Nghiên cứu các biến đổi về mặt hoá sinh trên các đối t ợng có nguy cơ phơi nhiễm chất da camdioxin

Chơng trình 33 Bộ y tế Trờng đại học Y hà nội Báo cáo Tổng kết đề tài nhánh Đề tài cấp nhà nớc Đề tài nhánh : Nghiên cứu biến đổi mặt hoá sinh đối tợng có nguy phơi nhiễm chất da cam/Dioxin Chủ nhiệm đề tài nhánh : PGS.TS Nguyễn Thị Hà Cơ quan chủ trì : Trờng đại học Y hà nội Thuộc đề tài Nghiên cứu biến đổi mặt di truyền, miễn dịch, hoá sinh, huyết học tồn lu dioxin đối tợng phơi nhiễm có nguy cao Chủ nhiệm đề tài : PGS.TS Nguyễn văn tờng Cơ quan chủ quản : Bộ y tế Cơ quan chủ trì : trờng đại học Y hà nội Hà nội - 2003 5462-3 13/10/2005 Chơng trình 33 Bộ y tế Trờng đại học Y hà nội Báo cáo Tổng kết đề tài nhánh Đề tài cấp nhà nớc Đề tài nhánh : Nghiên cứu biến đổi mặt hoá sinh đối tợng có nguy phơi nhiễm chất da cam/Dioxin Chủ nhiệm đề tài nhánh : PGS.TS Nguyễn Thị Hà Cơ quan chủ trì : Trờng đại học Y hà nội Thời gian thực : 2001 - 2003 Kinh phí đợc cấp : Hà nội - 2003 Danh sách ngời thực đề tài nhánh Chủ nhiệm đề tài nhánh : PGS.TS Nguyễn Thị Hà Th ký đề tài nhánh : TS Phạm Thiện Ngọc Những ngời thực : PGS.TS Nguyễn Nghiêm Luật - ĐHYHN PGS.TS Vũ Thị Phơng - ĐHYHN ThS Phạm Thị Thu Vân - Bệnh viện C Đà Nẵng BSCKII Trần Lan Anh - Viện Bảo vệ Bà mẹ & Trẻ sơ sinh ThS Lê Minh Anh Vũ - Sở Y tế Tây Ninh CN L∙ Ngäc Th - §HYHN CN Ngun Tó ThiƯn - ĐHYHN KTV Đỗ Minh Thu - ĐHYHN KTV Trần Đức Tranh - ĐHYHN chữ viết tắt 2, 4, 5-T : 2, 4, 5-trichlorophenoxy acetat acid 2, 4-D : 2, 4-dichlorophenoxy 6.PG : Phosphogluconat CAT : Catalase CCBMB : Cùu chiÕn binh miỊn B¾c CCBMN : Cùu chiÕn binh miền Nam CĐHH : Chất độc hóa học CYP1A1 : Cytochrome P450 1A1 CYP450 : Cytochrome P450 E1 : Estrone E2 : Estradiol E3 : Estriol FSH : Follicle stimulating hormone FT4 : Free thyroxin FT4I : Free thyroxin index Gn – RH : Gonadotropin releasing hormone G6PDH : Glucose-6-phosphat dehydrogenase GPx : Glutathion peoxidase GR : Glutathion reductase GSH : Glutathion d¹ng khư GSSG : Glutathion d¹ng oxy hãa GST : Glutathion S-Transferase GTD : Gèc tù Hb : Hemoglobin HCG : Human chorionic gonadotropin INT : P-iodonitrotetrazolium IRMA : Immunoradiometric assay = kü tht miƠn dÞch phóng xạ không cạnh tranh LH : Lutenizing hormone MDA : Malonyldialdehyd PNB-I : Ph¬i nhiƠm thÊp tØnh B PNB- II : Ph¬i nhiƠm Cao tØnh B PNT-I : Ph¬i nhiƠm thÊp tØnh T PNT-II : Ph¬i nhiƠm cao tØnh T POL : Peroxidation of lipid (Quá trình peroxi hóa lipid) RIA : Radioimmuno assay = kü tht miƠn dÞch phãng x¹ c¹nh tranh SOD : Superoxid dismutase TAS : Total antioxidant status (Trạng thái chống oxy hóa toàn phần) T3 : Triiodothyronin T4 : Tetraiodothyronin TBG : Thyroxine binding globulin TCDD : 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin TSH : Thyroid stimulating hormone UGT : UDP-glucuronyl transferase XOx : Xanthin oxidase Đặt vấn đề Dioxin tên gọi 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, đợc xem chất hoá học có độc tính cao đợc biết Dioxin đợc tạo từ nhiều nguồn gốc khác nh tạp