ĐẠI CƯƠNG về THUỐC KHÁNG SINH sử DỤNG TRONG THÚ y one 2015

Mở đầu “Thầy thuốc điều trị không “chạy” theo từng tên thuốc mà cần phải hiểu rõ tác dụng của từng nhóm thuốc để có hướng sử dụng cho đúng” CÁC TỪ TIẾNG ANH VIẾT TẮT TRONG BÀI SOẠN A6AP

Trang 1

ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC KHÁNG SINH

SỬ DỤNG TRONG THÚ Y

Người soạn: Nguyễn Thị Sinh

Trang 2

Mở

đầu

“Thầy thuốc điều trị không “chạy” theo từng tên thuốc mà cần phải hiểu

rõ tác dụng của từng nhóm thuốc để có hướng sử dụng cho đúng”

CÁC TỪ TIẾNG ANH VIẾT TẮT TRONG BÀI SOẠN

A6AP: Acid 6 - aminopennicilanic

A7AC: Acid 7 - aminocephalosporanic

ADN: Deoxyribonucleic acid

ADR: Adverse drug reaction (Tác dụng không mong muốn)

ARN: Ribonucleic acid

CDC: Center for Disease Control Prevention (Trung tâm Kiểm soát và Phòng

ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ)

CFU: Colony forming unit (khuẩn lạc)

KPC: Klebsiella pneumoniae carbapenemase

MBC: Minimum Bactericidal Concentration (nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn)

MIC: Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

mARN: messengerARN (ARN thông tin)

PABA: Para aminobenzoic acid

TMP-SMX: Trimethoprim - Sulfamethoxazol

Trang 3

Mở

đầu

MỘT SỐ KHÁI NIỆM VÀ THÔNG SỐ

- Dược Lý học (Pharmacology) theo tu từ học là môn khoa học về thuốc Nhưng

đế tránh ý nghĩa quá rộng của từ này, Dược lý học chỉ bao hàm mọi nghiên cứu về

sự tương tác của thuốc với các hệ sinh học

- Thuốc là các chất hoặc hợp chất có tác dụng điều trị hoặc dự phòng bệnh tật cho người và súc vật, hoặc dùng trong chẩn đoán bệnh ở lâm sàng, dùng để khôi phục, điều chỉnh các chức năng của cơ quan trong cơ thể

- Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình chuyển vận của thuốc từ lúc được hấp thu vào máu cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn

- Dược lực học nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ thể sống, giải thích cơ chế của các tác dụng sinh hóa và sinh lý của thuốc

- Receptor (thể thụ cảm) là một thành phần đại phân tử (macromolécular) tồn tại với một lượng giới hạn trong một số tế bào đích, có thể nhận biết một cách đặc hiệu chỉ một phân tử “thông tin” tự nhiên (hormon, chất dẫn truyền thần kinh), hoặc một tác nhân ngoại lai (chất hóa học, thuốc) để gây ra một tác dụng sinh học đặc hiệu, là kết quả của tác dụng tương hỗ đó

- Sinh khả dụng F (bioavailability) là tỷ lệ phần trăm lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính và vận tốc hấp thu thuốc (biểu hiện qua Cmax và Tmax) so với liều đã dùng Sinh khả dụng phản ánh sự hấp thu thuốc

- Độ thanh thải (clearance – CL) biểu thị khả năng của một cơ quan (gan, thận) trong cơ thể thải trừ hoàn toàn một thuốc (hay một chất) ra khỏi huyết tương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó Thuốc có CL lớn là thuốc được thải trừ nhanh, vì thế thời gian bán thải sẽ ngắn

- Thời gian bán thải (half – life – t1/2)

Thời gian bán thải được được phân biệt làm hai loại:

- T1/2 α hay T1/2 hấp thu là thời gian cần thiết để ½ lượng thuốc đã dùng hấp thu được vào tuần hoàn Nếu dùng thuốc theo đường tiêm bắp thì T1/2 α không đáng kể

Trang 4

Mở

đầu

- T1/2 β hay T1/2 thải trừ là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm còn ½

Trang 5

Mở

đầu

LỜI NÓI ĐẦU

Kháng sinh là gì? Kháng sinh có nguồn gốc từ đâu? Vì sao kháng sinh lại có khả năng kìm khuẩn hay diệt khuẩn? Những câu hỏi ấy tôi đã thắc mắc từ rất lâu và chưa thật sự tìm ra câu trả lời thỏa đáng

Trong những lần chữa bệnh cho vật nuôi, việc sử dụng kháng sinh trong điều trị là rất thường xuyên Dù đã thực hiện đúng các nguyên tắc trong sử dụng kháng sinh, nhưng có những lần tôi phải thay tới loại kháng sinh thứ ba con vật mới thật sự lành bệnh Sau những lần điều trị ấy, tôi lại có thêm những câu hỏi dành riêng cho mình Và cũng chính nhờ những câu hỏi ấy đã thúc đẩy tôi tìm hiểu về thuốc kháng sinh Càng tìm hiểu tôi mới biết kháng sinh thật đa dạng và phong phú và khi tìm hiểu chuyên sâu hơn tôi thấy thật sự hứng thú và đam mê Cũng chính sự thích thú

và đam mê ấy đã thôi thúc tôi tập hợp một bài soạn chung nhất về kháng sinh (cơ chế, dược lý, chỉ định…) Qua đó, có thể hiểu rõ hơn về thuốc kháng sinh, để khi điều trị một bệnh nào đó cho vật nuôi ta có thể dễ dàng hơn trong việc lựa chọn loại kháng sinh, cũng như con đường sử dụng thích hợp Từ đó có thể tiết kiệm thời gian, tăng hiệu quả sử dụng, cũng như hạn chế việc sử dụng kháng sinh phổ rộng trong những trường hợp kháng sinh phổ hẹp còn phát huy tác dụng Nhờ đó,

có thể phần nào hạn chế được tình trạng vi khuẩn đề kháng kháng sinh, kháng sinh tồn dư trong thực phẩm

Và một điều nữa, tôi mong muốn và hi vọng khi soạn bài soạn này, đó là có thể cung cấp cho những bạn trẻ là sinh viên, người mới ra trường hay chỉ đơn giản là người yêu và đam mê chăn nuôi như tôi có thêm kiến thức về thuốc kháng sinh

Dù đã cố gắng tập hợp từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau, nhưng chắc hẳn sẽ không tránh khỏi những sai sót nào đó Vì vậy, mong mọi người đọc bỏ qua cho tôi, cũng như sẽ đóng góp ý kiến, để tôi có thể bổ sung và sữa đổi, để bài soạn này được hoàn thiện hơn

Mọi đóng góp xin liên hệ nguyenthisinh038@gmail.com hoặc qua số điện thoại

0902213401

Hà Nội, Tháng 8/2015

Trang 6

Người soạn: Nguyễn Thị Sinh 1

LỊCH SỬ RA ĐỜI CỦA THUỐC KHÁNG SINH

Nhà khoa học Alexander Fleming sinh năm 1881 người Scotland (Anh) Năm

20 tuổi Fleming theo học trường Y bệnh viện Saint Mary, London Sau khi ra trường ông gia nhập một nhóm chuyên nghiên cứu các Bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn Trong thế chiến thứ I, ông cùng các thành viên trong nhóm sang Pháp điều trị cho binh lính Sau chiến tranh Fleming trở lại London, Anh

Một ngày cuối năm 1921, do bị cảm lạnh từ vài tuần trước Fleming vô tình để rơi một giọt chất lỏng từ mũi lên chiếc đĩa cấy vi khuẩn và sau đó ông nhận thấy những vi khuẩn chung quanh giọt chất lỏng đó trở nên trong vắt và có vẻ như vi khuẩn đang biến mất Từ đó, ông đã nghiên cứu và khám phá ra Lysozyme – chất khử trùng tự nhiên của cơ thể (Lysozym là một enzym muzamidase có tác dụng phá hủy vỏ của một số loài vi khuẩn, đặc biệt là vi khuẩn Gram (+)) Lysozyme được tìm thấy trong nước mắt, nước mũi, nước bọt, mũ, huyết thanh, máu…

