Tìm hiểu về quá trình tổng hợp quinine

BỘ CÔNG THƯƠNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA CÔNG NGHỆ BÀI TIỂU LUẬN Đề tài: Tìm hiểu trình tổng hợp quinine MÔN HỌC: TỔNG HỢP CÁC CHẤT HỮU CƠ GIÁO VIÊN : NGUYỄN VĂN SƠN LỚP: CDHO16AKSTH NGÀNH: CÔNG NGHỆ KĨ THUẬT HÓA HỌC NHÓM 7: LÊ THỊ NHƯ QUỲNH VŨ VĂN QUÂN NĂM HỌC: 2015-2016 MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU Chương 1: GIỚI THIỆU CHUNG .4 Chương 2: QUY TRÌNH TỔNG HỢP QUININ 16 Chương 3: KẾT LUẬN .22 LỜI MỞ ĐẦU Từ xưa đến nay, lĩnh vực tổng hợp chất hữu chiếm vai trò quan trọng nghiên cứu khoa học ứng dụng vào đời sống người Nó giúp tổng hợp nên chất hữu cần thiết mà có hạn thiên nhiên, tạo nhiều chúng để ứng dụng vào lĩnh vực khác Quinine Do nguồn cung cấp thiên nhiên có giới hạn mà nhu cầu sử dụng dùng cho việc chữa bệnh sốt rét ngày tăng nên nhà khoa học vào nghiên cứu việc tổng hợp quinine để phục vụ tốt cho lĩnh vự y học cho nhiều lĩnh vực khác CHƯƠNG I: GIỚI THIỆU CHUNG 1.1 TỔNG HỢP HỮU CƠ 1.1.1 Lịch sử phát triển ngành tổng hợp hữu Khoảng năm 1816 Michel Chevreul nghiên cứu xà phòng làm từ nhiều loại mỡ khác kiềm Ông tách axit khác nhau, kết hợp với kiềm, để tạo xà phòng Vì chúng tất hợp chất riêng biệt, nên ông minh họa tạo thay đổi hóa học loại mỡ khác (thường từ nguồn hữu cơ), tạo hợp chất mới, mà "sức sống" Năm 1828 Friedrich Wöhler tạo ure (chất có nước tiểu), thành phần urine, từ ammoni cyanat NH4CNO vô cơ, chất mà ngày gọi tổng hợp Wöhler Ngành công nghiệp dược bắt đầu cuối thập niên kỷ 19 việc sản xuất axit acetylsalicylic (hay aspirin) Đức bắt đầu Bayer 1.1.2 Nguyên liệu cho tổng hợp hữu I.2.1Từ hợp chất vô I.2.2 Từ khí dầu mỏ I.2.3 Từ khí than ướt nhựa than đá 1.1.3 Xúc tác tổng hợp hữu I.3.1 Xúc tác đồng thể I.3.2 Xúc tác dị thể 1.1.4 Dung môi cho tổng hợp hữu I.4.1 Các điều kiện để lựa chon dung môi 1.1.5 Phương pháp bảo 1vệ nhóm chức tổng hợp hữu 5.1 Khái niệm bảo vệ nhóm chức tổng hợp hữu Trong trình tổng hợp hữu thường xảy cần thiết phải chuyển hóa nhóm chức mà không tác động tới nhóm chức khác phân tử nghĩa cần phải bảo vệ nhóm chức trình chuyển hóa nhóm chức Để làm điều người ta thực theo hai cách bản: a Thứ sử dụng tác nhân chọn lọc điều kiện phản ứng nghiêm ngặt Ví dụ: Dùng chất khử LiAlH4 thay cho H2/Ni để khử nhóm cacbonyl mà không tác động tới liên kết bội b Cách thứ hai tạm thời chuyển hóa nhóm chức cần bảo vệ thành nhóm chức khác mà không biến đổi suốt trình chuyển hóa nhóm chức cần thiết Cách thứ hai mà ta đề cập tới phương pháp bảo vệ nhóm chức tổng hợp hữu cơ, nhóm chức tạm thời thay đổi gọi nhóm bảo vệ 5.2 Điều kiện nhóm bảo vệ: + Được tạo điều kiện nhẹ nhàng + Ổn định suốt trình phản ứng trung tâm phản ứng khác + Dễ tái sinh nhóm chức ban đầu 5.3 Bảo vệ nhóm ancol-OH Các acol béo thơm dễ bị oxi hóa dễ tác dụng với tác nhân khác với hợp chất magie, kim loại, axit, vv Để bảo vệ nhóm hidroxi ancol người ta thường chuyển hóa chúng thành: 5.4 Dẫn xuất axetal xetal: Axetal xetal bề với nhiều tác nhân, ví dụ như: dung dịch kiềm nước khan nước, thuốc thử Grinha, tác nhân oxi hóa khử khác Tuy nhiên chúng nhạy cảm với tác