ATPase ở màng tế bào ống thận làm giảm tái hấp thu Na+ và nước
- Trên cơ trơn: Với liều độc, ATPase của bơm Na+-K+ bị ức chế, nồng độ Ca2+
trong tế bào thành ruột tăng làm tăng co bóp cơ trơn dạ dày, ruột (nôn, đi lỏng), co thắt khí quản và tử cung (có thể gây sảy thai)
- Trên mô thần kinh: kích thích trực tiếp trung tâm nôn ờ sàn não thất 4 và do
phản xạ từ xoang cảnh, quai động mạch chủ
d) Dược động học – Dược lực học:
- Hấp thu: Glycosid không ion hóa, được khuếch tán thụ động qua ống tiêu hóa,
thuốc càng tan trong lipid, càng dễ khuếch tán
- Phân phối: Thuốc càng dễ tan trong lipid, càng dễ gắn vào protein huyết tương
(digitoxin gắn 90%, digoxin 25%, uabain 0%), song không bền vững, dễ dàng được giải phóng ra dạng tự do Glycosid gắn vào nhiều mô, đặc biệt là tim, gan, phổi, thận,
vì những cơ quan này được tưới máu nhiều: với cơ tim, thuốc gắn bền vững theo kiểu
lk cộng hóa trị (digitoxin, digoxin) Uabain không cho liên kết kiểu này với cơ tim, nên không tích lũy ở đó Khi nồng độ kali – máu cao, glycosid ít gắn vào tim, và ngược lại khi kali máu giảm, glycosid gắn nhiều vào tim, dễ gây độc
Trang 3- Chuyển hóa: Digitoxin chuyển hóa hoàn toàn ở gan, digoxin 5%, còn uabain
không chuyển hóa
- Thải trừ: Digitoxin và digoxin thải trừ qua thận và qua gan, ở những nơi đó, một
phần thuốc được tái hấp thu nên làm tăng tích lũy trong cơ thể Uabain không bị chuyển hóa, thải trừ qua thận dưới dạng còn hoạt tính
e) Áp dụng lâm sàng:
- Chỉ định:
+) Giãn tâm thất
+) Nhịp tim nhanh và loạn
+) Suy tim do tổn thương van
- Chống chỉ định:
+) Nhịp chậm
+) Nhịp nhanh tâm thất, rung thất
+) Viêm cơ tim cấp (bạch hầu, thương hàn…)
+) Nghẽn nhĩ thất
- Tương tác thuốc:
+) Không dùng cùng Uabain vì sẽ gây quá liều
+) Không dùng cùng với các thuốc sau, có thể gây chết đột ngột hoặc tăng tác dụng của digitalis: calci (nhất là khi tiêm tĩnh mạch), quinidin, thuốc kích thích adrenergic, reserpin (Reserpin là thuốc hủy thần kinh giao cảm, chống tăng huyết áp)
f) Tác dụng không mong muốn:
- Thường gặp: Tiêu hóa: Chán ăn, buồn nôn, nôn.
+) Nội tiết và chuyển hóa: Tăng K+ huyết với ngộ độc cấp
+) Tiêu hóa: Không dung nạp thức ăn, đau bụng, ỉa chảy
+) Thần kinh – cơ và xương: Đau dây thần kinh
+) Mắt: nhìn mờ, sợ ánh sáng…
Trang 4lọc qua cầu thận bị thải trừ nên thuộc loại thuốc có tác dụng lợi niệu trung bình.
- Thuốc có tác dụng ở cả môi trường acid và base
+) Làm tăng thải trừ K +, theo 2 cơ chế: một phần do thuốc ức chế enzym CA,làm giảm bài tiết ion H+ nên tăng thải K+ (cơ chế thải trừ tranh chấp ở ống lượn xa); một phần do ức chế tái hấp thu Na+ làm đậm độ Na+ tăng cao ở ống lượn xa, gây phảnứng bù trừ bài xuất K+ để kéo Na+ lại
+) Không làm tăng thải trừ bicarbonat nên không gây acid máu.
