CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM

Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 BỘ Y TẾ CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM (DÙNG CHO ðÀO TẠO DƯỢC SĨ ðẠI HỌC) Mà SỐ: ð.20.Z.09 NHÀ XUẤT BẢN GIÁO DỤC HÀ NỘI – 2007 Chỉ ñạo biên soạn: VỤ KHOA HỌC VÀ ðÀO TẠO – BỘ Y TẾ Chủ biên: PGS.TS HOÀNG MINH CHÂU file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 Tham gia biên soạn: PGS TS HOÀNG MINH CHÂU PGS.TS LÊ QUAN NGHIỆM TS LÊ HẬU ThS NGUYỄN NHẬT THÀNH Tham gia tổ chức thảo: ThS PHÍ VĂN THÂM TS NGUYỄN MẠNH PHA  Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học ðào tạo) 874 – 2007/CXB/7 – 1918/GD Mã số: 7K727M7 – DAI Lời giới thiệu Thực số ñiều Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục ðào tạo Bộ Y tế ñã ban hành chương trình khung ñào tạo Dược sĩ ñại học Bộ Y tế tổ chức biên soạn tài liệu dạy – học môn sở chuyên môn theo chương trình nhằm bước xây dựng sách ñạt chuẩn chuyên môn công tác ñào tạo nhân lực y tế Sách CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM ñược biên soạn dựa chương trình giáo dục Trường ðại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh sở chương trình khung ñã ñược phê duyệt Sách ñược PGS.TS Hoàng Minh Châu (Chủ biên) tác giả PGS.TS Lê Quan Nghiệm, TS Lê Hậu, ThS Nguyễn Nhật Thành biên soạn theo phương châm: Kiến thức bản, hệ thống; nội dung xác, khoa học; cập nhật tiến khoa học, kỹ thuật ñại thực tiễn Việt Nam Sách CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM ñã ñược Hội ñồng chuyên môn thẩm ñịnh sách tài liệu dạy – học chuyên ngành ñào tạo Dược sĩ ñại học Bộ Y tế thẩm ñịnh năm 2007 Bộ Y tế ñịnh ban hành tài liệu dạy – học ñạt chuẩn chuyên môn ngành giai ñoạn Trong thời gian từ ñến năm, sách phải ñược chỉnh lý, bổ sung cập nhật Bộ Y tế chân thành cảm ơn tác giả Hội ñồng chuyên môn thẩm ñịnh ñã giúp hoàn thành file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 sách; Cảm ơn GS Lê Quang Toàn, PGS.TS ðỗ Hữu Nghị ñã ñọc phản biện, ñể sách sớm hoàn thành kịp thời phục vụ cho công tác ñào tạo nhân lực y tế Lần ñầu xuất bản, mong nhận ñược ý kiến ñóng góp ñồng nghiệp, bạn sinh viên ñộc giả ñể lần xuất sau sách ñược hoàn thiện VỤ KHOA HỌC VÀ ðÀO TẠO – BỘ Y TẾ LỜI NÓI ðẦU Thực ñường lối công nghiệp hoá ñại hoá ñất nước, ngành công nghệ nước ta ñã ñang có nhiều tiến cống hiến ñáng kể Trong ñó, công nghệ dược phẩm từ ứng dụng tiến khoa học kỹ thuật nhiều ngành công nghệ hoá học, công nghệ sinh học, công nghệ khí, ñiện, ñiện tử, tin học ñể nghiên cứu phát triển, ñã ñang có ñóng góp ñịnh Tuy nhiên, công nghệ dược phẩm tồn nhiều bất cập, chưa ñáp ứng kịp yêu cầu ñòi hỏi kinh tế xã hội cho tương lai ðể tiến kịp hoà nhập với nước khu vực, tâm cao, ñòi hỏi ñội ngũ khoa học có chuyên môn sâu, lý thuyết ñi ñôi với thực tế, muốn phải trọng công tác ñào tạo Chính thế, góp phần nhỏ bé vào nghiệp công nghiệp hoá ñại hoá ngành dược nước nhà nói chung công tác ñào tạo nhân lực dược nói riêng, Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường ðại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh biên soạn “Giáo trình công nghệ bào chế dược phẩm” nhằm cung cấp cho học viên thông tin, kiến thức sở lý thuyết chuyên khoa cốt lõi nhất, kết hợp với thực tế ñòi hỏi ngành dược Trong khuôn khổ chương trình khung Bộ Y tế, có trao ñổi, hội thảo chương trình với Trường ðại học Dược Hà Nội tham khảo chương trình số trường nước có quan hệ hợp tác ñào tạo nghiên cứu Trường ðại học Mahidol Thái Lan, Trường ðại học Paris Sud Trường ðại học Bordeaux II CH Pháp, nội dung giáo trình công nghệ sản xuất dạng thuốc Trước hết, dạng thuốc rắn phân liều dạng thuốc vô (tiệt) trùng ñã ñược biên soạn Hy vọng sách góp phần hữu ích cho việc học tập nghiên cứu sinh viên dược, bạn ñọc có nhu cầu quan tâm, tham khảo khác Lần ñầu tiên xuất bản, chắn sách nhiều khiếm khuyết, tác giả mong nhận ñược góp ý bạn ñồng nghiệp ñộc giả ñể