Hình I: Alexander Fleming tại phòng Thí nghiệm của ông

Một buổi sáng tháng 9/1928, Fleming vào phòng thí nghiệm, cầm lên một đĩa cấy bẩn và thấy các khuẩn cầu chùm vàng kim bao phủ đầy Bên mép đĩa, một mảng meo đã bắt đầu phát triển và gần đó là các vi khuẩn cầu chùm trong suốt Gần sát với mảng meo không có vi khuẩn nào cả Ông chợt nghĩ có gì đó đã giết chết khuẩn cầu chùm, và ông đã tiến hành thử nghiệm nhiều lần trên chất dịch meo

Trang 7

Kết quả thật kinh ngạc: chất này có thể ngăn chặn một số vi khuẩn nguy hiểm nhất, không cho chúng phát triển Ngay cả khi được pha rất loãng, chất dịch vẫn làm chết các vi khuẩn độc Nó lại không gây hại cho cơ thể Khi chất dịch được tiêm vào cơ thể chuột và thỏ thí nghiệm, chúng vẫn không có những biểu hiện bệnh lý Một nhà khoa học am hiểu về các loại nấm meo cho Fleming biết loại nấm mà ông tìm thấy thuộc nhóm Penicillium, vì vậy, ông đặt tên cho chất giết vi khuẩn này là

“Penicillin”

Fleming đã yêu cầu các phụ tá sản xuất dịch meo cho những thí nghiệm của mình Họ cấy penicillium vào súp thịt trong những chiếc lọ lớn có các mặt nhẵn Qua nhiều ngày, nó lan trùm khắp bề mặt của súp thành một lớp như nùi bông, trong khi chất lỏng bên dưới ngày càng trở nên vàng và có tác dụng giết chết vi khuẩn mạnh hơn Tuy nhiên, họ đã gặp khó khăn trong việc thử tách riêng penicillin ra khỏi chất lỏng và các thứ khác trong chất dịch Và khi đã thành công phần nào thì những vấn đề mới lại nảy sinh: nó rất dễ mất khả năng giết vi khuẩn;

và penicillin bất lực trước một số vi khuẩn Trong vài năm kế tiếp, nhóm nghiên cứu đã có những cố gắng khác nhằm chiết chất penicillin và khám phá ra nhiều điều hơn về nó Nhưng họ vẫn chưa thể giải quyết được vấn đề: khi cố gắng tinh chế, khả năng diệt khuẩn của penicillin thường biến mất

Khoảng năm 1938, Howard Florey, Giáo sư bệnh học ở Đại học Oxford và Ernst Chain, Nhà nghiên cứu Sinh hóa người Đức đã tiếp tục công việc nghiên cứu của Fleming Họ biến các phòng Thí nghiệm và phòng Nghiên cứu thành một xưởng sản xuất penicillin Khoảng giữa tháng 3/1940, Chain đã chiết được 100mg penicillin ở dạng bột màu nâu, mạnh hơn nhiều so với chất nước ép meo thô của Fleming, đủ để tiến hành thí nghiệm trên thú vật Florey đã tiêm khuẩn cầu chuỗi cho 8 con chuột bạch với liều lượng đủ gây chết Trong đó, 2 con được tiêm thêm

1 liều penicillin, 2 con khác được tiêm 5 liều nhỏ penicillin trong 10 giờ tiếp theo Sáng hôm sau, 4 con chuột không được dùng penicillin đã chết, những con được tiêm penicillin vẫn sống

Được biết về công trình nghiên cứu Penicillin của Đại học Oxford qua báo, Fleming đã đến gặp nhóm nghiên cứu này Florey giải thích từng chi tiết nhỏ về công trình nghiên cứu và tặng cho ông một mẫu penicillin của họ Khoảng đầu năm

1941 “Xưởng” sản xuất ở Oxford đã có đủ penicillin để hoạch định thử nghiệm trên con người Bệnh nhân đầu tiên là viên cảnh sát Alexander Albert bị nhiễm

Trang 8

khuẩn cầu chùm và khuẩn cầu chuỗi từ một vết cào xước do bụi gai hoa hồng Trong vòng 24 giờ sau mũi tiêm penicillin đầu tiên, bệnh trạng của Albert đã được cải thiện rõ rệt Nhưng bệnh đỡ được ít ngày rồi lại tiến triển nặng vì thiếu thuốc và cuối cùng viên cảnh sát đã chết Florey cố gắng sản xuất thêm penicillin để chữa cho ba bệnh nhân nữa, nhưng thuốc vẫn không đủ dùng Ông đã đề nghị các hãng dược phẩm ở Anh đưa vào sản xuất với quy mô lớn, nhưng không hãng nào dám nhận vì phí tổn quá cao, phải có khoảng 2.000 lít nước ép meo để điều trị cho một

Hình II: Alexander Fleming, Howard Florey và Ernst Chain

Năm 1945, Fleming được nhận giải Nobel về Y học cùng với Florey và Chain

Trang 9

Về sau, với sự phát triển của khoa học, người ta có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên và nhân tạo

Ngày nay con người đã điều chế ra khoảng 8.000 chất kháng sinh, trong đó có khoảng 100 loại dùng trong Y khoa và Thú y

Trang 10

1 Định nghĩa kháng sinh

1.1 Các định nghĩa về thuốc kháng sinh

“Thuốc kháng sinh là những chất có tác động chống lại sự sống của vi khuẩn (hay còn gọi là Antibiotic), ngăn vi khuẩn nhân lên bằng cách tác động ở mức độ phân tử, tác động vào một hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết của đời sống vi khuẩn hoặc tác động vào sự cân bằng lý học.”

“Kháng sinh (Antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng

ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác.”

“Kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm hoặc diệt được vi khuẩn.”

1.2 Phân biệt thuốc kháng sinh với thuốc khử trùng và thuốc sát trùng

- Thuốc khử trùng (disinfactants): là những chất có khả năng tiêu diệt vi khuẩn hoặc các vi sinh vật nhiễm khác Khác với kháng sinh, những chất khử trùng sẽ phá hủy nguyên sinh chất của cả vi khuẩn và vật chủ Do đó chúng chỉ được sử dụng cho các đồ vật vô sinh

- Thuốc sát trùng (antiseptics): là những chất có tác dụng ức chế sự sinh trưởng và sinh sản của vi sinh vật hoặc giết chết vi khuẩn ở một nồng độ không làm ảnh hưởng đến mô bào vật chủ Do đó, chúng được sử dụng cho các mô bệnh để ngăn chặn sự nhiễm khuẩn

2 Phân Loại Kháng Sinh

2.1 Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh: Dựa vào nồng độ ức chế tối thiểu và nồng độ diệt khuẩn tối thiểu

- Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC – Minimum Inhibitory Concentration): Là nồng

độ tối thiểu của kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn ở mức

có thể quan sát được

- Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC – Minimum Bactericidal Concentration): Là nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn

Trang 11

+ Kháng sinh diệt khuẩn: MBC/MIC ~ 1 và dễ dàng đạt được MBC trong huyết tương

+ Kháng sinh kìm khuẩn: MBC/MIC > 4 và khó đạt được MBC trong huyết

tương Kháng sinh kìm khuẩn không có tác dụng hủy diệt mầm bệnh mà chỉ có tác

dụng ức chế sự nhân lên của chúng

MIC và MBC được xác định ngoài cơ thể (in vitro) nên các điều kiện tác động

lên vi khuẩn có nhiều khác biệt với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng Nguyên

nhân là vì:

- Điều kiện nuôi cấy vi khuẩn in vitro thường là hiếu khí, với môi trường lỏng có

nồng độ protein thấp và ở pH 7.2 trong khi điều kiện tại vị trí nhiễm khuẩn trong

cơ thể lại đa phần là môi trường kỵ khí, có pH acid và tại đây thuốc có thể ở dạng

liên kết với protein của tổ chức

- Thời gian xác định MIC và MBC là cố định kể từ khi ủ ấm (thường là từ 18 – 24

giờ) và nồng độ kháng sinh cũng không đổi trong suốt quá trình nuôi cấy trong khi

nồng độ này biến đổi liên tục trong cơ thể

- Mật độ vi khuẩn đưa vào nuôi cấy thường cố định ở mức 105 CFU/ml, và thường

không giống với mật độ vi khuẩn ở mô nhiễm khuẩn (thường từ 108 – 1010 CFU/g

mô hoặc mủ) và việc nuôi cấy in vitro cũng tạo ra sự tăng trưởng vi khuẩn theo

hàm mũ, khác với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng, chủ yếu là vi khuẩn không

tăng sinh và thường phối hợp với tác dụng hậu kháng sinh (post antibiotic effect =