+) Làm giảm bài tiết acid uric qua ống thận nên có thể làm nặng thêm bệnh
gout Các thiazid được thải trừ qua hệ thải trừ acid hữu cơ của ống thận nên tranh chấp 1 phần với thải trừ acid uric của hệ này
+) Dùng lâu, làm giảm calci niệu do làm tăng tái hấp thu Ca2+ ở ống lượn nên
có thể dùng đề dự phòng sỏi thận Tuy nhiên, hiếm khi gặp tăng Calci máu do thiazid
vì có thể có các cơ chế bù trừ khác
+) Làm hạ huyết áp trên bệnh nhân bị tăng huyết áp vì ngoài tác dụng làm
tăng thải trừ muối, các thuốc còn ức chế tại chỗ tác dụng của thuốc co mạch trên thành mạch, như vasopressin, noradrenalin Mặt khác, do lượng Na+ của mô thành mạch giảm nên dịch gian bào của thành mạch cũng giảm, làm lòng mạch rộng ra, do
đó sức cản ngoại vi giảm xuống (huyết áp tối thiểu hạ)
b) Áp dụng lâm sàng:
- Chỉ định:
+) Phù các loại: tim, gan, thận, có thể gây thiếu máu thai vì teo thai, không dùng cho phù và tăng huyết áp khi có thai Có thể dùng cho phù tim, gan, thận ở người có thai
+) Tăng huyết áp: dùng riêng hoặc dùng cùng với các loại thuốc hạ huyết áp khác vì có tác dụng hiệp đồng
Trang 5+) Tăng calci niệu không rõ nguyên nhân dễ dẫn đến sỏi niệu.
- Chống chỉ định:
+) Trên bệnh nhân bị xơ gan (vì làm giảm Kali máu, dễ làm xuất hiện hôn mê gan), trên bệnh nhân đang điều trị bằng digitalis (sẽ làm tăng độc tính của digitalis)
Khắc phục bằng uống KCl 1-3g/ngày
+) Bệnh gout: do thiazid làm tăng acid uric máu
+) Suy thận, suy gan, không dung nạp sulfamid (gây bệnh não do gan)
Khi dùng lâu, thuốc có thể gây các tai biến sau:
- Rối loạn điện giải: hạ Na+ và K+ máu, gây mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, chuột rút
- Tăng acid uric máu gây ra các cơn đau của bệnh gout Điều trị bằng probenecid
- Làm nặng thêm đái đường tụy Cơ chế chưa rõ
Một số tác giả thấy thiazid ức chế giải phóng insulin và làm tăng bài tiết
catecholamine đều dẫn tới tăng đường huyết
- Làm tăng cholesterol và LDL máu
- Phù:
25 mg/24 giờ, uống 1 lần hoặc chia làm 2 lần Trong những ca nặng hơn và điều trị trong thời gian ngắn, uống với liều từ 50 - 75 mg/24 giờ Sau đó nên dùng liều duy trì thấp nhất có thể được Trong một số trường hợp, liều có thể lên tới 100
Trang 6mg/24 giờ hoặc cao hơn, nhưng cho ngắn ngày và có nhiều tác dụng có hại Lúc đó, nên dùng các loại lợi tiểu mạnh Thuốc có thể dùng gián đoạn cách 2 - 3 ngày 1 lần.
Trang 7ĐƠN 2: Bệnh nhân lỵ trực khuẩn.
- Giả định bệnh nhân người lớn, chẩn đoán là lỵ trực khuẩn, có kèm theo sốt và biểu hiện mất nước mức độ nhẹ
- Dự kiến dùng thuốc Cotrimoxazol và bù nước đường uống
1 Cotrimoxazol 960mg x 10 viên
Ngày uống 2 lần, mỗi lần 1 viên, uống vào 8h sáng và 8h tối
Thuốc uống với nước đun sôi để nguội, uống với nhiều nước
+) Sulfamethoxazol là một sulfonamid, ức chế cạnh tranh sự tổng hợp acid
folic của vi khuẩn
+) Trimethoprim là một dẫn chất của pyrimidin, ức chế đặc hiệu enzym
dihydrofolat reductase của vi khuẩn
Phối hợp trimethoprim và sulfamethoxazol như vậy ức chế hai giai đoạn liên tiếp của sự chuyển hóa acid folic, do đó ức chế có hiệu quả việc tổng hợp purin, thymin
và cuối cùng DNA của vi khuẩn Sự ức chế nối tiếp này có tác dụng diệt khuẩn Cơ chế hiệp đồng này cũng chống lại sự phát triển vi khuẩn kháng thuốc và làm cho thuốc có tác dụng ngay cả khi vi khuẩn kháng lại từng thành phần của thuốc
Trang 8+) Trẻ nhỏ dưới 2 tháng tuổi.