lần tái sau ñược hoàn thiện Xin chân thành cảm ơn TM Các tác giả file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 Chủ biên Hoàng Minh Châu HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG SÁCH Cuốn sách gồm ba phần chính, tương ứng với ba chương: Chương 1: ðại cương công nghệ bào chế dược phẩm cung cấp thông tin, kiến thức tối thiểu cần thiết cho học viên vấn ñề ñại cương chung ñối với công nghệ bào chế dược phẩm, tạo sở nâng cao hiểu biết, mở rộng tầm nhìn bao quát lý thuyết thực tế ngành dược nước ta nói riêng khu vực giới nói chung Từ ñó, học viên xác ñịnh vai trò nhiệm vụ cho tương lai Chương 2: Các trình công nghệ công nghệ bào chế dược phẩm giúp cho học viên hiểu biết trình thiết bị thường gặp công nghệ bào chế thuốc Chương trình bày nguyên lý hoạt ñộng phạm vi ứng dụng trang thiết bị, máy móc ñó Ngoài ra, chương trình bày sơ lược lý làm sở cho tính toán, lựa chọn Từ ñó, củng cố hiểu biết học viên ñể ñào tạo người làm chủ trang thiết bị, máy móc sở vật chất ñại Chương 3: Công nghệ bào chế số dạng thuốc với công nghệ kết hợp ứng dụng phụ gia truyền thống ñại vào dạng thuốc viên viên nén, viên bao, viên nang Bên cạnh ñó, dạng thuốc tiêm ñược trình bày chương Giáo trình ñược biên soạn theo khuôn mẫu chung Trường ðại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, lựa chọn, thống sau nhiều hội thảo tập huấn chương trình viết giáo trình dự án nâng cao chất lượng dạy học nhà trường Trong chương ñược ñánh số thứ tự chương trước Trước nghiên cứu học tập tham khảo vào nội dung bài, học viên cần có nhìn tổng quan xác ñịnh ñược mục tiêu với mục tiêu ðể thực mục tiêu ñó, cần phải ñọc nội dung ñã viết sách, cách bám sát mục lục dàn bài, học viên nhận ñược nội dung cần ñọc hay tham khảo Sau trình học tập, nghiên cứu, học viên tự kiểm tra ñánh giá (lượng giá) kết tiếp thu nhờ phần câu hỏi lượng giá ñược ghi cuối Với cách làm việc, học tập, nghiên cứu nghiêm túc, hy vọng ñem lại hiệu xứng ñáng cho học viên làm tảng cho vận dụng sáng tạo vào thực tiễn ngành nghề CÁC TÁC GIẢ file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 BẢNG NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT CND : Công nghệ dược SXT : Sản xuất thuốc CNBC : Công nghệ bào chế SXDP : Sản xuất dược phẩm CNHH : Công nghệ hoá học CNHD : Công nghệ hoá dược CNSH : Công nghệ sinh học CNKS : Công nghệ kháng sinh HTCL : Hệ thống chất lượng KTCL : Kiểm tra chất lượng HTðBCL : Hệ thống ñảm bảo chất lượng THTSXT : Thực hành tốt sản xuất thuốc CNBCDP : Công nghệ bào chế dược phẩm GPs/GxP : Good Practices – Những thực hành tốt (GMP, GLP, GSP, v.v…) GMP : Good Manufacturing Practices – Thực hành tốt sản xuất thuốc GLP : Good Laboratory Practices – Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm GSP : Good Storage Practices – Thực hành tốt bảo quản thuốc ISO : International Standard Organization – Tổ chức tiêu chuẩn quốc tế SOP : Standard Operational Procedures – Quy trình thao tác chuẩn WHO : World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới ASEAN : Hiệp hội nước ðông Nam Á CHƯƠNG ðẠI CƯƠNG VỀ CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM Bài SƠ LƯỢC VỀ SỰ RA ðỜI VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 MỤC TIÊU Trình bày ñược cần thiết công nghệ bào chế dược phẩm Kể phân tích ñược yếu tố quan trọng thúc ñẩy phát triển công nghệ bào chế dược phẩm (yếu tố dân số, yếu tố bệnh tật, yếu tố KHKT–CN…) Trình bày ñược hai vai trò quan trọng công nghệ dược phẩm – sản xuất thuốc Phác họa ñược khung cảnh sản xuất thuốc chữa bệnh Việt Nam thời kỳ lịch sử trước sau năm 1975 1.1 Sự ñời công nghệ bào chế dược Thuốc nhu cầu thiếu ñược ñời sống người Cũng ngành khác, thuốc ñòi hỏi sản xuất ngày cao phát triển theo phát triển tiến loài người Thời tiền sử, loài người ñã biết dùng thuốc từ thiên nhiên cây, cỏ, lá, thân, rễ, vỏ ñể chữa bệnh, chống lại bệnh tật sinh tồn Khi ñó, người ta dùng nguyên liệu