DNA NHÂN: Đột biến soma tích tụ trong các tế bào từ người cao tuổi và những sinh vật mẫu Tăng khảm vô tính cho các bất thường nhiễm sắc thể lớn cũng đã được báo cáoTất cả những hình thức của sự thay đổi DNA có thể ảnh hưởng đến gen thiết yếu và các con đường phiên mã, dẫn đến rối loạn chức năng tế bào đó, nếu không loại bỏ bởi quá trình apoptosis hoặc lão hóa, có thể gây nguy hiểm cho các mô và homeostasis organismal. Điều này đặc biệt có liên quan khi DNA thiệt hại ảnh hưởng thẩm quyền chức năng của tế bào gốc, do đó ảnh hưởng đến vai trò của họ trong đổi mới mô ( Jones và Rando, 2011
THE HALLMARKS OF AGING Carlos López-Otín, Maria A Blasco, Linda Partridge, Manuel Serrano, Guido Kroemer Cell Volume 153, Issue 6, Pages 1194-1217 (June 2013) DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.039 I. LÃO HÓA Lão hóa: đặc trưng bởi sự mất dần tính toàn vẹn sinh lý, dẫn đến suy giảm chức năng và tăng tính dễ tổn thương đến chết của tế bào Nguyễn Thị Ngọc Mai – 28 tuổi (mắc hội chứng Werner) Figure II. CÁC DẤU ẤN CỦA LÃO HÓA BẤT ỔN CỦA GEN • • Dưới tác đông yếu tố nội sinh/ ngoại sinh hư hại DNA Nếu hư hại không kịp sữa chữa được định hình trình sống, tích lũy dần thúc đẩy trình lão hóa tăng lên HỆ THỐNG SỬA SAI ỔN ĐỊNH DI TRUYỀN HR: tái tổ hợp tương đồng, HR: xảy pha S muộn pha G2 MMR: NER: sửa loại trêngắn bỏ mạch 1thêm đoạn connhững Nu , thực BER: cách loại nhờ cắt bỏ bỏ 1phối Nu2 hợp đầu tổng đoạn hợp enzym cóbù chỗsửa sai hỏng sai và3’phức tổnghợp hợpsao bù chép Telomerase: đoạn lặp lại TTAGGG (ở ĐVCXS) vào đầu mút telomere TLS: NHEJ: xảy nối đầulúc mút saokhông SAC: chép, spindle tương sửa assembly đồng, cho qua xảy checkpoint rồiởquá phatrình G0/G1 saohoặc chéppha lại tiếp S sớm tục hư hại saiđược hỏng Base, xảy mạch (có vị trí (khi không (khi thành hư hại nhỏ, xảy liên kết hidro mạch mạch DNA) telomere đủhình dàinhỏ, tạo thành T-loop giúp ổn1 định cấu trúccủa NST (đứt gãy xảy NER: mạch DNA) TIÊU HAO TELOMERE • • Vùng telomere dễ bị suy giảm theo tuổi Ở tế bào soma của hầu hết động vật có vú không biểu hiện telomarase lão hóa bình thường được đi kèm với tiêu hao telomere Telomere ngắn lại phản ánh lịch sử tăng sinh của tế bào và còn tích lũy oxi hóa LÃO HÓA TẾ BÀO TẾ BÀO GỐC KIỆT SỨC 9 SỰ SỰ BIẾN BIẾN ĐỔI ĐỔI THÔNG THÔNG TIN TIN LIÊN LIÊN LẠC LẠC NỘI NỘI BÀO BÀO Figure Tổn thương tế bào Phản ứng bù hoặc đối kháng với các thiệt hại. Những phản ứng ban đầu giảm nhẹ thiệt hại, nhưng cuối cùng , nếu mãn tính hoặc làm trầm trọng hơn và trở thành hại tế bào. Cell 2013 153, 1194-1217DOI: (10.1016/j.cell.2013.05.039) Figure III CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ Cell 2013 153, 1194-1217DOI: (10.1016/j.cell.2013.05.039) Nulear lamina • Phiến hạt nhân dày đặc (~ 30 đến 100 nm dày) sợi nhỏ mạng bên hạt nhân hầu hết tế bào Nó bao gồm sợi trung gian protein màng tế bào liên quan Ngoài việc cung cấp hỗ trợ khí, phiến hạt nhân quy định kiện di động quan trọng nhân đôi DNA phân chia tế bào Ngoài ra, tham gia vào nhiễm sắc tổ chức neo phức lỗ hạt nhân gắn vào màng nhân • Hơn nữa, chuột biến đổi gen biểu tốt BubR1, thành phần trạm kiểm soát phân bào, đảm bảo phân biệt xác nhiễm sắc thể, triển lãm gia tăng bảo vệ chống lại thể dị bội ung thư, mở rộng tuổi thọ khỏe mạnh ( Baker et al., 2013 • Defects in the nuclear lamina can also cause genome instability (Dechat et al., 2008) Nuclear lamins constitute the major components of the nuclear lamina and participate in genome maintenance by providing a scaffold for tethering chromatin and protein complexes that regulate genomic stability Telomere attrition Figure Cell 2013 153, 1194-1217DOI: (10.1016/j.cell.2013.05.039) Copyright © 2013 Elsevier Inc. Terms and Conditions • Một phân tích gần 300 nghiên cứu genome-wide (GWAS) xác định INK4a / ARF locus locus gen liên kết di truyền để số lượng cao bệnh lý tuổi tác, bao gồm số loại bệnh tim mạch, tiểu đường, bệnh tăng nhãn áp, bệnh Alzheimer ( Jeck et al., 2012 ) Những quan sát đặt INK4a / ARF locus gen tài liệu tốt để kiểm soát trình lão hóa người bệnh lý liên quan đến lão hóa Một vấn đề cấp phát quan trọng để xác định xem liệu bệnh liên quan đến INK4a / ARF alen tăng chức Figure Telomere ngắn lại phản ánh lịch sử tăng sinh tế bào tích lũy oxi hóa Cell 2007 130, 223-233DOI: (10.1016/j.cell.2007.07.003)