- Tương tác thuốc:
+) Dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu, đặc biệt là thiazid, làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu ở người già
+) Sulfonamid có thể ức chế gắn protein và bài tiết qua thận của methotrexat và
vì vậy giảm đào thải, tăng tác dụng của methotrexat (thuốc chống ung thư (liều cao)
và ức chế miễn dịch (liều thấp) )
+) Cotrimoxazol dùng đồng thời với Pyrimethamin (thuốc chống sốt rét)
25mg/tuần làm tăng nguy cơ thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ
+) Cotrimoxazol ức chế chuyển hóa phenytoin ở gan, có khả năng làm tăng quámức tác dụng của phenytoin (thuốc chống động kinh)
+) Cotrimoxazol có thể kéo dài thời gian prothrombin ở người bệnh đang dùng warfarin (thuốc chống đông máu kháng vitamin K)
d) Tác dụng không mong muốn: Có tất cả các độc tính của sulfamid:
- Tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy
- Thận: do sulfamid ít tan và các dẫn xuất acetyl hóa kết tủa trong ống thận gây cơn đau bụng thận, đái máu, vô niệu (điều trị dự phòng bằng uống nhiều nước và base hóa nước tiểu) Viêm ống kẽ thận do dị ứng
- Ngoài da: các biểu hiện dị ứng từ nhẹ đến rất nặng
- Máu: thiếu máu tan máu (do thiếu G6PD), giảm BC, giảm TC, mất BC hạt, suy tủy
- Gan: tranh chấp với bilirubin để gắn vào protein huyết tương, dễ gây vàng da, độc
Trang 9- Tác dụng hạ sốt: Khi các chất gây sốt ngoại sinh xâm nhập cơ thể sẽ kích thích
bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội sinh như cytokin (IL-1, IL-6), interferon, TNFα Chất này làm hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt là PG E1, E2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá trình mất nhiệt (co mạch da) Thuốc CVPS do ức chế prostaglandin synthetase, làm giảm tống hợp
PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi Vì không có tác dụng đến nguyên nhân gây sốt, nên thuốc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, saukhi thuốc bị thải trừ, sốt sẽ trở lại
c) Dược động học – Dược lực học:
Hấp thu nhanh qua tiêu hóa, sinh khả dụng là 80 – 90%, t/2 = 2h, hầu như không gắn vào protein huyết tương Chuyển hóa phần lớn ở gan và 1 phần nhỏ ở thận, thải trừ qua thận
Trang 10+) Thuốc chống co giật (gồm phenytoin, barbiturat, carbamezapin) có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan
e) Độc tính:
- Với liều điều trị thông thường, hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng acid – base, không gây rối loạn đông máu
- Khi dùng liều cao (>10g), sau thời gian tiềm tàng 24h, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển tới chết sau 5-6 ngày Nguyên nhân là paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl parabenzoquinon-imin Bình thường, chất chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp với glutathion của gan Nhưng khi dùng liều cao, chất chuyểnhóa này quá thừa sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây ra hoại tử tế bào Biểu hiệnbằng đau hạ sườn phải, gan to, vàng da, hôn mê gan, acid máu
Trang 11ĐƠN 3: Bệnh nhân sốt cao, co giật.
- Giả định bệnh nhân là trẻ nhỏ 3 tuổi, sốt cao, có co giật
- Dự kiến dùng thuốc hạ sốt (viên đạn đặt hậu môn) và chống co giật
1 Paracetamol 150mg x 10 viên
Đặt hậu môn khi sốt cao trên 38.5oC, mỗi lần 1 viên, lần sau cách lần trước 6h.Không đặt quá 4 viên/ ngày
2 Phenobarbital 10mg x 10 viên
Ngày uống 1 lần, mỗi lần 2 viên, uống vào buổi sáng
Thuốc uống với nước đun sôi đề nguội
PHENOBARBITAL:
a) Tác dụng:
Là thuốc ngủ barbiturat có tác dụng chống co giật ở liều chưa gây an thần hoặc ngủ Thuốc giới hạn được sự lan truyền của cơn co giật và nâng được ngưỡng kích thích gây co giật
b) Cơ chế:
Phenobarbital tác dụng trên receptor GABA-A làm tăng quá trình ức chế Ngoài racòn chẹn kênh Ca2+ trước sinap nên làm giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt là glutamate nên làm giảm mạnh các quá trình kích thích trên thần kinhtrung ương
c) Áp dụng lâm sàng:
- Chỉ định:
+) Động kinh (trừ động kinh cơn nhỏ): Động kinh cơn lớn, động kinh giật cơ, động kinh cục bộ
+) Phòng co giật do sốt cao tái phát ở trẻ nhỏ
+) Vàng da sơ sinh, và người bệnh mắc chứng tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật mạn tính trong gan
- Chống chỉ định:
+) Người bệnh quá mẫn với phenobarbital
+) Ngưởi bệnh suy hô hấp nặng, có khó thở hoặc tắc nghẽn
+) Người bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin
Trang 12+) Suy gan nặng.