PAE) nghĩa là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi không còn

kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn

Như vậy MIC và MBC xác định in vitro đơn thuần không dự đoán đầy đủ được

hoạt tính của kháng sinh trên lâm sàng, nơi mà hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc

vào diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian

Hơn nữa, sự phân biệt giữa kháng sinh diệt khuẩn và kháng sinh kìm khuẩn chỉ

mang tính tương đối vì bất kỳ kháng sinh nào cũng có tác dụng kìm khuẩn và diệt

khuẩn tùy theo liều lượng cung cấp Tuy nhiên, đối với những kháng sinh chỉ có

tác dụng diệt khuẩn ở nồng độ rất cao trong máu (có thể gây độc tính hoặc tai biến)

thì chỉ được sử dụng với mục đích kìm khuẩn ở liều thấp hơn

Trang 12

2.1.1 Kháng sinh kìm khuẩn

Kháng sinh kìm khuẩn thường được sử dụng trong những trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình, khi vật bệnh mới phát bệnh và còn đủ sức đề kháng Các nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn là:

2.1.2 Kháng sinh diệt khuẩn

Kháng sinh diệt khuẩn được dùng cho các nhiễm khuẩn nặng, trên những vật bệnh yếu, sức đề kháng của vật bệnh với vi khuẩn lúc này yếu

- Nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ:

Với nhóm kháng sinh này, thì tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu Hiệu lực của những kháng sinh này thường rất nhanh chóng

Nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ bao gồm:

Trang 13

- Nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian:

Khác với nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, thì kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian ít phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu Tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh Khả năng diệt khuẩn đạt bảo hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần và khi tăng nồng độ hơn nữa thì tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng không đáng kể Hiệu lực diệt khuẩn của nhóm kháng sinh này thường xảy ra chậm Nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian bao gồm:

- Nhóm Beta – Lactam

- Nhóm Glycopeptid

- Nhóm Fluoroquinolone trên Staphylococcus

- Nhóm Rifampicin

Ý nghĩa: chia tổng liều cấp trong ngày thành nhiều liều nhỏ (trung bình 6h/lần)

2.2 Phân loại dựa trên cấu trúc hóa học

- Nhóm Beta – Lactam: Penicillin, Cephalosporin, các penem, monobactam và các chất ức chế Beta – Lactamase (cấu trúc penam)

- Nhóm Aminoglycosid: Streptomycin, gentamicin, kanamycin, neomycin, amikacin…

- Nhóm Macrolid: Erythromycin, spiramycin, tylosin…

- Nhóm Lincosamid: Lincomycin, clindamycin

- Nhóm Phenicol: Chloramphenicol, thiamphenicol (thiophenicol)

- Nhóm Cyclin: Tetracyclin, oxytetracyclin (terramycin), clotetracyclin (aureomycin), doxycyclin (vibramycin), minocyclin (mynocin)

- Nhóm Fluoroquinolon (Quinolon): acid nalixilic, norfloxacin, ciprofloxacin, enrofloxacin, ofloxacin

Trang 14

- Nhóm Sulfamid: Sulfadiazin, sulfamethoxazol (gantanol), sulfaguanidin (ganidan)…

- Nhóm Diaminopyrimidin: Trimethoprim, diaveridin

- Nhóm Peptid:

- Glycopetid: vancomycin, teicoplanin

- Polypeptid: Polymycin, colistin, bacitracin

- Lipopeptid: daptomycin

2.3 Phân loại dựa trên cơ chế tác dụng

- Thuốc ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: Beta – Lactam: các penicillin, các cephalosporin, monobactam, carbabenem; Glycopeptid, Fosfomycin, Cycloserin, Bacitracin

- Thuốc ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn: Aminoglycosid, cyclin, phenicol, macrolid, lincosamid và acid susidic

- Thuốc ức chế sự tổng hợp acid nucleic: Quinolon, rifamycin

- Thuốc ức chế chuyển hóa acid folic: Sulfonamid, trimethoprim

- Thuốc làm thay đổi tính thấm của màng tế bào: Polymyxin (colistin), amphotericin

3 Nguyên tắc sử dụng kháng sinh

Về nguyên tắc sử dụng kháng sinh, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hòa Kỳ (CDC) đưa ra khẩu hiệu:

“Nguyên tắc thứ nhất: cố gắng không sử dụng kháng sinh, nguyên tắc thứ

hai: cố gắng không sử dụng nhiều kháng sinh.”

3.1 Nguyên tắc chung chỉ định sử dụng kháng sinh

- Chỉ sử dụng kháng sinh khi thật sự bị nhiễm khuẩn

- Phải chọn đúng loại kháng sinh phù hợp (dựa vào kháng sinh đồ, dựa vào kinh nghiệm)

Trang 15

- Phải dùng kháng sinh đúng liều, đúng cách, phải dùng kháng sinh đủ thời gian

- Chỉ phối hợp nhiều loại kháng sinh khi thật sự cần thiết

3.2 Cách sử dụng kháng sinh hiệu quả

Để có cơ sở chọn loại kháng sinh thích hợp, ta nên dựa vào:

- Cơ địa của vật bệnh (mang thai, đang cho con bú, bệnh gan, thận, con non)

3.3 Nguyên tắc của liệu pháp kháng sinh trong điều trị

- Nhanh: Dùng kháng sinh nhanh chóng và kịp thời, không chần chừ nhằm tránh

vi khuẩn nhân lên và lan rộng trên khắp cơ thể Hơn nữa, sức chống chịu của con vật lúc này còn cao -> khả năng hồi phục lúc này là cao nhất

- Mạnh: Dùng liều cao cho phép ngay từ đầu và tiếp theo là liều duy trì (thấp hơn liều đầu một chút hoặc bằng liều đầu)

- Lâu (đủ thời gian): Đảm bảo duy trì nồng độ kháng sinh có hiệu lực trong 5 ngày Nhằm đảm bảo kháng sinh tiêu diệt hết mầm bệnh

4 Cơ chế tác dụng của kháng sinh

Sơ đồ dưới đây chỉ rõ vị trí và cơ chế tác dụng chính của các kháng sinh trên vi khuẩn:

Trang 16

Hình 1 Sơ đồ cơ chế tác động của các họ kháng sinh chính

4.1 Ức chế tổng hợp vách (vỏ) tế bào

- Nhóm β – Lactam (penicillin, cephalosporin…)

Ức chế sự liên kết ngang cuối cùng của cấu trúc mucopeptid của vách tế bào làm cho vi khuẩn dễ bị phá vỡ do thay đổi áp suất thẩm thấu và bị các đại thực bào tiêu diệt

- Vancomycin, Bacitracin: ức chế hình thành mucopeptid của vách

4.2 Ức chế chức năng của màng tế bào (màng bào tương)

- Màng này có nhiệm vụ bao bọc và ngăn cách dịch tương bào với vỏ tế bào Nó

có tính thấm chọn lọc, điều hòa sự trao đổi với môi trường bên ngoài Cả tế bào động vật và tế bào vi khuẩn đều có các yếu tố như protein, lipid nhưng lipid của vi khuẩn là phospholipid còn nấm mốc là sterol

Các nhóm kháng sinh có cơ chế tác dụng này gồm: Polypeptid (colistin,

polymyxin) và polyens (chất kháng nấm)

Trang 17

4.3 Ức chế quá trình sinh tổng hợp protein

Kháng sinh tác dụng gây rối loạn và ức chế sự sinh tổng hợp protein của vi khuẩn ở mức ribosome, kết quả vi khuẩn tổng hợp nên các protein dị dạng, không cần thiết cho sự nhân lên của tế bào

- Nhóm Aminoglycosid gắn với protein tiếp nhận trên tiểu phân 30S của ribosome làm cho quá trình dịch mã không chính xác

- Nhóm Phenicol gắn với tiểu phân 50S của ribosome làm ức chế enzyme peptidy transferase ngăn cản việc gắn các axit amin mới vào chuỗi polypeptid

- Nhóm Cyclin ức chế sự gắn của amino acyl tARN vào phức hợp mARN của đơn

vị 30S ribosome

- Nhóm Macrolid và Lincosamid gắn với tiểu phân 50S của ribosome làm ngăn cản quá trình dịch mã của acid amin đầu tiên của chuỗi polypeptid