tươi, phơi khô ñể dành Dần dần, người ta biết dùng nước thấm ướt, biết ñun với nước (sắc) lấy nước sắc ñể dùng – ñó dạng bào chế thô sơ ñầu tiên dược phẩm Khi loài người biết lên men số thực vật chứa bột, ñường, biết cất rượu (khoảng 1000 năm trước công nguyên), từ ñó dạng thuốc thứ hai xuất ðó rượu thuốc,… Ngành bào chế thuốc – công nghệ bào chế dược phẩm ñã xuất vậy, từ dạng thô sơ ñơn giản ban ñầu nước sắc, rượu thuốc, cao thuốc,… Trải qua ngàn năm lịch sử phát triển, tiến loài người, với Cách mạng khoa học kỹ thuật nhu cầu ngày gia tăng người phòng chữa bệnh, kỹ thuật sản xuất thuốc ngày phát triển với dạng thuốc tinh tế hơn, phức tạp Cụ thể dạng thuốc viên, viên nén, viên bao, viên nang, thuốc tác dụng kéo dài, thuốc tiêm, dịch truyền,… ðó lịch sử ñời, tồn phát triển công nghệ bào chế dạng thuốc nói riêng sản xuất thuốc nói chung file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 Sơ ñồ 1.1 Vị trí, vai trò công nghệ bào chế dược phẩm ñối với sức khỏe người 1.2 Sự phát triển tất yếu công nghệ bào chế dược phẩm Sự phát triển công nghệ bào chế dược phẩm ñi liền với phát triển tiến chung nhân loại, ñáp ứng nhu cầu thuốc phòng, chẩn ñoán chữa bệnh ngày gia tăng toàn cầu Những yếu tố quan trọng thúc ñẩy công nghệ bào chế phát triển là: * Sự gia tăng dân số Theo quỹ dân số Liên Hiệp Quốc (UNFPA) công bố năm gần ñây dân số giới có tăng vọt, mang tính chất “bùng nổ” Một dân số tăng, nhu cầu thuốc phải tăng theo Mức sử dụng thuốc bình quân ñầu người, 10 năm lại tăng gấp ñôi Ở Việt Nam, năm, từ 1990 – 1995 mức sử dụng thuốc tăng gấp 10 lần (Tuy nhiên, giới, mức tiêu thụ ñang có chênh lệch lớn nước phát triển nước ñang phát triển Người dân nước công nghiệp sử dụng dược phẩm bình quân gấp 30 lần nước ñang phát triển Ở quốc gia có tình trạng tương tự thực trạng người dùng thuốc thành thị nông thôn…) * Sự gia tăng bệnh tật Chủng loại bệnh tăng, bệnh ngày nguy hiểm vi trùng kháng thuốc, ñiều trị không ñúng phác ñồ không ñủ thuốc, thiên tai lý khác… Ví dụ bệnh sốt rét, bệnh lao bệnh ñe doạ hàng triệu người giới Căn bệnh kỷ AIDS, mối hiểm hoạ toàn cầu bệnh virus khác * Sự phát triển ngành KH–CN khác: Công nghiệp dược dựa phát triển công nghiệp hoá dược (bao trùm công nghiệp hoá học), sản xuất nguyên liệu cung cấp cho công nghệ bào chế dạng thuốc Công nghiệp hoá dược ñi từ tổng hợp hoá học chất chiết tách chất tinh khiết từ nguyên liệu thiên nhiên, cây, (thực vật, ñộng vật) Sự phát triển công nghệ bào chế thuốc ñược bổ trợ cung cấp nguyên liệu ngày phong phú công nghiệp thuốc kháng sinh công nghiệp sinh học Bên cạnh ñó, Công nghệ bào chế dạng thuốc ñược hỗ trợ tích cực tiến khoa học kỹ thuật từ nhiều ngành, ñiện tử, khí, hoá học… file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 * Lợi nhuận ñộng thúc ñẩy công nghệ bào chế thuốc phát triển, ñồng thời ñóng góp tích cực cho kinh tế xã hội ði ñôi với vai trò sản xuất, cung ứng thuốc cho y tế phục vụ công tác chăm sóc bảo vệ sức khỏe người, công nghệ bào chế thuốc ñóng góp phần không nhỏ tích cực cho kinh tế – xã hội 1.3 Vài nét tình hình bào chế thuốc Việt Nam Trước Cách mạng tháng Tám năm 1945: Chưa có sản xuất công nghiệp, chủ yếu nguồn từ “Pháp quốc”, có pha chế theo ñơn, cố gắng bào chế vài dạng thuốc mỡ, thuốc nước,… với phương tiện hoàn toàn thủ công bệnh viện hiệu thuốc tư nhân, tính chất hoàn toàn lệ thuộc Sau Cách mạng tháng Tám năm 1945, thời kỳ kháng chiến chống thực dân Pháp (1945–1954): ðáp ứng yêu cầu chiến tranh vệ quốc, công nghệ bào chế thuốc ñã làm loại thuốc phục vụ chiến trường, loại thuốc thông thường cho nhân dân thuốc cảm, sốt, ho, tiêu chảy,…, vài vaccin bản, thuốc sốt rét,… Những xưởng bào chế mang tính chuyên nghiệp Xưởng Quân dược XF14, LK10, LK3–4, LK5,… ñời Tuy sở trang thiết bị thô sơ, tự tạo, sản xuất tiểu thủ công, ñây tiền ñề cho sản xuất thuốc mang tính công nghiệp sau Thời gian nước ta ñã sản xuất ñược số thuốc Calci chlorid