nhân axit, người ta thường dùng axit để khử nhóm bảo vệ Chuyển thành nhóm ete: C OH C O R HI C OH Chuyển thành nhóm este (nhóm este tương đối bền môi trường axit): Na OH C OCO R C OH Chuyển thành nhóm axetal xetal (bảo vệ điol): C OH C OH C OH + O C R C O R C O C R H + C OH C OH R 5.7 Bảo vệ nhóm carbonyl (andehyt, xetol) Nhóm carbonyl nhay cảm với tác nhân nucleophin Vì trường hợp lưỡng chức chứa nhóm carbonyl tác dụng với tác nhân nucleophin mà muốn giữ nguyên nhóm carbonyl phải khóa nhóm chức lại Thông thường người ta tạo thành axetal xetal tương dẫn xuất bề môi trường trung tính, môi trường kiềm, thời gian ngắn bề môi trường axit yếu Các axetal xetal vòng bề axetal xetal không vòng người ta thường dùng Ví dụ: bảo vệ điol; thường sử dụng etilen glycol Người ta thường dùng rộng rãi monothioaxetal xetal vòng hợp chất bị tách loại điều kiện êm diệu Cụ thể dùng β-mecaptoetanol 5.8 Bảo vệ nhóm (-COOH) Chuyển thành nhóm este; thường tạo thành tert-butyl este (dễ loại H+) benzyl este (dễ loại hidro phân) 5.9 Bảo vệ nhóm amino: RCOCl ho a c (RCO) 2O NH Ph -CH2-OCOCl Ph3-CCl N CO R N OCO- CH2- Ph N C- Ph3 1.1.6 Các phương pháp tổng hợp hữu - Phản ứng - Phản ứng cộng OH H2/Pd CH3COOHkha n NH - Phản ứng thủy phân - Phản ứng hydrat hóa (cộng nước) - Phản ứng đề hydrat hóa (khử nước) - Phản ứng este hóa - Phản ứng oxi hóa: oxi hóa Kornblum, Swern, oxi hóa alcol - Phản ứng trùng ngưng, đồng trùng ngưng - Phản ứng Friedel-Crafts - Phản ứng cộng thân hạch - Phản ứng cộng thân điện tử - Phản ứng aldol hóa - Phản ứng Diels-Alder - Phản ứng Markó-Lam - Phản ứng Pinner -Phản ứng Wittig - Phản ứng khử Wolff-Kishner - Phản ứng Wurtz - Phản ứng xếp hàng Beckmann - Phản ứng khử Birch - Phản ứng khử Clemmensen - Phản ứng thân điện tử nhân hương phương - Phản ứng thân hạch - Phản ứng chuyển vị… 1.1.7 Hóa học xanh tổng hợp hữu Mười hai nguyên tắc hóa học xanh ông Anastas GS John C Warner Trường đại học Massachusetts, Boston đề xuất Mười hai nguyên tắc hóa học xanh tóm tắt sau: Ngăn ngừa: Tốt ngăn ngừa phát sinh chất thải là xử lý hay làm chúng Tính kinh tế: Các phương pháp tổng hợp phải thiết kế cho nguyên liệu tham gia vào trình tổng hợp có mặt tới mức tối đa sản phẩm cuối Phương pháp tổng hợp nguy hại: Các phương pháp tổng hợp thiết kế nhằm sử dụng tái sinh chất không gây nguy hại tới sức khỏe người cộng đồng Hóa chất an toàn hơn: Sản phẩm hóa chất thiết kế, tính toán cho đồng thời thực chức đòi hỏi sản phẩm lại giảm thiểu tính độc hại Dung môi chất phụ trợ an toàn hơn: Trong trường hợp nên dùng dung môi, chất tham gia vào trình tách chất phụ trợ khác tính độc hại Thiết kế nhằm sử dụng hiệu lượng: Các phương pháp tổng hợp tính toán cho lượng sử dụng cho trình hóa học mức thấp Nếu có thể, phương pháp tổng hợp nên tiến hành nhiệt độ áp suất bình thường Sử dụng nguyên liệu tái sinh: Nguyên liệu dùng cho trình hóa học tái sử dụng thay cho việc loại bỏ Giảm thiểu dẫn xuất: Vì trình tổng hợp dẫn xuất đòi hỏi thêm hóa chất khác thường tạo thêm chất thải Xúc tác: Tác nhân xúc tác nên dùng mức cao so với đương lượng chất phản ứng 10 Tính toán, thiết kế để sản