4.4 Ức chế chuyển hóa tế bào

- Bactrim (sulfamethoxazol + trimethoprim): cạnh tranh, ức chế enzym liên quan hai giai đoạn sinh tổng hợp acid folic

- Nhóm Sulfamid có cấu trúc PABA (para amino benzoic acid: là một loại sinh tố nhóm B phức tạp) là một chất chuyển hóa cần thiết trong quá trình tổng hợp acid folic giúp tổng hợp purin và ADN đi vào phản ứng thay cho PABA của vi khuẩn, nhưng không có hoạt tính sinh học dẫn tới ngăn cản quá trình tổng hợp acid nucleotid Kết quả là ngăn cản sự phát triển của vi khuẩn

- Trimethoprim: ức chế men dihydrofolic redutase, men này biến đổi acid dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic, một giai đoạn trong chuỗi phản ứng tổng hợp purin và ADN

Trang 18

(Về phần cơ chế tác dụng của từng nhóm kháng sinh tôi sẽ đề cập rõ hơn ở phần 5)

5 Một số nhóm kháng sinh phổ biến

Có nhiều cách để phân loại kháng sinh: Dựa vào tính nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh: diệt khuẩn, kìm khuẩn Dựa vào phổ tác dụng: kháng sinh phổ rộng, kháng sinh phổ hẹp Dựa vào nguồn gốc: tự nhiên, tổng hợp hay bán tổng hợp Cách phân loại dưới đây dựa vào cách phân loại theo cấu trúc hóa học

Các kháng sinh được phân loại theo cấu trúc hóa học, từ đó chúng có chung một

cơ chế tác dụng và phổ kháng khuẩn tương tự nhau Tuy nhiên, trong cùng một nhóm kháng sinh, thì tính chất dược động học và sự dung nạp thường khác nhau và đặc điểm về phổ kháng khuẩn cũng không hoàn toàn giống nhau, vì vậy cũng cần phân biệt các kháng sinh trong cùng một nhóm

5.1 Nhóm Beta – Lactam

* Cấu trúc hóa học:

Nhóm β – lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng beta – lactam Khi vòng này liên kết với một cấu trúc vòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo: nhóm penicillin, nhóm cephalosporin và các beta – lactam khác

* Cơ chế tác dụng:

Về cơ chế đều gắn với transpeptidase (hay PBP: Penicillin Biding Protein), enzym xúc tác cho sự nối peptidoglycan để tạo vách vi khuẩn Vách vi khuẩn là bộ phận rất quan trọng để đảm bảo sự tồn tại và phát triển Thành phần đảm bảo cho tính bền vững cơ học của vách là mạng lưới peptidoglycan, gồm các chuỗi glycan nối chéo với nhau bằng chuỗi peptid Khoảng 30 enzym của vi khuẩn tham gia tổng hợp peptidoglycan, trong đó có transpeptidase (hay PBP) Các β lactam và kháng sinh loại glycopeptid (như vancomycin) tạo phức hợp bền vứng với transpeptidase, ức chế tạo vách vi khuẩn, làm ly giải hoặc biến dạng vi khuẩn Vách vi khuẩn Gram (+) có mạng lưới peptidoglycan dày từ 50 – 100 phân tử, lại ở ngay bề mặt tế bào nên dễ bị tấn công Còn ở vi khuẩn Gram (-) vách vi khuẩn chỉ dày từ 1 – 2 phân tử nhưng lại được che phủ ở lớp ngoài cùng một vỏ bọc lipopolysaccharid như một hàng rào không thấm kháng sinh, muốn có tác dụng,

Trang 19

kháng sinh phải khuếch tán được qua ống dẫn (pores) của màng ngoài như amoxicillin và một số cephalosporin Nói một cách dễ hiểu về cơ chế tác dụng của

β lactam là: diệt khuẩn bằng cách liên kết với protein của vách vi khuẩn thông qua

ức chế liên kết ngang của vách tế bào, làm tan vách do cơ chế thẩm thấu

Do vách tế bào của động vật đa bào có cấu trúc khác vách vi khuẩn nên không chịu tác động của β lactam (thuốc hầu như không độc) Tuy nhiên vòng β rất dễ gây dị ứng

* Các phân nhóm của Beta – lactam:

Các kháng sinh β – lactam được chia thành bốn nhóm dựa theo cấu trúc hóa học:

- Các penam: gồm các penicillin và các chất phong tỏa β – lactamase

- Các cephem: gồm các cephalosporin

- Các penem: gồm các emipenem, ertapenem

- Các monobactam: là kháng sinh có thể tổng hợp như aztreonam

* Tác dụng không mong (ADR) của các kháng sinh nhóm beta – lactam

- Dị ứng với các biểu hiện ngoài da như mề đay, ban đỏ, mẫn ngứa, phù Quincke (phù mạch) gặp với tỷ lệ cao Trong các loại dị ứng thì sốc phản vệ là ADR nghiêm trọng nhất, có thể dẫn đến tử vong

- Tai biến thần kinh với biểu hiện kích thích, khó ngủ Bệnh não cấp là ADR thần kinh trầm trọng (co giật, hôn mê), tuy nhiên tai biến này thường gặp ở liều rất cao hoặc ở những bệnh thú bị suy thận do ứ trệ thuốc gây quá liều

- Các ADR khác có thể gặp là chảy máu do tác dụng chống kết tập tiểu cầu của một số cephalosporin; rối loạn tiêu hóa do loạn khuẩn ruột với loại phổ rộng (ampicillin, amoxicillin)

5.1.1 Phân nhóm penicillin

Các thuốc kháng sinh nhóm penicillin đều là dẫn xuất của acid aminopenicilanic (viết tắt là A6AP) Trong các kháng sinh phân nhóm penicillin, chỉ có penicillin G là kháng sinh tự nhiên, các kháng sinh còn lại đều là các chất bán tổng hợp

Trang 20

6-Người soạn: Nguyễn Thị Sinh 15

Sự thay đổi nhóm thế trong cấu trúc của penicillin bán tổng hợp dẫn đến sự thay đổi tính bền vững với các enzym penicillinase và beta – lactamase; thay đổi phổ kháng khuẩn cũng như hoạt tính kháng sinh trên các chủng vi khuẩn gây bệnh Dựa vào phổ kháng khuẩn, có thể tiếp tục phân loại các kháng sinh nhóm penicillin thành các phân nhóm với phổ kháng khuẩn tương ứng như sau:

- Các penicillin phổ kháng khuẩn hẹp: penicillin G, penicillin V

- Các penicillin phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu: methicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, nafcillin

- Các penicillin phổ kháng khuẩn trung bình: ampicillin, amoxicillin

- Các penicillin phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh: carbenicillin, ticarcillin, mezlocillin, piberacillin

5.1.1.1 Các penicillin phổ kháng khuẩn hẹp

Là nhóm thuốc tiêu biểu, được tìm ra đầu tiên

* Penicillin G (Benzyl pinicillin)

- Dược động học

+ Hấp thu: Penicillin G qua đường tiêu hóa bị dịch vị phân hủy nên không sử dụng cho đường uống Tiêm bắp, thuốc lan tỏa nhanh ở máu, đạt nồng độ tối đa 15 – 30 phút (thường thì thời gian bán thải là 30 phút), nhưng giảm nhanh (nên tiêm 4h/lần)

Trang 21

+ Phân bố: gắn vào protein huyết tương 40 – 60%, phân bố ở các tổ chức: thấp ở mắt, tuyến tiền liệt, tổ chức xương và dịch não tủy (khi màng não bị viêm nồng độ thuốc trong dịch não tủy sẽ tăng hơn so với mức bình thường)

+ Thải trừ: chủ yếu qua thận dưới dạng không còn hoạt tính là 60 – 70%, phần còn lại vẫn còn hoạt tính Trong giờ đầu, 60 – 90% thải trừ qua nước tiểu, trong đó 90% qua bài xuất ở ống thận, một phần thuốc thải trừ qua sữa mẹ

- Chỉ định:

Penicillin G được dùng để điều trị các bệnh sau:

- Nhiễm trùng do tụ cầu, liên cầu ở vật nuôi

- Bệnh nhiệt thán, ung khí thán trâu bò, bệnh uốn ván ở gia súc, bệnh đóng dấu

ở lợn

- Bệnh viêm phổi, viêm họng, viêm phế quản, thanh quản ở vật nuôi

- Viêm tủy xương, viêm khớp ở vật nuôi

- Viêm thận, viêm bàng quang, đường tiết niệu ở vật nuôi

- Viêm đường sinh dục do nhiễm khuẩn và sau khi đẻ ở gia súc

Trang 22

- Viêm mắt ở vật nuôi

- Chống chỉ định:

- Không dùng cho gia súc đang nuôi con

- Không sử dụng cho thỏ và chuột Hamster

Lưu ý:

- Thận trọng khi sử dụng cho gia súc đang mang thai

- Không nên dùng penicillin G quá một tuần

- Giảm liều đối với gia súc bị suy thận

- Đối với những con vật có tiền sử gia đình dị ứng với thuốc kháng sinh, thì cẩn thử thuốc trước khi dùng

- Không được tiêm trực tiếp vào động mạch vì có thể gây thiếu máu cục bộ

- Tương tác thuốc:

Dùng đồng thời penicillin và probenecid sẽ làm tăng và kéo dài nồng độ penicillin trong huyết thanh, làm giảm tốc độ thải trừ Vì probenecid ức chế sự thải trừ của penicillin và các kháng sinh cùng họ qua đường thận

Lưu ý: probenecid không sử dụng cho gia súc mang thai hay gia súc đang cho con

bú

* Penicillin V (penoxymethyl penicillin, Oracilin, Ospen)

Penicillin V tinh khiết là một loại bột kết tinh màu trắng, tan trong nước và không tan trong dầu

- Dược lý học:

+ Hấp thu: penicillin V không bị phân hủy bởi dịch vị dạ dày và hấp thu tốt qua đường tiêu hóa nên được dùng ở dạng uống, hấp thu tốt ở tá tràng Thuốc được hấp thu nhanh, khoảng 60% liều uống Thời gian bán thải khoảng 30 – 60 phút (nên tiêm 6h/lần)

Trang 23

+ Phân bố: tương tự penicillin G

+ Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa ở gan, một trong các chất chuyển hóa được xác định là acid peniciloic

+ Thải trừ: thuốc được bài tiết nhanh qua thận ở dạng không đổi và dạng chuyển hóa, chỉ một lượng nhỏ bài tiết qua đường mật

- Chỉ định, chống chỉ định: tương tự penicillin G

Lưu ý: Không dùng penicillin V trong các trường hợp sau:

- Có tiền sử dị ứng hoặc hen

- Nhiễm khuẩn đường hô hấp nặng (như viêm phổi nặng)

* Procain – benzyl penicillin

- Các vết thương nhiễm khuẩn,

Lưu ý: Không dùng để điều trị các nhiễm khuẩn thường và gia súc sơ sinh

Trang 24

5.1.1.3 Các penicillin phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu

Là penicillin bán tổng hợp

Phổ kháng khuẩn và thời gian tác dụng tương tự penicillin G, nhưng cường độ tác dụng thì yếu hơn, nhưng do có khả năng kháng penicillinase nên có tác dụng trên các chủng tiết penicillinase như S.aureus và S.epidermidis chưa kháng methicillin.Tuy nhiên tỷ lệ kháng thuốc khá cao (60 – 70%)

Bị dịch vị dạ dày phá hủy nên không sử dụng đường uống (ngoại trừ oxacillin và cloxacillin không bị dịch vị dạ dày phá hủy nên có thể uống được)

- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu ở gia súc

Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định tương tự các kháng sinh cùng phân nhóm penicillin khác

* Oxacillin

Trang 25

Oxacillin hấp thu nhanh nhưng không hoàn toàn qua đường tiêu hóa, thuốc được hấp thu tốt hơn khi uống lúc đói Nồng độ tối đa đạt được trong máu sau khi uống

là 1 – 2 giờ Thuốc khuếch tán vào các mô và dịch cơ thể, đạt nồng độ điều trị ở dịch màng phổi, các xoang, trong xương, nước ối, nước bọt và dịch não tủy Oxacillin thải trừ chủ yếu qua thận, một phần được chuyển hóa ở gan và thải trừ qua mật

5.1.1.3 Các penicillin có phổ kháng khuẩn trung bình (Penicillin A)

Ampicillin, amoxicillin là penicillin bán tổng hợp, amino – bezyl penicillin có một số đặc điểm sau:

Phổ kháng khuẩn trên các chủng Gram (+) với tác dụng như penicillin G, nhưng

mở rộng hơn so với penicillin G trên các vi khuẩn Gram (-) như: E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus, Haemophilus Các thuốc này không bền vững với enzym beta – lactamase (bị penicillinase phá hủy) nên thường được phối hợp với các chất ức chế beta – lactamase như acid clavulanic hay sulbactam

Không bị dịch vị phá hủy, uống được nhưng hấp thu không hoàn toàn (khoảng 40% với ampicillin) Hiện có nhiều thuốc trong nhóm này có tỷ lệ hấp thu qua đường uống cao (như amoxicillin tới 90%) nên nhiều nước đã không còn dùng ampicillin dạng viên uống nữa

- Dược động học:

+ Hấp thu: sau khi uống, thuốc được hấp thu qua đường tiêu hóa khoảng 40%, phần còn lại được đào thải qua phân dưới dạng còn hoạt tính Sự hấp thu qua ruột

Trang 26

giảm khi có thức ăn Sau khi tiêm, ampicillin phân bố tốt đến hầu hết các mô và dịch cơ thể

+ Phân phối: thuốc khuếch tán đến hầu hết các mô dịch cơ thể: sự hiện diện của ampicillin ở nồng độ điều trị được tìm thấy trong các chất tiết phế quản, các xoang, nước ối, nước bọt, tai giữa Ampicillin phân bố vào dịch não tủy với nồng độ thấp, tuy nhiên nồng độ này sẽ thay đổi khi màng não bị viêm Thuốc qua được nhau thai với nồng độ tương tự nồng độ ở huyết thanh

+ Thải trừ: thuốc hầu như không được chuyển hóa trong cơ thể và đào thải chủ yếu qua nước tiểu (75%) dưới dạng còn hoạt tính Khoảng 20% ampicillin được đào thải qua mật và một phần nhỏ thuốc được thải trừ qua sữa mẹ Thời gian bán thải ngắn, từ 0.5 – 1 giờ

- Chỉ định:

Ampicillin được chỉ định để điều trị một số bệnh sau:

+ Bệnh đóng dấu, tụ huyết trùng ở gia súc

+ Nhiễm khuẩn đường hô hấp: viêm phổi, viêm phế quản, viêm thanh quản, viêm tai giữa ở vật nuôi

+ Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: bệnh phó thương hàn, trực khuẩn lỵ, E.coli

+ Nhiễm khuẩn đường tiết niệu – sinh dục: viêm thận, viêm bể thận, bàng quang, tiền liệt tuyến; viêm âm đạo, tử cung, nhiễm trùng sau khi đẻ ở gia súc

Không dùng cho gia súc có tiền sử dị ứng với các penicillin và cephalosporin Cần giảm liều đối với gia súc bị suy gan, thận

- Tác dụng không mong muốn:

+ Thường gặp: đau tại chỗ tiêm, tiêu chảy, mẫn đỏ (ngoại ban)

+ Ít gặp: thiếu máu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu và mất bạch cầu hạt, viêm lưỡi, viêm miệng, buồn nôn, nôn; viêm đại tràng, viêm đại tràng giả mạc, mày đay

Trang 27

+ Hiếm gặp: sốc phản vệ, viêm da tróc vảy Phản ứng dị ứng ở da kiểu “ban muộn”

là 90%

+ Phân bố: sau khi vào cơ thể thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và các dịch sinh học của cơ thể với các nồng độ khác nhau, nồng độ thuốc điều trị đạt được ở dịch tiết phế quản, dịch mũi xoang và màng ối, nước bọt, thể dịch, dịch xuất tiết ở các màng và tai giữa, thuốc ít qua dịch não tủy nhưng nồng độ thuốc sẽ tăng lên khi màng não bị viêm Khoảng 20% lượng thuốc được gắn kết với protein của huyết tương Thuốc qua nhau thai và thải trừ một lượng nhỏ qua sữa mẹ

+ Thải trừ: thuốc được đào thải chủ yếu qua đường nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính (khoảng 55 – 70%), một phần thuốc vào trong dịch mật và thải trừ qua phân (khoảng 5 – 10%) Thời gian bán thải từ 1 – 1.5 giờ và thời gian này có thể kéo dài hơn đối với gia súc non, gia súc già và gia súc bị suy thận