dược dụng pha tiêm, Ether mê, Chloroform mê, chiết ñược Long não, Morphin, Strychnin, Cafein pha tiêm,… Thời kỳ 1955–1975: Sau hiệp ñịnh Geneve 1954, ñất nước tạm chia làm hai miền: Miền Bắc hoàn toàn giải phóng, yêu cầu ñặt cho toàn ngành bảo ñảm thuốc chủ yếu cho nhân dân, phấn ñấu sản xuất nước thứ thuốc thông thường nhất, thống “tân dược” “ñông dược” Cơ sở tập trung ñầu tiên có quy mô lớn, khí hoá, thiết bị tương ñối ñại lúc Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương (XNDPTW1), Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương (XNDPTW2),… bắt ñầu xây dựng xí nghiệp ñịa phương tỉnh, phấn ñấu tỉnh thành ñều có xí nghiệp dược phẩm (XNDP)… xây dựng môn Công nghiệp Dược Trường ðại học Dược Hà Nội Miền Nam nằm chế ñộ thực dân kiểu mới, công nghiệp dược phát triển theo lối tư bản, có sở bào chế sản xuất lớn, có thiết bị ñại, có nhiều sở sản xuất thủ công, thiết bị chắp vá,… Vào giai ñoạn này, có khoảng 120 viện bào chế lớn nhỏ, nguyên vật liệu hoàn toàn phụ thuộc nước Từ sau 1975: Nước nhà thống nhất, ngành Dược thống ñạo, phương hướng từ Nam tới Bắc, tận dụng sở vật chất, trang thiết bị bào chế sản xuất tất thuốc sản xuất ñược với nguồn nguyên liệu có ñược Phía Nam ñã tập hợp thành lập XNDPTW 21, 22, 23, 24, 25, 26 Liên viện bào chế Sau ñó xếp lại sau: XNDPTW 24, 25, 26 số xí nghiệp thuộc ñịa phương quản lý XNDP 2–9, XNDP 3–2, XN Mebiphar,… Phía Bắc, XNDPTW1, XNDPTW2, XNDPTW3,… tỉnh, thành hầu hết ñều có sở sản xuất thuốc lớn, nhỏ,… Chủ trương xây dựng ngành dược tiến lên quy ñại Chính sách quốc gia thuốc Việt Nam (1996) ñã ra: Mở rộng giảng dạy Trường ðại học, xây dựng củng cố ñội ngũ cán bộ, cử ñi học nước ngoài,… Bộ Y tế ñã ñịnh thành lập Bộ môn Công nghiệp Dược trường ðại học Y Dược TP Hồ Chí Minh (Quyết ñịnh số 1899/BYT–Qð) GMP ñã ñược ñề cập tới từ 1984, nhiều hội thảo, tập huấn GMP Chính sách quốc gia thuốc ñã ñược Chính phủ ban hành từ 20–6–1996, theo ñó có yêu cầu Công file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page of 255 nghiệp Dược phải cung ứng 70% nhu cầu thuốc cho nhân dân nước, phải phấn ñấu ñạt tiêu chuẩn GMP, ban hành Quyết ñịnh Bộ Y tế số 1516 ngày 9–9–1996 việc triển khai áp dụng nguyên tắc tiêu chuẩn GMP Hiệp hội nước ðông Nam Á, gọi tắt ASEAN GMP, Thông tư hướng dẫn thực việc triển khai áp dụng nguyên tắc ASEAN GMP Bộ Y tế số 12/BYT–TT ngày 12–9–1996 Tất doanh nghiệp sản xuất dược phẩm phải GMP hoá chậm vào năm 2005 Từ 2005 áp dụng WHO GMP Từ ñịnh hướng lớn sách thuốc quốc gia, với ñòi hỏi xúc ngành Dược, nước ta ñã xây dựng quy hoạch tổng thể ñầu tư phát triển ngành Dược Việt Nam thời kỳ 1996 – 2010, bao gồm: Nghiên cứu quy hoạch phát triển công nghiệp hoá dược giai ñoạn 1996 – 2010 Nghiên cứu quy hoạch ñầu tư phát triển công nghiệp kháng sinh Quy hoạch sản xuất, phát triển dược liệu vùng dược liệu Việt Nam Quy hoạch sản xuất, phát triển công nghiệp bao bì dược giai ñoạn 1996 – 2010 Quy hoạch sản xuất, phát triển công nghiệp bào chế giai ñoạn 1996 – 2010 Quy hoạch sản xuất, phát triển phân bố công nghiệp dược giai ñoạn 1996 – 2010 … Nhìn chung, thời gian dài, từ chế bao cấp chuyển sang chế thị trường, công nghệ bào chế dược phẩm nói riêng công nghiệp dược Việt Nam nói chung nhiều lúng túng, có ñóng góp ñịnh, chiến lược lâu dài ðến nay, ngành Dược ñã có ñịnh hướng chiến lược phát triển, mở lộ trình phát triển công nghệ bào chế dược phẩm, phục vụ ñắc lực nhu cầu thuốc nước xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Quang Toàn, KT hoá dược, NXB Y học Hà Nội, 1971 Hoàng ðình Cầu, Y Xã hội học – Bài giảng CK2 – ðH Dược Hà Nội, 1985 Bộ Y tế, Chính sách Quốc gia thuốc, Hà Nội, 1996 Bộ Y tế, Chiến lược phát triển KH–CN ngành Y tế ñến năm 2020, Hà Nội, 1998 CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ * TRẢ LỜI NGẮN: Yếu tố thúc ñẩy phát triển công nghệ bào chế dược phẩm a) Sự gia tăng dân số b) … c) Sự phát triển KH – CN d) … Sơ ñồ biểu diễn vai trò CND nghiệp Y tế, bảo vệ chăm sóc sức khoẻ người: file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 10 of 255 a) … b) … c) … d) Vài nét tình hình sản xuất thuốc Việt Nam (ghi ngắn gọn ñến hai dòng) a) Trước Cách mạng tháng Tám 1945:… b) Sau Cách mạng tháng Tám 1945 (Kháng chiến chống thực dân Pháp):… c) Thời kỳ 1955 – 1975:… d) Từ sau 1975:… Bài QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU, BÀO CHẾ – SẢN XUẤT THUỐC RA THỊ TRƯỜNG MỤC TIÊU Vẽ lại ñược giải thích sơ ñồ tổng quát trình nghiên cứu thuốc thị trường Nêu ñược mục tiêu giai ñoạn nghiên cứu, bào chế giai ñoạn sản xuất Trình bày ñược yêu cầu cần thiết ñể xây dựng công thức bào chế thuốc Kể ñược nội dung hồ sơ xin phép sản xuất thuốc nội dung hồ sơ dược phẩm Trình bày ñược bước nghiên cứu, bào chế – sản xuất thuốc generic thị trường Kể ñược tóm tắt bước tiến hành xây dựng tiêu chuẩn thuốc generic 2.1 Quá trình nghiên cứu, bào chế – sản xuất thuốc file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 241 of 255 – Phòng ñóng gói, hoàn chỉnh sản phẩm • Các phận phải ñược bố trí hợp lý, theo nguyên tắc chiều ñể chống ô nhiễm ô nhiễm chéo • ðảm bảo cách ly ñể trì mức ñộ cửa lùa chốt gió • Lưu ý luồng di chuyển riêng cho ñối tượng: nhân viên; nguyên liệu bao bì, bán thành phẩm; thành phẩm dư phẩm… • Sự bố trí ñi vào phòng pha chế ñóng ống quy trình pha chế với tiệt trùng sản phẩm cuối theo sơ ñồ sau: Hình 13.1 Phòng pha chế thuốc tiêm có tiệt trùng sản phẩm cuối 13.3.2 Phòng khu vực pha chế chế phẩm vô trùng Theo quy tắc thực hành sản xuất tốt Tổ chức Y tế Thế giới (GMP WHO), chế phẩm vô trùng phải ñược sản xuất phòng khu vực ðó khu vực ñược quy ñịnh giới hạn mức ñộ ô nhiễm tiểu phân vi sinh vật sống nhằm giảm nguy nhiễm tiểu phân vi sinh vật tất giai ñoạn trình sản xuất, cho phép thu ñược chế phẩm vô trùng Phòng ñược phân chia thành bốn cấp với mức giới hạn tiểu phân vi khác bảng 13.1, bảng 13.2 bảng 13.3 Bảng 13.1 Mức ñộ nhiễm tiểu phân (phòng có người người) theo GMP WHO Số lượng tối ña tiểu phần có 1m3 không khí Cấp ñộ Trạng thái nghỉ Trạng thái ñang hoạt ñộng Kích thước tiểu phân Kích thước tiểu phân 0,5 ÷ 5,0µm > 5,0µm 0,5 ÷ 5,0µm file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm > 5µm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 242 of 255 A 3.500 3.500 B 3.500 350.000 2.000 C 350.000 2.000 3.500.000 20.000 D 3.500.000 20.000 Không quy ñịnh Không quy ñịnh Bảng 13.2 Giới hạn nhiễm vi sinh vật phòng ñang hoạt ñộng theo GMP WHO Cấp ñộ Số VSV m3không khí (CFU/ m3) ðặt ñĩa thạch ñường kính 90mm (CFU/4 giờ) ðĩa thạch tiếp xúc ñường kính 55mm (CFU/ñĩa) Phương pháp nhúng găng ngón (CFU/găng) A 500 – Yêu cầu cấp ñộ cho phòng pha chế ñóng ống tùy thuộc vào quy trình pha chế phương pháp tiệt trùng sản phẩm a) Quy ñịnh ñiều kiện sản xuất chế phẩm vô trùng có tiệt trùng sản phẩm cuối theo GMP WHO Giai ñoạn pha chế ðiều chế dung dịch có lọc tiệt khuẩn ðóng thuốc (thuốc tiêm liều lớn nhỏ) Yêu cầu sở trước tiệt trùng Cấp C: cho sản phẩm dễ nhiễm vi sinh vật Cấp D: dung dịch ñược lọc sau ñó Cấp C Cấp A khu vực C: ñối với sản phẩm có nguy nhiễm cao lọ miệng rộng file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 243 of 255 Phần lớn thuốc tiêm có tiệt trùng sản phẩm cuối phải ñược pha chế ñiều kiện cấp ñộ D nhằm giảm thiểu số lượng vi sinh vật tiểu phân ñể thích hợp cho việc lọc tiệt trùng Khi có nguy nhiễm vi sinh vật ñặc tính thuận lợi cho phát triển phải giữ lâu trước tiệt trùng không ñược pha chế bình kín… phải pha chế thuốc tiêm môi trường cấp ñộ C Công ñoạn ñóng thuốc phải ñược thực môi trường cấp ñộ C trở lên, nhiên có nguy cao ô nhiễm từ môi trường chai lọ miệng rộng phải ñể hở vài giây trước ñóng nút, trình ñóng thuốc tiêm phải thực môi trường cấp ñộ A với môi trường xung quanh cấp ñộ C trở lên b) Quy ñịnh ñiều kiện sản xuất chế phẩm theo kỹ thuật pha chế vô trùng Giai ñoạn pha chế Giữ vật