chất xuất nhiều quy trình sản xuất công nghiệp có liên quan đến chất chlor (Cl), từ lò đốt chất thải Việt Nam, quân đội Mỹ đà sử dụng số lợng lớn chất độc Dioxin (có chất da cam) chiến tranh hoá học có tên gọi chiến dịch Ranch Hand Đó chiến tranh hoá học khốc liệt lịch sử chiến tranh kỷ XX [5] mà hậu kéo dài tận ngày Ba mơi năm đà trôi qua, kể từ Mỹ chấm dứt việc rải chất độc hoá học xuống nhiều vùng lÃnh thổ đất nớc ta, ảnh hởng Dioxin lên môi trờng sống mối quan tâm nhà khoa học giới Việt Nam Năm 2001 Viện Khoa học Môi trờng Mỹ kết hợp với Hội chữ thập đỏ Việt Nam công bố hàm lợng Dioxin máu c dân sống gần sân bay Biên Hòa tỉnh Đồng Nai cao gấp 135 lần c dân Hà Nội Với đặc tính bền vững, tồn lâu thiên nhiên, Dioxin tác động lớn đến môi trờng sinh thái, sinh vật ngời sống vùng bị phơi nhiễm miền Nam Việt Nam cựu chiến binh đà tham gia chiÕn ®Êu ë chiÕn tr−êng miỊn Nam NhiỊu nghiên cứu ngời động vật bị nhiễm Dioxin cho thấy: Dioxin tác động lên nhiều quan nội tạng khác nh làm teo tuyến ức, tác động lên hệ lympho gây suy giảm miễn dịch, gây thơng tổn nặng nề tế bào gan mà hậu ung th, dị tật bẩm sinh, bệnh lý thần kinh [4], [5] Đà có nhiều công trình nghiên cứu tác dụng Dioxin môi trờng sức khoẻ ngời đợc công bố [4], [23], [24], [25] MỈc dï vËy hiĨu biÕt cđa tác dụng độc hại chế tác dụng Dioxin sức khoẻ ngời cha đầy đủ Một nguyên nhân gây bệnh lý kể sù hiƯn diƯn cđa gèc tù c¬ thể Khi thể bị chất xenobiotic công sinh lợng đáng kể gốc tự Các thuốc trừ sâu, diệt cỏ (nh Paraquat), tetrachloruacacbon đà đợc sử dụng để tạo mô hình sinh trạng thái bệnh lý gốc tự dợc lý học [36][59] Nh vậy, chế gây tình trạng bệnh lý Dioxin việc tăng sinh gốc tự gây độc cho tế bào [41] Cơ thể bị tác động lâu dài Dioxin gây tăng sinh tích lũy gốc tự do, lúc hệ thống antioxidant hoạt động nh trớc tác hại gốc tự ? Ngoài chế có nêu trên, đà có nghiên cứu cho thấy Dioxin có tác dụng lên chuyển hoá hormon giáp trạng theo chế khác Một số công trình nghiên cứu tác động Dioxin lên tuyến giáp động vật thực nghiệm, ngời làm việc nhà máy sản xuất hoá chất, cựu chiến binh chiến dịch Ranch Hand ngời sống vùng bị nhiễm Dioxin đà đợc công bố [4], [23], [24], [28].Tuyến giáp tuyến nội tiết có vai trò đặc biệt quan trọng trình chuyển hoá chất nh phát triển, lớn lên thể vật chất lẫn tinh thần Những vai trò quan trọng thực đợc nhờ hormon tuyến giáp T3, T4 TSH tuyến yên [6] Tuy nhiên, nghiên cứu ảnh hởng Dioxin tuyến giáp cha thống Việt Nam, nơi chịu ảnh hởng nặng nề chất độc hoá học chiến tranh, nghiên cứu hạn chế với quy mô nhỏ, kết cha thật thuyết phục Một khía cạnh khác tác động Dioxin lên sức khoẻ ngời thông qua điều tra dịch tễ học nhà khoa học Việt Nam đà cho thấy tỷ lệ vô sinh, thai dị dạng, sảy thai tự nhiên, trẻ quái thai tăng lên vùng có liên quan đến Dioxin Vì vậy, thay đổi hormon sinh sản đối tợng có nguy phơi nhiễm Dioxin hớng nghiên cứu cần đợc quan tâm Vì lý đề tài nhằm mục tiêu sau: Nghiên cứu hoạt độ số enzym chống oxy hóa trạng thái chống oxy hóa toàn phần máu ngời