- Chỉ định

Amoxicillin được chỉ định để điều trị một số bệnh sau:

Trang 28

- Các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp: viêm phổi, viêm phế quản, viêm thanh quản, viêm tai giữa ở vật nuôi

- Các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: ỉa chảy do: E.coli, salmonella, trực khuẩn lỵ

- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu – sinh dục: viêm thận, viêm bàng quang, tiền liệt tuyến; viêm âm đạo, tử cung, nhiễm trùng sau khi đẻ ở gia súc

- Bệnh tụ huyết trùng, bệnh đóng dấu, bệnh nhiệt thán ở gia súc

Không dùng cho gia súc có tiền sử dị ứng với các kháng sinh cùng nhóm β – lactam khác

- Tác dụng không mong muốn:

- Thường gặp: ngoại ban (thường xuất hiện chậm, có thể sau 7 ngày điều trị mới xuất hiện)

- Ít gặp: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, ban đỏ

- Hiếm gặp: chóng mặt, thiếu máu, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt

Lưu ý: Cần giảm liều đối với gia súc bị suy thận Có thể dùng cho gia súc mang thai hoặc đang cho con bú, nhưng trong quá trình điều trị cần theo dõi thường xuyên

5.1.1.4 Các penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh: Carboxypenicillin và ureidopenicillin (nhóm kháng sinh này thường không được sử dụng trong Chăn nuôi Thú y)

Các kháng này đều là bán tổng hợp và vẫn bị men penicillinase phá hủy

* Carbenicillin và Ticarcillin

Phổ kháng khuẩn mở rộng hơn trên các chủng vi khuẩn Gram (-) như Pseudomonas, Enterbacter, Proteus Có hoạt tính mạnh hơn so với ampicillin trên

Trang 29

cầu khuẩn Gram (+) và Listeria monocytogenes, kém hơn piperacillin trên Pseudomonas

* Mezlocillin và Piperacillin

Có tác dụng mạnh trên các chủng Pseudomonas, Klebsiella, và một số chủng Gram (-) khác Piperacillin vẫn giữ được hoạt tính tương tự ampicillin trên tụ cầu Gram (+) và Listeria monocytogenes

5.1.2 Phân nhóm Cephalosporin

Cephalosporin được chiết xuất lần đầu tiên từ nấm Cephalosporin acremonium Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm cephalosporin đều là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic (viết tắt là A7AC) Các cephalosporin khác nhau được hình thành bằng phương pháp bán tổng hợp Sự thay đổi các nhóm thế sẽ dẫn đến thay đổi đặc tính và tác dụng sinh học của thuốc

Các cephalosporin bán tổng hợp tiếp tục được chia thành 4 thế hệ Sự phân chia này không còn căn cứ trên cấu trúc hóa học mà chủ yếu dựa vào phổ kháng khuẩn của kháng sinh Xếp theo thứ tự từ thế hệ 1 đến thế hệ 4, hoạt tính trên vi khuẩn Gram (+) giảm dần và hoạt tính trên vi khuẩn Gram (-) tăng dần và ngược lại Tuy nhiên, cần lưu ý thêm là tất cả các cephalosporin hầu như không có tác dụng trên Enterococci (liên cầu đường ruột), Listeria monocytogenes, Legionella, S.aureus kháng methicillin, Xanthomonas maltophilia và Acinetobacter

Cephalosporin có cơ chế tác động tương tự penicillin

Trang 30

Chỉ định:

- Cephalosporin thế hệ 1 (đường uống): điều trị nhiễm trùng ngoài da, nhiễm trùng đường tiểu ở chó do Staphylococcus intermedius, viêm vú ở bò do S.aureus và streptococci

- Cephalosporin thế hệ 2 và 3 (đường tiêm): các nhiễm trùng do vi khuẩn Gram (-) hiếu khí đề kháng với thế hệ 1 gồm E.coli, Salmonella, Pasteurella Cefoxitin được ưu tiên trong các nhiễm trùng do hỗn hợp các vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí gây ra

- Ceftazidime và cefoperazone có hiệu quả cao trong điều trị nhiễm trùng do Pseudomonas aeuruginosa

Chống chỉ định: tương tự phân nhóm penicillin

Tác dụng phụ và độc tính:

- Choáng phản vệ, mày đay, viêm thận kẽ, phù mạch, thiếu máu, giảm bạch cầu Cephalosporin thế hệ 3 có thể gây sỏi bùn và bệnh gan mật, thế hệ 2 có thể gây xuất huyết

- Dị ứng giống các penicillin gây rối loạn tiêu hóa: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, nhiễm nấm, giảm tiểu cầu, tăng men gan

- Gây độc cho thận, vì đa phần cephalosporin thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính Dùng đường tiêm tĩnh mạch có thể gây đau cho bệnh thú Viêm não kèm rối loạn ý thức, co giật (thường gặp khi sử dụng liều cao đối với bệnh thú bị suy thận)

5.1.2.1 Cephalosporin thế hệ 1

Có phổ kháng khuẩn gần với methicillin và penicillin A Có hoạt tính mạnh trên các chủng vi khuẩn Gram (+), kháng được penicillinase của tụ cầu Hoạt tính tương đối yếu trên các chủng vi khuẩn Gram (-), thuốc chỉ có tác dụng trên một số trực khuẩn Gram (-), trong đó có trực khuẩn đường ruột như Salmonella, Shigella Phần lớn cầu khuẩn Gram (+) nhạy cảm với cephalosporin thế hệ 1 (trừ enterococci, S.epidermidis và S.aureus kháng methicillin) Hầu hết các vi khuẩn kỵ khí trong khoang miệng nhạy cảm, nhưng với B.fragilis thuốc không có hiệu quả

Trang 31

Hoạt tính tốt trên các chủng Moraxella catarrhalis, E.coli, pneumoniae, và P.mirabilis

Các kháng sinh tiêu biểu của phân nhóm cephalosporin thế hệ 1 bao gồm: cefazolin, cephalexin, cefadroxil

Chỉ định chính: sốc nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu, nhiễm khuẩn kháng penicillin

* Cefadroxil

Cefadroxil được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khi uống từ 1.5 – 2 giờ Thức ăn không làm thay đổi sự hấp thu của thuốc Khoảng 20% cefadroxid gắn kết với protein của huyết tương Thời gian bán thải khoảng 1.5 giờ, thời gian này kéo dài hơn đối với thú bị suy thận Cefadroxil phân bố rộng khắp các mô và dịch cơ thể Cefadroxil đi qua nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ Hơn 90% liều dùng thải trừ trong nước tiểu ở dạng không đổi trong vòng 24 giờ qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận

Hoạt tính kháng khuẩn trên trên Gram (-) đã tăng, nhưng còn kém thế hệ 3 Kháng được cephalosporinase Không có tác dụng với trực khuẩn mủ xanh, Enterococcus, tụ cầu kháng methicillin Sự dung nạp thuốc cũng tốt hơn

Các kháng sinh tiêu biểu của phân nhóm cephalosporin thế hệ 2 bao gồm: cefoxitin, cefaclor, cefprozil, cefuroxim, cefotetan, ceforanid

Trang 32

thấp ở dịch não tủy, tuy nhiên nồng độ này sẽ tăng lên khi màng não bị viêm Cefuroxim không bị chuyển hóa và được thải trừ ở dạng không biến đổi, được thải trừ chủ yếu ra nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính, thuốc chỉ thải trừ một lượng rất nhỏ qua phân Thời gian bán thải từ 1 – 1.5 giờ, thời gian này sẽ kéo dài hơn ở thú

bị suy thận

Các cephalosporin thế hệ 3 nói chung có hoạt tính kém hơn thế hệ 1 trên cầu khuẩn Gram-dương, nhưng có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn họ Enterobacteriaceae (mặc dù hiện nay các chủng vi khuẩn thuộc họ này đang gia tăng kháng thuốc mạnh mẽ do khả năng tiết beta – lactamase) Một số các thuốc như ceftazidim và cefoperazon có hoạt tính trên P.aeruginosa nhưng lại kém các thuốc khác trong cùng thế hệ 3 trên các cầu khuẩn Gram-dương