liệu vô khuẩn Tiêu chuẩn yêu cầu Cấp A khu vực loại B Cấp C: dung dịch ñược lọc vô trùng quy trình sản xuất ðiều chế dung dịch Cấp A khu vực loại B Cấp C: ñược lọc tiệt khuẩn ðóng thuốc (thể tích nhỏ lớn) Cấp A khu vực loại B Các thành phần bao bì sau rửa phải ñược xử lý môi trường cấp ñộ D trở lên Việc cân giữ nguyên liệu thành phần khác phải ñược tiến hành môi trường cấp ñộ A với môi trường xung quanh B, trừ sau pha chế thành phần ñược tiệt trùng dung dịch ñược lọc tiệt khuẩn Việc pha chế phải ñược tiến hành khu vực cấp ñộ A môi trường xung quanh B, trừ dung dịch ñược lọc tiệt khuẩn sau ñó Quá trình ñóng thuốc phải ñược tiến hành môi trường cấp ñộ A môi trường xung quanh B Nếu có di chuyển sản phẩm ñể hở, chế biến bột ñông khô, phải ñược tiến hành môi trường cấp ñộ A môi trường xung quanh B 13.3.3 Kiểm soát môi trường cung cấp không khí cho phòng khu vực Khi hoạt ñộng khu vực dễ bị ô nhiễm do: – Sự tuần hoàn di chuyển không khí – Sự xâm nhập không khí bên – Sự ô nhiễm hoạt ñộng người, quy trình pha chế… ðể trì mức ñộ sạch, GMP quy ñịnh cung cấp không khí liên tục ñể thay không khí ô nhiễm Khả trì mức ñộ tuỳ lưu lượng cách thổi không khí vào file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 244 of 255 A ðầu vào E Giàn nóng I I HEPA B-K Bộ giảm sốc F Giàn nguội J HEPA (nếu cần) C Tiền lọc (30% G Giàn nóng II D Tiền lọc 85% H Quạt gió Hệ thống xử lý không khí với lọc HEPA Hiện lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter) thường ñược dùng ñể lọc không khí cung cấp cho phòng Màng lọc HEPA ñược chế tạo từ nguyên liệu dạng sợi sợi cellulose, sợi thuỷ tinh, sợi amiant sứ xốp Màng lọc HEPA ñược phân loại dựa khả ngăn cản tiểu phân có kích thước 0,3µm có luồng không khí Màng lọc HEPA chuẩn lọc ñược 99,97% tiểu phân, màng HEPA siêu lọc lọc ñược 99,99% số tiểu phân có kích thước 0,3µm ðể trì kéo dài tuổi thọ màng lọc, không khí trước ñi vào khu vực phải ñi qua màng lọc: Màng tiền lọc nhằm loại bỏ tiểu phân bụi có kích thước lớn có tác dụng bảo vệ màng lọc Không khí sau ñi qua màng tiền lọc ñược nén qua màng lọc HEPA có kích thước lỗ lọc từ 0,2 ñến 0,25µm ñi vào khu vực pha chế Có nhiều cách bố trí, thiết kế lọc HEPA ñể cung cấp không khí cho phòng khu vực pha chế sạch: – Mô hình thổi khí chiều (hình 13.2) – Mô hình thổi khí không theo chiều (hình 13.3) – Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp (hình 13.4) Các hình thức thiết kế ñịnh tốc ñộ thông khí ñó ảnh hưởng ñến ñộ Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp cho phép tiết kiệm chi phí xử lý không khí mà trì khu vực ñạt theo yêu cầu Ngoài pha chế khu vực hạn chế tủ không bị ô nhiễm từ bên hoàn toàn cô lập cách ly với môi trường (hình 13.5, 13.6, 13.7) Hình thức tiện lợi pha file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 245 of 255 chế hỗn hợp vô trùng bệnh viện Hình 13.2 Mô hình thổi khí song song theo chiều Hình 13.3 Mô hình thổi khí không theo chiều Hình 13.4 Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp: kiểu hướng khu vực ñặc biệt không theo hướng môi trường xung quanh Hình 13.5 Buồng thổi khí song song hướng theo phương nằm ngang file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Hình 13.6 Buồng thổi khí song song hướng theo phương thẳng ñứng Page 246 of 255 Hình 13.7 Buồng cô lập, sạch, có xử lý không khí Hình 13.8 Hệ thống buồng cô lập ñể pha thuốc tiêm 13.4 ðảm bảo vô khuẩn thuốc tiêm Tùy theo tính chất dược chất, cấu trúc hình thức dạng thuốc tiêm việc bảo ñảm tiêu chuẩn vô trùng ñược thực cách tiệt khuẩn sản phẩm ñiều chế theo kỹ thuật pha chế vô trùng 13.4.1 Tiệt khuẩn sản phẩm Tiệt khuẩn nhiệt: tốt tiệt khuẩn nhiệt công ñoạn cuối thuốc tiêm ñã ñược ñóng gói vào bao bì cuối với ñiều kiện thành phần công thức chịu ñược nhiệt ñộ Tiệt trùng nhiệt ẩm: thích hợp cho thuốc tiêm chịu ñược ẩm dung dịch sử dụng dung môi nước Tiệt trùng nhiệt khô: thích hợp với thuốc tiêm lỏng nước sản