phẩm phân hủy sau sử dụng: Các sản phẩm hóa chất tính toán thiết kế cho thải bỏ chúng bị phân huỷ môi trường 11 Phân tích thời gian hữu ích để ngăn ngừa ô nhiễm: Phát triển phương pháp phân tích cho phép quan sát kiểm soát việc tạo thành chất thải nguy hại 12 Hóa học an toàn để đề phòng cố: Các hợp chất trình tạo thành hợp chất sử dụng trình hóa học cần chọn lựa cho hạn chế tới mức thấp mối nguy hiểm xẩy tai nạn, kể việc thải bỏ, nổ hay cháy, hóa chất 1.2 QUININE Quinine loại thuốc cổ điển truyền thống sử dụng từ lâu để điều trị bệnh sốt rét Mặc dù nay, Quinine loại thuốc khẳngđịnh có giá trị hiệu lực tốt điều trị bệnh Có thể nói Quinine loại thuốc sốt rét lợi hại 1.2.1 Nhìn lại khứ Vào kỷ thứ 17, người châu Âu khai thác sử dụng Cinchona, gọi sốt (fever trees) mọc sườn núi Péru để chữa bệnh sốt rét việc nghiên cứu mặt hóa học thuốc thực bắt đầu Năm 1810, A Gomez (Bồ Đào Nha) I Gize (Nga) thu tinh thể quinine Bốn năm sau đó, P Pelletier J Caventou phân lập alcaloide vỏ Cinchona, tạo thuận lợi cho việc chiết xuất quinine nhiều nước giới Mặc dù quinine không đáp ứng đủ nhu cầu, chiến tranh giới lần thứ Vấn đề bắt buộc nhà khoa học nhiều nước tập trung nghiên cứu tổng hợp thuốc Thành công đánh dấu bước tiến quan trọng lịch sử hóa học trị liệu sốt rét Vỏ Cinchona gọi quinquina có chứa 20 loại alcaloide quan trọng quinine, quinidine, cinchonine cinchonidine Quinine hấp thu nhanh hoàn toàn qua ruột gần đến 95%, đạt đậm độ huyết tương tối đa sau đến giờ; thời gian bán thải từ 11 đến 18 giờ; 80% thuốc chuyển hóa gan thải theo mật, phân; 20% thải qua nước tiểu Thuốc định điều trị sốt rét với khả diệt mạnh thể vô tính hồng cầu, loại ký sinh trùng Plasmodium falciparum Nó diệt thể giao bào non Plasmodium vivax Plasmodium malariae máu khả diệt thể giao bào Plasmodium falciparum tác dụng thể ẩn ký sinh trùng gan Quinine thường sử dụng vùng sốt rét lưu hành có loại ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng lại với thuốc sốt rét thông thường chloroquine, sử dụng để điều trị trường hợp sốt rét ác tính 10 1.2.2 Tác dụng lợi hại Mặc dù quinine sử dụng từ lâu để điều trị bệnh sốt rét xem loại thuốc sốt rét lợi hại khẳng định giá trị với tác dụng có hiệu tốt điều trị Sau thuốc artemisinine (Qinghaosu) dẫn chất chiết xuất từ Thanh hao hoa vàng diện từ năm 1972, thuốc quinine tạm thời vào khứ thời gian để nhường lại vai trò cho loại thuốc với ưu điểm có tác dụng tốt trường hợp sốt rét Plasmodium falciparum kháng thuốc, trường hợp sốt rét nặng, sốt rét ác tính Tuy vậy, dùng artemisinine dẫn chất dihydroartemisinine, artemether, arteether, natri artesunate đơn ký sinh trùng sốt rét có khả tăng sức chịu đựng trở nên kháng thuốc điều trị Đứng trước thực trạng này, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) khuyến cáo không nên dùng loại thuốc đơn mà phải sử dụng loại thuốc phối hợp có dẫn chất artemisinine, thuật ngữ thường gọi thuốc 11 ACT (artemisinine base combination therapy) dihydroartemisinine kết hợp piperaquine, thuốc có tên biệt dược Arterakine, CV Artecan Artekin Trong hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh sốt rét Bộ Y tế ban hành vào cuối năm 2009 quy định việc sử dụng thuốc điều trị phối hợp dihydroartemisinine-piperaquine để điều trị sốt rét bị nhiễm Plasmodium falciparum cách cụ thể Tuy vậy, vai trò quinine bỏ qua khẳng định Khi điều trị sốt rét Plasmodium falciparum thuốc điều trị ưu tiên (first line) dihydroartemisinine-piperaquine (tên biệt dược Arterakine CV Artecan) bị thất bại sử dụng thuốc điều trị thay (second line), thuốc quinine định dùng phối hợp với thuốc doxycycline clindamycine Quinine phối hợp với doxycycline sử dụng cho người lớn trẻ em từ tuổi trở lên Quinine phối hợp với clindamycine sử dụng cho phụ nữ có thai trẻ em tuổi Vị trí thuốc quinine coi trọng hướng dẫn điều trị Trong điều trị đặc hiệu sốt rét ác tính, việc sử dụng thuốc artesunate tiêm; vai trò thuốc quinine dihydrochloride tiêm xác định thay thuốc artesunate tiêm Ngoài ra, quinine định sử dụng để điều trị cho phụ nữ có thai tháng đầu bị sốt rét thể thông thường sốt rét ác tính mà đối tượng chống định dùng thuốc dihydroartemisinine-piperaquine viên artesunate tiêm Quinine đảm nhận vị trí thay điều kiện cần thiết 1.2.3 Một số nhược điểm Ngoài ưu điểm mà thuốc quinine khẳng định, bên cạnh thuốc có nhược điểm tác dụng không mong muốn Nếu uống, thuốc gây kích ứng chỗ dày gây buồn nôn nôn Nếu tiêm da đau gây bên áp xe vô khuẩn; phải tiêm bắp sâu vào mông Khi tiêm tĩnh mạch với liều cao làm giãn mạch, ức chế tim, hạ huyết áp tiêm tĩnh mạch nhanh Ngoài ra, thuốc có tác dụng lên trơn làm tăng co bóp tử cung đặn tháng cuối thời kỳ có thai; lúc có thai lúc bình thường tác dụng yếu Khi sử dụng quinine để điều trị bệnh sốt rét, số trường hợp bị tai biến xảy bị hội chứng quinine, gọi cinchonism; giống dùng loại thuốc salicylate gây ù tai, nhức đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn Số trường hợp có phản ứng đặc biệt dùng liều thấp bị đỏ da, ngứa, phát ban, sốt, đau dày, khó thở, ù tai, rối loạn thị giác Nếu sử dụng liều dùng lâu dài gây nên sốt, nôn, bị kích thích, lo sợ, nhầm lẫn, mê sảng, ngất, trụy hô hấp, da lạnh, tím xanh, giảm thân nhiệt, hạ huyết áp, mạch yếu; ảnh hưởng thính giác làm ù tai, chóng mặt, có bị điếc Ngoài bị 12 giảm thị lực nhìn mờ, rối loạn màu sắc, nhìn đôi, sợ ánh sáng, không nhìn rõ bóng tối, giảm thị trường mắt, giãn đồng tử Với số nhược điểm tác dụng không mong muốn này, quinine chống định sử sụng cho người bệnh có phản ứng đặc biệt với thuốc; người có tình trạng bệnh lý tai , mắt, tim mạch Khi dùng đường tiêm bắp, quinine dễ gây áp xe nên cần tiêm bắp sâu mông bảo đảm vô trùng Nếu tiêm truyền tĩnh mạch, ý không tiêm truyền với tốc độ nhanh dễ bị hạ đường huyết trụy tm mạch, thường truyền khoảng 40 giọt/phút Đối với phụ nữ có thai mắc sốt rét, dùng quinine để điều trị dễ bị hạ đường huyết, nên truyền với qlucose 10% theo dõi glucose máu Quinine loại thuốc sốt rét cổ điển, truyền thống, có tác dụng hiệu điều trị bệnh sốt rét; sử dụng từ lâu có giá trị ngày Bên cạnh nhược điểm nêu, ưu điểm thuốc quinine tiếp tục khai thác để hỗ trợ cho việc điều trị bệnh sốt rét với loại thuốc phát minh Có thể nói quinine loại thuốc sốt