Các kháng sinh tiêu biểu của cephalosporin thế hệ 3 bao gồm: cefotaxim, cefpodoxim, ceftiduten, cefdinir, cefditoren, ceftizoxim, ceftriaxon, cefoperazon, ceftazidim

* Cefotaxim

Cefotaxim hấp thu rất nhanh sau khi tiêm bắp, khoảng 40% thuốc được gắn với protein huyết tương Thuốc phân bố rộng khắp các mô và dịch cơ thể Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt mức có tác dụng điều trị khi màng não bị viêm Cefotaxime đi qua hàng rào nhau thai và có trong sữa mẹ Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận Thời gian bán thải từ 1 – 1.5 giờ

5.1.2.4 Cephalosporin thế hệ 4 (thường không được sử dụng trong thú y)

Cephalosporin thế hệ 4 có phổ tác dụng rộng hơn so với thế hệ 3 và bền vững hơn với các beta – lactamase (nhưng không bền với Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) nhóm A) Thuốc có hoạt tính trên cả các chủng Gram (+), Gram (-) (bao gồm Enterobacteriaceae và Pseudomonas)

Kháng sinh tiêu biểu của cephalosporin thế hệ 4 là cefepim

* Cefepim

Sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu nhanh và hoàn toàn Nồng độ đỉnh trong máu tùy thuộc vào liều, thường xuất hiện sau khi tiêm 30 phút Cefepim khuếch tán

Trang 33

vào hầu hết các mô và các dịch (nước tiểu, mật, dịch màng bụng, dịch phế quản) Trong cơ thể, cefepim rất ít bị chuyển hóa (chỉ khoảng 7% liều) Thời gian bán thải

từ 1.5 – 2 giờ Khoảng 80% liều tiêm đào thải theo nước tiểu qua lọc cầu thận, độ thanh thải khoảng 130ml/phút, trong đó 85% liều thải dưới dạng không đổi trong nước tiểu

5.1.2.5 Cephalosporin thế hệ 5 (không sử dụng trong chăn nuôi thú y)

Xuất hiện cuối năm 2010, Hiện có ceftobiprol và ceftarolin, được chỉ định cho nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin, nhiễm phế cầu kháng penicillin, nhiễm pseudomonas aeruginosa và cầu khuẩn ruột

5.1.3 Các Beta – lactam khác (không sử dụng trong chăn nuôi thú y)

* Imipenem

Imipenem có phổ kháng khuẩn rất rộng, trên cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí Các chủng vi khuẩn nhạy cảm bao gồm: Streptococci (kể cả phế cầu kháng penicillin), Enterococci (nhưng không do E.faecium và các chủng kháng penicillin không do sinh enzym beta – lactamase), Listeria Hoạt tính rất mạnh trên Enterobacteriaceae (trừ các chủng tiết carbapenemase, ví dụ: Klebsiella pneumoniae carbapenemase) Tác dụng được trên phần lớn các chủng Pseudomonas và Acinetobacter Tác động trên nhiều chủng kỵ khí, bao gồm cả B.fragilis

Được dùng trong nhiễm khuẩn sinh dục – tiết niệu, đường hô hấp dưới, mô mềm, xương – khớp, nhiễm khuẩn bệnh viện

Không hấp thu qua đường uống Chỉ tiêm tĩnh mạch liều 1 – 2g/ngày

* Meropenem

Trang 34

Phổ tác dụng tương tự imipenem, có tác dụng trên một số chủng Gram (-) như P.aeruginosa, kể cả đã kháng imipenem

Phổ kháng khuẩn của aztreonam khá khác biệt với các kháng sinh họ beta-latam

và có vẻ gần hơn với phổ của kháng sinh nhóm aminoglycosid Thuốc chỉ có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-), không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) và vi khuẩn kỵ khí Tuy nhiên hoạt tính rất mạnh trên Enterobacteriaceae và có tác dụng đối với P.aeruginosa Kháng beta – lactamase

Không tác dụng theo đường uống, chỉ hấp thu theo đường tiêm truyền Dung nạp tốt, có thể dùng cho bệnh nhân bị dị ứng với penicillin và cephalosporin

5.1.3.3 Các chất ức chế beta – lactamase

Các chất này cũng có cấu trúc beta – lactam, nhưng không có hoạt tính kháng khuẩn, mà chỉ có vai trò ức chế enzym beta – lactamase do vi khuẩn tiết ra Các chất hiện nay được sử dụng trên lâm sàng là acid clavulanic, sulbactam và tazobactam

* Acid clavulanic

Acid clavulanic được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa Nồng độ thuốc trong máu đạt được sau khi uống từ 1 – 2 giờ Sinh khả dụng của thuốc là 75% Khoảng

Trang 35

30 – 40% acid clavulanic được thải trừ qua nước tiểu ở dạng không đổi Thời gian bán thải từ 0.5 – 1 giờ

Trong thực tế lâm sàng acid clavulanic thường được dùng phối hợp với amoxicillin và ampicillin sử dụng đường uống

5.2 Nhóm Aminoglycosid (aminosid)

Một số đặc tính chung của nhóm:

* Nguồn gốc và một số đặc tính lý hóa của aminoglycosid:

Nhóm aminosid đều có nguồn gốc từ nấm (ngoại trừ dihydrostreptomycin, apramycin là kháng sinh bán tổng hợp) Cấu tạo hóa học chung của nhóm aminoglycoside là có cấu trúc vòng aminoclitol (aminocyclohexanol) nối với một hay nhiều phân tử đường amin

Nhiệt độ và các tác nhân oxy hóa khử làm hư hỏng thuốc

Muối Na, K, phodphate, tartrate làm giảm hoạt tính

* Cơ chế tác động:

Nhóm aminoglycosid gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn, làm sai lệch phiên mã của mARN, kết quả là ngăn cản quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn Ngoài ra, chúng còn can thiệp vào hệ thống vận chuyển electron của tế bào,

từ đó làm vỡ ARN, gây ức chế sự phiên mã, ảnh hưởng tới sự chuyển hóa ADN gây tổn thương tới màng tế bào vi khuẩn

* Phổ kháng khuẩn và khả năng diệt khuẩn của aminoglycosid:

Aminoglycosid có phổ kháng khuẩn rộng, tác động trên cả vi khuẩn Gram dương (đặc biệt là Staphylococcus) và vi khuẩn Gram âm (có tác dụng tốt trên vi khuẩn hiếu khí)

Aminoglycosid là nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, có tính sát khuẩn nhanh (ngoại trừ spectinomycin) và hiệu quả tác dụng dài (khoảng 4 – 8 giờ), hoạt tính kháng khuẩn tăng khi ở môi trường kiềm, pH tối ưu từ 6 – 8, pH=8

có thể phá hủy thuốc Là nhóm kháng sinh có tác dụng hậu kháng sinh dài

* Dược động học:

Trang 36

- Hấp thu: do tính phân cực, các aminoglycosid tan tốt trong nước, không hấp thu qua đường tiêu hóa Đường uống chỉ có tác động tại chỗ Được dùng để tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch (trừ streptomycin và dihydrostreptomycin), không tiêm dưới da vì gây đau và có thể dẫn tới hoại tử da

- Phân bố: ở dịch ngoại bào Đạt nồng độ trị liệu ở khớp, phổi, dịch phúc mạc Ở thận và tai trong thuốc tập trung với nồng độ cao

- Thải trừ: thải trừ nhanh chủ yếu qua thận và nồng độ tập trung cao ở thận, tai trong, có thể truyền qua nhau thai Cần giảm liều cũng như nhịp cấp thuốc (đặc biệt đối với gia súc suy thận) để tránh độc tính Khuyến cáo cấp 1 lần/ngày

* Độc tính:

- Độc tính ở thận: aminosid thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không chuyển hóa, không thải trừ qua mật hay qua đường tiêu hóa Do đó, trong quá trình sử dụng kháng sinh nhóm này sẽ làm giảm chức năng của thận, chức năng của thận

sẽ được hồi phục nếu ngừng cấp thuốc Nên cho gia súc ăn trước khi cấp thuốc, cung cấp đủ nước trong quá trình điều trị để giảm độc tính Tránh sử dụng cùng lúc với các thuốc sau để tránh làm tăng độc tính: thuốc lợi tiểu, thuốc mê bay hơi, các thuốc có độc tính trên thận khác (vancomycin, furosemid…)