phẩm bột khô Tiệt khuẩn cách lọc: số dung dịch chất lỏng tiệt trung bao bì cuối ñược lọc qua lọc vô trùng với kích thước lỗ lọc tối ña 0,22µm vào bao bì ñã ñược tiệt trùng trước, cần lưu ý màng lọc loại virus nấm mycoplasma Cần xem xét kết hợp quy trình lọc với xử lý nhiệt mức ñộ thích hợp thực biện pháp tương tự kỹ thuật ñiều chế vô trùng 13.4.2 ðiều chế theo kỹ thuật pha chế vô trùng Kỹ thuật pha chế vô trùng ñược ứng dụng trường hợp tiệt khuẩn sản phẩm nhiệt, cách lọc dùng hoá chất ñể ñảm bảo tiêu chuẩn vô trùng chế phẩm Nguyên tắc chung kỹ thuật pha chế vô trùng tiệt khuẩn riêng lẻ thành phần tham gia pha chế file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 247 of 255 phải phân phối môi trường vô khuẩn ñược kiểm soát chặt chẽ Nhằm trì vô trùng thành phần thuốc tiêm trình pha chế cần ý: môi trường, nhân viên pha chế, bề mặt tiếp xúc quan trọng, vô trùng bao bì, nút, trình di chuyển, thời gian lưu giữ sản phẩm trước ñóng chai, lọ, lọc vô trùng… Cụ thể cần thực hiện: – Nguyên liệu ñược tiệt trùng trước theo phương pháp phù hợp – Dụng cụ ñược tiệt trùng – Kiểm soát môi trường mức cao: cấp ñộ A – Bình chứa ñược tiệt trùng trước – Kỹ thuật pha chế thích hợp, ñảm bảo vệ sinh vô trùng ñược thực nhân viên ñược huấn luyện Tuỳ theo cấu trúc dạng cụ thể, giai ñoạn pha chế tiệt trùng thuốc tiêm ñược trình bày tóm tắt theo sơ ñồ sau: Các giai ñoạn pha chế ñảm bảo vô trùng cho chế phẩm 13.5 Quy trình kỹ thuật pha chế thuốc tiêm file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 248 of 255 13.5.1 Quy trình xử lý chai lọ, ống tiêm ðối tượng Thao tác kỹ thuật Ống tiêm, chai lọ Nội dung kiểm soát Xử lý ↓ Rửa ↓ Rửa ↓ Nhiệt ñộ Thời gian Sấy khô Tiệt trùng 13.5.2 Quy trình ñiều chế dung dịch tiêm tiệt trùng sản phẩm ðối tượng Công thức Dược chất Tá dược Dung môi Thao tác kỹ thuật Tính toán lượng dược chất, tá dược Cân, ñong Nội dung kiểm soát Kiểm tra công thức, tính toán Kiểm tra cân ñong ↓ Hoà tan Kiểm tra thể tích pha chế ↓ Dung dịch Lọc ðộ trong, hàm lượng ↓ ðóng ống, hàn ống Thể tích ñóng ống ↓ Nhiệt ñộ Hấp tiệt trùng Thời gian ↓ Ống thuốc Soi ðộ trong, ñộ kín ñầu hàn, thể tích ống ↓ In nhãn ↓ ðóng hộp ↓ Thành phẩm Biệt trữ Kiểm tra theo tiêu chuẩn quy ñịnh ↓ Nhập kho 13.5.3 Pha chế thuốc tiêm theo kỹ thuật vô trùng * ðối tượng – Các hỗn dịch tiêm – Các nhũ tương tiêm file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 249 of 255 – Các thuốc bột pha tiêm – Ngoài dung dịch tiêm tiệt trùng cách lọc cần áp dụng nguyên tắc kỹ thuật ñiều chế vô trùng Quy trình công nghệ với bột pha tiêm sau: ðối tượng Thao tác kỹ thuật Công thức Dược chất Tính toán số lượng Nội dung kiểm soát Kiểm tra công thức Cân, nghiền, tán, xử lý vô trùng Kiểm tra cân, kiểm tra ñiều kiện Tá dược Bột ñơn ↓ Phối hợp, trộn Hàm lượng, ñộ ñồng ↓ Bột kép Phân phối Trọng lượng ↓ Chai chứa dược chất ðóng nắp ↓ Dán nhãn ↓ ðóng hộp ↓ Thành phẩm Biệt trữ Kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn ↓ Nhập kho 13.6 Các yêu cầu kiểm nghiệm ñối với sản phẩm tiêm Dược ñiển Việt Nam quy ñịnh nội dung kiểm nghiệm thành phẩm ðộ kích thước tiểu phần – Dung dịch: kiểm tra ñộ – Hỗn dịch: không lổn nhổn hạt to Xác ñịnh kích thước tiểu phần Màu sắc Vô trùng Chất gây sốt nội ñộc tố: kiểm nghiệm thể tích ñơn liều 15ml, pH số khác: – Dung dịch nước: kiểm tra pH – Dung dịch dầu phải xác ñịnh số acid, số iod, xà phòng hoá… Thể tích Chênh lệch khối lượng (dạng bột tiêm) file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 250 of 255 ðịnh tính ðịnh lượng 13.7 Các trang thiết bị sản xuất thuốc tiêm Máy cất nước Hệ thống ñóng ống rửa ống chân không Máy ñóng thuốc hàn ống Nồi hấp Hình 13.9 Sơ ñồ máy cất nước Hình 13.10 Máy cất nước có tác ñộng kép file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 251 of 255 Hình 13.11 Nguyên tắc ñóng ống Hình 13.12 Sơ ñồ máy ñóng ống tiêm ống file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 