- Tương tác thuốc: (dài kinh khủng @@ ).
d) Tác dụng không mong muốn:
- Toàn thân: Buồn ngủ
- Máu: có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi
- Thần kinh: Rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, lo hãi, bị kích thích (hay gặp ở người cao tuổi)
- Da: nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở trẻ nhỏ)
- Gây rối loạn hành vi ở trẻ em nên cần thận trọng
e) Liều uống: 0,1 – 0,3g/ngày (1 – 5mg/kg) Không ngừng thuốc đột ngột để tránh
trạng thái động kinh liên tục
Trang 13ĐƠN 4: Bệnh nhân viêm phế quản cấp.
- Giả định bệnh nhân người lớn, chẩn đoán viêm phế quản cấp, có sốt, ho, khạc đờm, lần đầu được khám và điều trị
- Dự kiến dùng thuốc kháng sinh nhóm β – lactam đường tiêm, hạ sốt, giảm ho
1 Penicilin G 1.000.000 UI x 15 lọ
Nước cất pha tiêm 5ml x 15 lọ
Tiêm mông sáng 1 lọ (8h), chiều 1 lọ (2h), tối 1 lọ (8h)
Ngày uống 3 lần, mỗi lần 1 viên, uống sau ăn (sáng, trưa, tối) 2h
Thuốc uống với nước đun sôi để nguội
Chú ý: Thử phản ứng trước khi tiêm penicilin.
- Acetylcystein cũng được dùng tại chỗ để điều trị không có nước mắt
- Acetylcystein dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do quá liều paracetamol,bằng cách duy trì hoặc khôi phục nồng độ glutathion của gan là chất cần thiết để làmbất hoạt chất chuyển hóa trung gian của paracetamol gây độc cho gan Trong quá liềuparacetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra vì đường chuyển hóachính (liên hợp glucuronid và sulfat) trở thành bão hòa Acetylcystein chuyển hóathành cystein kích thích gan tổng hợp glutathion và do đó, acetylcystein có thể bảo vệđược gan nếu bắt đầu điều trị trong vòng 12 giờ sau quá liều paracetamol Bắt đầuđiều trị càng sớm càng tốt
Trang 14b) Áp dụng lâm sàng:
- Chỉ định:
+) Ðược dùng làm thuốc tiêu chất nhầy trong bệnh nhầy nhớt (mucoviscidosis)(xơ nang tuyến tụy), bệnh lý hô hấp có đờm nhầy quánh như trong viêm phế quản cấp
và mạn, và làm sạch thường quy trong mở khí quản
+) Ðược dùng làm thuốc giải độc trong quá liều paracetamol
+) Ðược dùng tại chỗ trong điều trị hội chứng khô mắt (viêm kết giác mạc khô,hội chứng Sjogren) kết hợp với tiết bất thường chất nhầy
- Chống chỉ định:
+) Tiền sử hen (vì có tác dụng làm co phế quản)
+) Quá mẫn với acetylcystein
- Tương tác thuốc:
+) Acetylcystein là một chất khử nên không phù hợp với các chất oxy - hóa.+) Không được dùng đồng thời các thuốc ho khác hoặc bất cứ thuốc nào làmgiảm bài tiết phế quản trong thời gian điều trị bằng acetylcystein
c) Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn (thường gặp), buồn ngủ, nhức đầu,
ù tai (ít gặp)
Trang 15ĐƠN 5: Bệnh nhân viêm khớp gối.
- Giả định bệnh nhân người lớn, bị viêm khớp gối, có sưng nóng, đỏ, đau, lần đầu tiên khám và dùng thuốc Bệnh nhân có tiền sử đau họng trước đó 1 tuần
- Dự kiến dùng thuốc giảm đau chống viêm và kháng sinh nhóm Beta – lactam
1 Penicilin G 1.000.000 UI x 15 lọ
Nước cất pha tiêm 5ml x 15 lọ
Tiêm mông sáng 1 lọ (8h), chiều 1 lọ (2h), tối 1 lọ (8h)
2 Indometacin 25mg x 15 viên
Ngày uống 3 lần, mỗi lần 1 viên, uống sau ăn sáng, trưa, tối
Thuốc uống với nước đun sôi để nguội
Chú ý: Thử phản ứng trước khi tiêm penicilin.
- Ngoài ra có thể còn có thêm 1 số cơ chế khác như đối kháng với các chất trung gian hóa học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym, ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên – kháng thể
b) Dược động học – Dược lực học:
Sinh khả dụng gần bằng 100% Gắn protein huyết tương 99%, thấm được vào dịch
ổ khớp (bằng khoảng 20% nồng độ huyết tương)
Nửa đời thải trừ khoảng 2,5 đến 11,2 giờ, 60% liều uống thải qua nước tiểu dưới dạng không đổi hay đã chuyển hóa, khoảng 33% còn lại thải qua phân Cần chú ý là thời gian đào thải thuốc ở trẻ sơ sinh đẻ non dài hơn 10 - 20 lần so với người lớn