- Độc tính trên thính giác: Do tích tụ ở tai gây tổn thương dây thần kinh số 8, dẫn tới chóng mặt, rối loạn thăng bằng, giảm thính giác Độc tính ở đoạn tiền đình thường nhẹ và ngừng thuốc sẽ khỏi, còn độc tính ở đoạn ốc tai có thể gây điếc vĩnh viễn kể cả ngừng thuốc Dihydrostreptomycin có tỷ lệ độc cho ốc tai cao nên không còn được sử dụng nữa

- Độc tính trên thần kinh cơ: Nhược cơ có thể gặp khi sử dụng aminoglycosid do tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ Tác dụng không mong muốn này ít gặp nhưng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp với thuốc mềm cơ cura Tác dụng liệt cơ

hô hấp có thể gặp nếu tiêm tĩnh mạch trực tiếp do tạo nồng độ cao đột ngột trong máu Vì vậy kháng sinh nhóm này chỉ được truyền tĩnh mạch (truyền ngắt quảng) hoặc tiêm bắp

- Ngoài ra, những tác dụng không mong muốn như gây dị ứng da (ban da, mẫn ngứa) hoặc sốc quá mẫn cũng có thể gặp phải khi dùng nhóm kháng sinh này

Trang 37

Các kháng sinh tiêu biểu biểu của nhóm này bao gồm: streptomycin, gentamicin, kanamycin, spectinomycin, neomycin, amikacin

Lưu ý:

Một số lưu ý khi sử dụng kháng sinh nhóm aminoglycosid:

- Aminoglycosid bị mất hoạt tính in vitro bởi các penicillin và cephalosporin khác nhau do phản ứng với vòng β – Lactam Mức độ mất hoạt tính phụ thuộc vào nhiệt

độ, nồng độ và thời gian tiếp xúc Vì vậy, trong quá trình điều trị không được trộn lẫn các kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid với các thuốc khác trong cùng một bơm tiêm hoặc trong cùng một dịch truyền và không được tiêm chung cùng một đường tĩnh mạch Khi các aminoglycosid được tiêm phối hợp với một beta – lactam thì phải tiêm ở những vị trí khác nhau

- Không nên sử dụng hoặc cần giảm liều đối với gia súc già, gia súc non, gia súc

- Vì không hấp thu qua đường tiêu hóa, nên ưu tiên điều trị các bệnh tiêu chảy do

vi khuẩn đường ruột

- Không nên sử dụng điều trị cho chó và mèo, đặc biệt là chó săn Vì có thể làm mất độ thính của tai

Trang 38

Sau khi xâm nhập vào vi khuẩn, streptomycin gắn vào tiểu phân 30S của ribosom, làm vi khuẩn đọc sai mã thông tin mARN, tổng hợp protein bị gián đoạn Có tác dụng diệt khuẩn trên các vi khuẩn phân chia nhanh, ở ngoài tế bào hơn là trên vi khuẩn phân chia chậm pH tối ưu là 7.8 (cho nên cần alcali (kiềm) hóa nước tiểu nếu điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu)

* Dược động học

- Hấp thu: uống, không bị phân hủy bởi acid dịch vị, thải trừ hoàn toàn theo phân Tiêm bắp, hấp thu chậm hơn penicillin, nhưng giữ được lâu hơn nên chỉ cần tiêm mỗi ngày 1 lần Gắn vào protein huyết tương 30 – 40 %

- Phân phối: do tan nhiều trong nước và bị ion hóa ở pH huyết tương, streptomycin khó thấm ra ngoài mạch Gắn nhiều hơn vào thận, cơ, phổi, gan Nồng độ trong máu bào thai bằng ½ nồng độ huyết tương Ít thấm vào trong tế bào Không qua hàng rào máu não

- Thải trừ: khoảng 85 – 90 % liều tiêm bị thải trừ qua lọc cầu thận trong vòng 24 giờ

* Tác dụng điều trị: streptomycin có phổ kháng khuẩn rộng, gồm:

- Tác dụng trên các cầu khuẩn Gram (+): tụ cầu, phế cầu, liên cầu (có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh nhóm β – Lactam

- Tác dụng chủ yếu đối với vi khuẩn Gram (-), đặc biệt nhạy cảm là vi khuẩn: Salmonella, Shighella (lỵ), Pasteurella, Haemophilus, Brucella

- Đặc biệt tác dụng đối với trực khuẩn lao và các xoắn khuẩn (Leptospira)

* Chỉ định:

- Bệnh tụ huyết trùng, phó thương hàn

- Bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa: viêm ruột, ỉa chảy phân trắng lợn con do E.coli, vi khuẩn thương hàn ở vật nuôi

- Bệnh đường hô hấp: viêm phổi, viêm phế quản do nhiễm khuẩn ở vật nuôi

- Bệnh viêm vú do tụ cầu và liên cầu ở lợn và trâu bò

Trang 39

- Bệnh đóng dấu, bệnh sảy thai truyền nhiễm ở gia súc

- Bệnh vàng da do xoắn khuẩn (bệnh lợn nghệ)

* Tác dụng phụ:

- Streptomycin gây độc với thính giác mạnh nhất trong nhóm, như rối loạn tiền đình, ốc tai, gây ù tai Giảm thính lực và điếc không hồi phục Gây độc đối với thận nhưng mức độ nhẹ hơn gentamicin

- Dị ứng: mày đay, ban da, viêm da tróc vảy, viêm miệng, sốc phản vệ

* Chống chỉ định:

- Thú mang thai hoặc đang cho con bú

- Gia súc già, gia súc bị suy thận, gia súc bị nhược cơ

- Thuốc không dùng cho loài vẹt, ít dùng cho gà vì rất mẫn cảm

Lưu ý:

Streptomycin dễ gây quen thuốc nên trong điều trị thường được phối hợp với các kháng sinh khác (như penicillin) để tăng hiệu quả điều trị cũng như giảm thiểu khả năng nhờn thuốc

- Streptomycin dễ bị phá hủy nếu trộn với sulfamid và các chất oxy hóa mạnh như vitamin C

- Streptomycin không được tiêm tĩnh mạch vì dễ gây choáng, không tiêm dưới da

vì sẽ rất đau cho thú và có thể dẫn tới hoại tử da

5.2.2 Gentamicin

* Nguồn gốc và đặc tính

- Gentamycin được chiết từ nấm Micromonospora purpurea

- Gentamycin ở dạng tinh khiết là một loại bột màu trắng, tan hoàn trong nước, thuốc rất bền vững đối với nhiệt độ và sự thay đổi độ pH

* Dược lực học

Trang 40

Gentamicin là kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế quá trình sinh tổng hợp protein của vi khuẩn Phổ diệt khuẩn của gentamicin gồm các vi khuẩn hiếu khí Gram âm và các tụ cầu khuẩn, kể các chủng tạo ra penicillinase và kháng methicillin

* Dược động học

- Hấp thu: gentamicin hấp thu chủ yếu qua đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch Hấp thu nhanh sau khi tiêm 30 phút đến 1giờ, đạt nồng độ cao nhất trong huyết thanh và duy trì trong khoảng 6 – 8 giờ

- Phân bố: thuốc ít gắn vào protein huyết tương, khuếch tán chủ yếu vào dịch ngoại bào và khuếch tán dễ dàng vào dịch tai trong Nửa đời huyết tương của gentamicin từ 2 – 3 giờ

- Thải trừ: gentamicin không bị chuyển hóa và được thải trừ (gần như không thay đổi) ra nước tiểu qua lọc ở cầu thận

* Tác dụng điều trị

Gentamicin có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng diệt khuẩn mạnh đối với hầu hết các vi khuẩn Gram (+) và các vi khuẩn Gram (-), ngoài ra gentamicin còn có tác dụng trên cả Mycoplasma

Trong điều trị gentamicin thường được dùng phối hợp cùng với các kháng sinh diệt khuẩn như penicillin, metronidazol hay clindamycin để mở rộng phổ tác dụng

và tăng hiệu lực điều trị

* Chỉ định:

- Điều trị viêm phổi, viêm phế quản do vi khuẩn

- Viêm phù thận, cầu thận, bàng quang, viêm niệu đạo do vi khuẩn

- Viêm tử cung, viêm âm đạo, viêm vú

- Viêm ruột ỉa chảy do nhiễm khuẩn đường ruột

- Bệnh tụ huyết trùng, phó thương hàn, đóng dấu

Định dạng
Số trang	124
Dung lượng	1,99 MB