252 of 255 Hình 13.13 Sơ ñồ máy tiệt trùng nước a) Áp kế chính; b) Bộ phận tách rời, c) Van giảm áp, d) Ống cung cấp khí cho vỏ ngoài, e) Ống cung cấp khí cho buồng tiệt trùng; f) Bộ lọc khí, g) Áp kế ñể ño áp suất lớp vỏ, h) Áp kế ño áp suất buồng tiệt trùng, i) Lỗ thông khí cho lớp vỏ, j) Bơm chân không, k) Ống xả thông với lớp vỏ, l) Ống xả cho buồng tiệt trùng, m) Lỗ chứa nhiệt kế, n) Nhiệt kế ñọc trực tiếp, o) Bộ phận ghi nhiệt ñộ, p) Bộ lọc, q) Van kiểm tra, r) Bộ ñiều chỉnh nhiệt ñộ, s) Ống nhánh, t) Ống thoát nước, u) Van ñóng nước TÀI LIỆU THAM KHẢO D.G Chapman Clean room for the production of pharmaceutical products, Pharmaceutical Practice, 1998, p.222 – 235 Jamis C Boylan, Alan L Fites, Steven L Nai, Parenteral products, Modern Pharmaceutics, third edition, 1995, p 441–487 A Le Hir ðường Tiêm, Giản yếu Bào chế học, tr 267–283 ðÁP ÁN Bài 1 b) Gia tăng bệnh tật a) Xã hội c) Công nghệ bào chế/ sản xuất thuốc d) Lợi nhuận b) Sức khoẻ d) Của cải vật chất a) Con người: sơ cấp chuyên môn, sở vật chất kỹ thuật: thô sơ, nguyên vật liệu hoàn toàn phụ thuộc vào Pháp b) ðã có tiền ñề cho công nghiệp dược sản xuất thô sơ ñiều kiện chiến tranh file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 253 of 255 c) ðã có công nghiệp dược bước ñầu: XNDP 1, XNDP 2, v.v số nước XHCN viện trợ d) Chỉ ñạo thống toàn ngành dược từ Nam tới Bắc, 1975-1986: thời kỳ "bao cấp" nhiều khó khăn nguyên vật liệu sở sản xuất, Từ sau 1986: thời kỳ "mở cửa" ñã có sách Quốc gia thuốc (1996), áp dụng GMP ASEAN (từ 1996), GMP WHO (từ 2005) ñã có chiến lược phát triển ñến 2010 2020 Bài Như sơ ñồ giáo trình a) Công thức b) Bào chế thuốc nguyên mẫu b) Dạng bào chế thích hợp d) Những nguyên liệu bao bì ñóng gói f) Kiểm tra, kiểm soát h) Bảo quản a) Tính chất vật lý b) Tính chất hoá học c) Số phận thuốc thể a) Tính hoà tan nước b) Khả hoà tan nước a) ðộ ẩm b) Ánh sáng a) Phân huỷ b) Tương kỵ a) Nghiên cứu Dược ñộng học b) Cơ chế a) Vào thể c) Trị liệu b) Sinh khả dụng 10 b) ðường ñưa thuốc vào thể d) Tá dược chất phụ gia f) Quy trình sản xuất Bài 1.d 2.d 3.d 4.d 5.d 6.a 7.d 8.d 9.d 10.d 11.d 12.c 13.d 14.a 1.d 2.d 3.d 4.S 5.S 6.S 7.S 8.S 9.ð 10.ð 11.S 12.S 13.ð 14.S 15.S 16.d 17.c 18.d 19.d 20.c 21.c 22.C 23.C 2.d 3.d 4.c 5.d 1.a 2.d 3.c 4.a 5.b 6.c 7.d 8.c 9.d 1.c 2.d 3.c 4.d 5.e 6.d 7.d 8.a 9.c 10.d 11.a 12.d 13.e 2.d 3.c 4.c 5.b 6.c GLP GSP Bài 1.d Bài Bài Bài 1.a 7.c file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 8.b 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 254 of 255 9.d 10.d 11.b 12.b 13.c 14.a 15.c 16.d 17.d 18.c 19.d 20.b 21.b 22.c 23.d 24.d 25.d 26.d 27.d 28.a 29.b 30.d 31.b 1.d 2.a 3.c 4.d 5.c 6.c 7.d 8.d 9.a 10.a 11.c 12.b 13.d 14.d 15.b 16.c 17.e 18.b 19.c 20.b 21.a 22.c 23.b 24.d 25.c 26.c 27.d 1.b 2.d 3.a 4.c 5.c 6.d 7.d 8.d 9.c 10.b 11.d 12.c 13.c 14.a 15.a 16.a 17.c 18.d 19.d 20.c 21.d 22.d 23.c 24.d 25.c 26.b 27.c 28.c 1.e 2.b 3.a 4.c 5.d 6.b 7.c 9.d 10.c 11.b 12.d 13.c 14.c 15.c 1.e 2.d 3.c 4.c 5.d 6.d 7.c 8.b 9.c 10.b 11.b 12.b 13.b 14.c 15.c 16.c 17.d 18.b 19.c 20.b 1.c 2.d 3.d 4.d 5.a 6.b 7.d 8.a 9.e Bài Bài Bài 10 8.a Bài 11 Bài 12 Chịu trách nhiệm xuất : Chủ tịch HðQT kiêm Tổng Giám ñốc NGÔ TRẦN ÁI Phó Tổng Giám ñốc kiêm Tổng biên tập NGUYỄN QUÝ THAO Chịu trách nhiệm nội dung: file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009 Bo Y te - Cong nghe bao che duoc p Page 255 of 255 Chủ tịch HðQT kiêm Giám ñốc CTCP Sách ðH–DN TRẦN NHẬT TÂN Biên tập sửa in : PHẠM THỊ PHƯỢNG Trình bày bìa : BÙI QUANG TUẤN Chế : ðINH XUÂN DŨNG CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ DƯỢC PHẨM Mã số : 7K727M7–DAI In 1.000 bản, (Qð: 96) khổ 19 x 27cm Công ty CP In Anh Việt ðịa chỉ: Số 74, ngõ 310 ñường Nghi Tàm, Tây Hồ, Hà Nội Giấy phép ðKKH xuất số: 874 – 2007/CXB/7 – 1918/GD In xong nộp lưu chiểu tháng năm 2008 file://C:\Windows\Temp\kgtcqomwpi\cong_nghe_bao_che_duoc_pham.htm 30/09/2009