rét lợi hại Trong tổng số tổng hợp , tổng số tổng hợp quinine mô tả nỗ lực việc tổng hợp quinine khoảng thời gian 150 năm Sự phát triển quinine tổng hợp coi mốc quan trọng hóa học hữu , không sản xuất công nghiệp thay cho quinine xảy tự nhiên.Các đối tượng tham dự với số tranh cãi: năm 2001 Gilbert Cò xuất đầu tiênstereoselective tổng hợp quinine ông tỏ nghi ngờ (gọi huyền thoại) yêu cầu bồi thường trước vào năm 1944 RB Woodward William Doering tài khoản mà họ thu không quinine phân tử tiền chất Năm 2001, xã luận Hóa học & Kỹ thuật Tin tức hỗ trợ cò tuyên bố theo đánh giá 30 trang quan trọng vấn đề công bố vào năm 2007 Angewandte Chemie tuyên bố Woodward / Doering hợp lệ 1.2.4 Cấu trúc hóa học Các thành phần thơm phân tử quinine quinoline với methoxy nhóm Các amin thành phần có quinuclidine xương cầu methylen hai thành phần có hydroxyl nhóm Các nhóm vị trí carbon-3 vinyl nhóm Các phân tử quang học hoạt động với năm stereogenic trung tâm (N1 C4 tạo thành đơn vị bất đối xứng nhất), làm cho tổng hợp có khả khó khăn 16 lập thể 13 Quinine amin thường cung cấp muối Chuẩn bị có khác bao gồm hydrochloride , dihydrochloride, sulfate , bisulfate gluconate Tại Hoa Kỳ, quinin sulfat thương mại có sẵn máy tính bảng 324 mg tên thương hiệu Qualaquin Tất muối quinin cho đường uống tiêm tĩnh mạch (IV); quinin gluconat tiêm bắp (IM) hậu môn (PR) [14] [15] Vấn đề với tuyến đường trực tràng liều bị trục xuất trước hoàn toàn hấp thụ; thực tế, điều khắc phục cách cho liều nửa thêm Không chuẩn bị tiêm quinine cấp phép Mỹ;quinidine Được sử dụng thay cho [16] [17] Cơ sở Quinine muối khác Tên sở quinine 14 quinine bisulfate quinine dihydrochloride quinine gluconate quinine hydrochloride Quinine sulfate dihydrate [(quinine) H SO ∙ 2H O] 15 CHƯƠNG 2: QUININE TỔNG HỢP THEO THỜI GIAN • 1817: cô lập quinine từ vỏ dùng làm thuốc Pierre Joseph Pelletier Joseph Caventou • 1853: Louis Pasteur lấy quinotoxine (hoặc quinicine văn học cũ) axit xúc tác đồng phân hóa quinine • 1856: William Henry Perkin cố gắng tổng hợp quinine trình oxy hóa N-allyl toluidine dựa ý tưởng sai lầm tương đương hợp chất có công thức hóa học C 10 H 13 N cộng với ba tương đương sản lượng oxy tương đương với C 20 H 24 N O (công thức hóa học quinine) tương đương nước oxy hóa ông với toluidines khác đặt đường mauveine mà cuối dẫn đến đời ngành công nghiệp hóa chất • 1907: kết nối nguyên tử xác thành lập Paul Rabe • 1918: Paul Rabe Karl Kindler tổng hợp quinine từ quinotoxine, đảo ngược chất hóa học Pasteur Việc thiếu thông tin chi tiết thí nghiệm ấn phẩm trở thành vấn đề lớn tranh cãi Cò / Woodward gần kỷ sau 16 Bước dãy natri hypobromite Ngoài quinotoxine N-bromo trung gian với cấu trúc Bước thứ hai trình oxy hóa hữu với natri etoxittrong ethanol Do điều kiện interconverts quininone sản phẩm ban đầu với quinidinone qua phổ biến enol trung gian mutarotation quan sát Trong bước thứ ba xeton nhóm giảm với nhôm bột natri etoxit ethanol quinin xác định Quinotoxine phân tử chuyển tiếp tuyên bố Woodward / Doering • 1939: Rabe Kindler lại điều tra mẫu sót lại từ năm 1918 thí nghiệm xác định cô lập quinin (một lần nữa) với diastereomers quinidine, epi-quinin quinidin epi- 1940: Robert Burns Woodward ký nhà tư vấn cho Polaroid theo yêu cầu Edwin H Land Quinine quan tâm đến Polaroid cho phân cực ánh sáng tính 17 • 1943: Prelog Proštenik interconvert allyl piperidin Gọi homomeroquinene quinotoxine Homomeroquinene (các phân tử chuyển tiếp thứ hai tuyên bố Woodward / Doering) thu vài bước từ phân tử sinh học cinchonine (liên quan đến quinidin methoxy nhóm): Các bước quan trọng việc lắp ráp quinotoxine ngưng tụ Claisen : • 1944: Bob Woodward WE Doering báo cáo tổng hợp quinine 7-hydroxyisoquinoline Mặc dù tiêu đề trang họ Tổng tổng hợp quininenó kỳ quặc tổng hợp quinin homomeroquinene tiền thân (racemic) sau với tảng Prelog cung cấp năm trước để quinotoxine (enantiopure sau độ phân giải chiral ) mô tả Woodward Doering cho Rabe vào năm 1918 chứng minh hợp chất cuối cung cấp cho quinine không lặp lại công việc Rabe Trong dự án 27-năm-tuổi-trợ lý giáo sư Woodward nhà lý thuyết doc Doering (26 tuổi) người lao động băng ghế dự bị Theo William, Bob đun sôi nước, trứng thách thức Theo nhiều nguồn tài nguyên thiên nhiên quinine gắn lên địch nắm giữ Đông Ấn Hà Lan quinine tổng hợp lựa chọn đầy hứa hẹn cho việc chống bệnh sốt rét chiến trường 18 người đàn ông trở thành anh hùng chiến tranh trở thành tiêu đề New York Times ,Newsweek tạp chí Life • • • 1944: Các Gilbert Cò 22 tuổi viết cho Woodward hỏi lặp lại công việc Rabe 1945: Woodward Doering xuất giấy Quinine dài thứ hai họ Một hai trọng tài từ chối thảo (quá nhiều vật liệu di tích lịch sử, nhiều chi tiết thực nghiệm phong cách văn học nghèo bao gồm từ adumbrated thích hợp) công bố mà không thay đổi dù 1974: Kondo & Mori tổng hợp racemic vinylic gamma-lacton , vật liệu khởi đầu quan trọng Stork 2001 tổng hợp quinine : Vật liệu trans-2-butene-1,4-diol ethyl orthoacetate bước xếp lại Claisen • 1988: Ishibashi & Taniguchy nói lacton để enantiopure hợp chất thông qua nghị chiral : Trong trình lacton racemic phản ứng aminolysis với (S) - methylbenzylamine hỗ trợ triethylaluminum để cặp diastereomeric amit tách sắc ký cột S-enantiomer 19 chuyển đổi trở lại S-lacton hai bước cách thủy với kali hydroxit ethylene glycol theo sau đóng cửa vòng đẳng phí • 2001: Gilbert Cò xuất tổng hợp quinine stereoselective Ông đặt câu hỏi tính hợp lệ yêu cầu Woodward / Doering: "cơ sở đặc tính họ yêu cầu bồi thường Rabe là" thành lập "không rõ ràng" Các hóa chất & Kỹ thuật Tin tức không phần quan trọng • 2007: Nhà nghiên cứu Jeffrey Seeman đánh giá 30 trang kết luận Woodward-Doering / Rabe-Kindler tổng hợp tổng số quinine thành tựu có giá trị Ông lưu ý Paul Rabe có kinh nghiệm alkaloid hóa học, ông có hội để so sánh sản phẩm phản ứng quinine với mẫu đích thực mô tả năm 1918 hóa học lặp lặp lại Rabe với quinotoxine thân có dẫn xuất liên quan chặt chẽ 2008: Smith Williams lại xác nhận d-quinotoxine Rabe định đường quinine • 20 21 CHƯƠNG 3: KẾT LUẬN Việc tổng hợp quinine trở nên dễ dàng hơn, phổ biến hơn, ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực khác mà đặc biệt sử dụng cho việc chữa trị bệnh sốt rét 22