Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của 5(pfluorobenzyliden) thiazolidin2,4dion và một số dẫn chất base Mannich

Tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu về thiazolidin2,4dion, trong bài báo này chúng tôi trình bày kết quả tổng hợp và thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư của 5(pfluorobenzyliden)thiazolidin2,4dion và một số dẫn chất base Mannich.

Tổng hợp thử hoạt tính sinh học 5-(p-fluorobenzyliden) thiazolidin-2,4-dion môôt số dẫn chất base Mannich Đinh Thị Thanh Hải, Bùi Thị Thanh Châm Bộ môn Hoá hữu - Trường Đại học Dược Hà Nội Đặt vấn đề Thiazolidin-2,4-dion dẫn chất nhà khoa học nước nghiên cứu cách có hệ thống tổng hợp hoá học tác dụng sinh học Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy dẫn chất thiazolidin-2,4-dion có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư, chống tiểu đường [1-7] Một số dẫn chất thiazolidin-2,4-dion sử dụng y học làm thuốc điều trị đái tháo đường Pioglitazone (biệt dược: Actos, Dopili) Rosiglitazon (biệt dược: Avandia) Tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu thiazolidin-2,4-dion, báo trình bày kết tổng hợp thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư 5-(p-fluorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion môôt số dẫn chất base Mannich Kết bàn luận Tổng hợp hóa học Các dẫn chất thiazolidin-2,4-dion tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau đây: O NH S O CHO F NH CH F S O Thiazolidin-2,4-dion Chất HN HCHO HNR1R2 F O 2' 5' F O CH N S CH2 NR1R2 O 6' – 10 Chất CH3 Cl 1' 4' -NR1R2 HN 3' -NR1R2 Chất C2H5 N N(CH3)2 C2H5 -NR1R2 N N O N CH3 NO2 HN Cl HN 10 N Tổng hợp 5-(p-fluorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion (1) Tổng hợp 5-(p-fluorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion (1) phản ứng ngưng tụ 4-fluorobenzaldehyd với thiazolidin-2,4-dion dung môi acid acetic băng, xúc tác natri acetat khan, nhiệt độ phản ứng 118 - 123°C Theo dõi phản ứng sắc ký lớp mỏng (SKLM) để xác định thời gian phản ứng thích hợp Kết tổng hợp dẫn chất ngưng tụ 4-fluorobenzaldehyd với thiazolidin-2,4-dion (1) với hiệu suất số số vật lý ghi bảng Tổng hợp dẫn chất base Mannich (2 - 10) Tổng hợp dẫn chất base Mannich 5-(p-fluorobenzyliden)thiazolidin-2,4dion (2 - 10) phản ứng chất (1) với formaldehyd amin (p-toluidin, pfluoroanilin, p-cloroanilin, diethylamin, dimethylamin, m-nitroanilin, morpholin, Nmethylpiperazin, piperidin,) dung môi ethanol, nhiệt độ phản ứng 60 - 70°C Các phản ứng theo dõi SKLM để xác định thời gian phản ứng thích hợp Kết tổng hợp dẫn chất base Mannich (2 - 10) với số liệu ghi bảng Bảng 1: Kết quả tổng hợp chất – 10 Chất CTPT KLPT Thời gian phản ứng (giờ) C10H6O2NSF 223 118 - 123 C18H15O2N2SF 342 2,5 65 346 2,5 65 C17H12O2N2SF2 Nhiệt độ phản ứng (°C) Dung môi kết tinh lại Điểm chảy ( 0C ) Hiệu suất (%) Ethanol 222 - 224 71,5 C17H12O2N2SFCl 362 2,5 65 C15H17O2N2SF 308 60 C13H13O2N2SF 280 60 C17H12O4N3SF 373 2,5 70 C15H15O3N2SF 322 1,5 60 10 C16H18O2N3SF C16H17O2N2SF 336 320 1,5 1,5 60 60 Ethanol: 145 -147 CHCl3(2:1) Ethanol: 166,5 - 168,5 DMF (5:1) Ethanol: 158 - 161 CHCl3(5:1) Ethanol: 167 - 170 CHCl3(6:1) Ethanol: 160 - 162,5 CHCl3(6:1) Ethanol: 202 - 205 DMF (1:1) Ethanol 135 - 137 Ethanol Ethanol 176 - 177 138 - 140 51,1 65,0 74,5 53,5 57,1 75,0 65,2 74,6 75,0 Độ tinh khiết chất tổng hợp được sơ kiểm tra đo nhiệt độ nóng chảy SKLM Cấu trúc 10 chất (1 - 10) xác nhận qua phân tích phổ IR, MS, 1H - NMR, 13C - NMR Kết phân tích phổ IR, MS, 1H - NMR, 13C - NMR trình bày bảng 2, bảng bảng Phổ IR 10 chất (1 - 10) có dải hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm >C=O (1747 - 1675cm-1) Các base Mannich có dao động hóa trị nhóm -CH2- hợp phần aminomethyl vùng (2975 - 2900cm -1 2863 - 2831cm -1) chứng tỏ phản ứng Mannich xảy Phổ IR chất (2, 3, 4, 7) có dải hấp thụ -NH hợp phần amin thơm (3343 - 3427cm -1), liên kết C=C ethylenic liên kết tạo sau phản ứng ngưng tụ xuất phổ IR chất ngưng tụ dẫn chất base Mannich tổng hợp được, dải hấp thụ liên kết C=C thơm vùng (1614 – 1584cm-1) Bảng 2: Số liệu phổ IR MS chất tổng hợp Phổ IR (KBr), cm-1 Chất 10 ν NH 3155 3343 3424 3427 3413 ν CH2 2922 2893 2900 2975 2967 2919 2955 2949 2944 ν C=O 1729 1747 1735 1731 1745 1739 1736 1742 1712 1744 Phổ khối ν 1700 1675 1684 1686 1681 1684 1676 1682 1688 1690 1593 1594 1593 1593 1597 1596 1593 1597 1601 1598 ν 1240 1239 1242 1241 1236 1238 1238 1243 1248 1241 (M+) 223 342 346 362 308 280 373 322 336 320 Phổ khối lượng 10 chất tổng hợp (1 - 10) có pic phân tử có số khối phù hợp với số khối công thức dự kiến tuân theo “quy tắc nitơ”, phổ đồ MS có pic ion mảnh đặc trưng phù hợp với sơ đồ phân mảnh Kết phân tích phổ 1H-NMR 10 chất tổng hợp (1 - 10) cho thấy phổ đồ chất có đầy đủ tín hiệu proton có phân tử Phổ 1H-NMR chất (chất ngưng tụ) có pic có độ chuyển dịch hóa học δ = 12,6ppm proton NH amid Các dẫn chất base Mannich tổng hợp (2 - 10) xuất pic tương ứng với proton - CH2- hợp phần aminomethyl tạo sau phản ứng Mannich khoảng 4,567 - 5,154ppm Phổ cộng hưởng từ 13C-NMR bốn chất 1, 4, 8, 10 ghi phổ cho thấy chất có số carbon độ chuyển dịch hóa học δ vị trí carbon phù hợp với công thức dự kiến Bảng 3: Số liệu phổ 1H-NMR chất tổng hợp Chất H-NMR (DMSO-d6), δ (ppm) 12,6(s, 1H, >NH); 7,792(s, 1H, - CH=); 7,669 (t, 2H, H-3’, 5’); 7,385 (t, 2H, H-2’,6’) 7,941(s, 1H, -CH=); 7,691 (t, 2H, H-3’, 5’); 7,386 (t, 2H, H-2’, 6’); 7,003 (d, 2H, H2”,6”); 6,732 (d, 2H, H3”,5”); 5,082(d, 2H, -CH2-N