có nguy bÞ nhiƠm chÊt da cam/Dioxin Víi néi dung thĨ: - Xác định hoạt độ enzym chống oxy hóa bao gồm SOD, GPx GR hồng cầu ngời có nguy bị nhiễm không bị nhiễm chất da cam/ Dioxin - Xác định trạng thái chống oxy hóa toàn phần (TAS) huyết tơng ngời có nguy bị nhiễm không bị nhiễm chất da cam/Dioxin - Xác định số đánh giá tình trạng peroxi hóa lipid thông qua hàm lợng MDA huyết tơng ngời có nguy bị nhiễm không bị nhiễm chất da cam/Dioxin - Tìm hiểu biến đổi hoạt độ enzym SOD, GPx, GR số TAS, MDA huyết tơng đối tợng nghiên cứu để đánh giá tác động có Dioxin đến trạng thái chống hoạt động gốc tự thể ngời Nghiên cứu hàm lợng hormon T3, FT4, TSH huyết ë ng−êi cã nguy c¬ ph¬i nhiƠm chÊt da cam/Dioxin Với nội dung cụ thể: - Xác định hàm lợng c¸c hormon T3, FT4, TSH hut cđa ng−êi cã nguy bị phơi nhiễm không bị phơi nhiễm chất da cam/Dioxin - Tìm hiểu thay đổi hàm lợng hormon giáp trạng đối tợng nghiên cứu 3 Nghiên cứu hàm lợng mét sè hormon h−íng sinh dơc vµ sinh dơc huyết nam giới có nguy bị phơi nhiƠm chÊt da cam/Dioxin Víi néi dung thĨ: - Xác định hàm lợng hormon hớng sinh dục FSH, LH huyết đối tợng nghiên cứu nam giới có nguy nguy bị phơi nhiễm chất da cam/Dioxin - Xác định hàm lợng hormon sinh dục testosteron huyết đối tợng nghiên cứu nam giới có nguy nguy bị phơi nhiễm chất da cam/Dioxin Chơng Tổng quan tài liệu 1.1 Một số thông tin Dioxin 1.1.1- Nguồn gốc cấu tạo hoá học Dioxin Các chất dibenzo-p-dioxin chlor hoá (CDD) họ gồm 75 hợp chất khác nhau, gọi chung Dioxin đa chlor-hoá Họ CDD đợc chia làm nhóm hoá chất dựa số lợng nguyên tử chlor phân tử Nhóm có nguyên tử chlor đợc gọi Dioxin đơn chlor-hoá (mono-chlorinated dioxin) Nhóm có từ đến nguyên tử chlor đợc gọi Dioxin chlor (DCDD = di-chlorinated dioxin), Dioxin chlor (TrCDD = tri-chlorinated dioxin), Dioxin chlor (TCDD = tetra-chlorinated dioxin), Dioxin chlor (PeCDD = penta-chlorinated dioxin), Dioxin chlor (HxCDD = hexachlorinated dioxin), Dioxin chlor (HpCDD = hepta-chlorinated dioxin) vµ Dioxin chlor (OCDD = octa-chlorinated dioxin) Các nguyên tử chlor gắn vào phân tử Dioxin vị trí vị trí CDD với nguyên tử chlor vị trí carbon số 2, 3, 7, phân tử Dioxin đợc gọi tetrachlorodibenzo-p-dioxin hay 2, 3, 7, 8-TCDD ChÊt nµy lµ mét sè CDD có độc tính mạnh động vật có vú đợc ý nhiều Bởi 2, 3, 7, 8-TCDD đợc coi nguyên mÉu cho c¸c CDD Cl Cl Cl Cl H×nh1.1- 2, 3, 7, Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) Nghiªn cøu cđa Bjerke D.L vµ céng sù (1994) cho thÊy: ë bµo thai chuột đực tiếp xúc với TCDD, xuất giảm testosteron, ngăn chặn di chuyển tinh hoàn, làm chậm biểu bên dậy giảm trọng lợng túi tinh, giảm trọng lợng tinh hoàn mào tinh, giảm trọng lợng tuyến tiền liệt giảm số lợng tinh trùng hình thành mào tinh, giảm lợng tinh trùng hàng ngày gây thiểu sinh dục ) [35] Một số nghiên cứu tiến hành công nhân tiếp xúc với Dioxin chất sinh Dioxin cho thấy có mối tơng quan hàm lợng Dioxin huyết với hàm lợng LH, FSH, testosteron; tơng quan thuận hàm lợng Dioxin với hàm lợng LH, FSH huyết tơng quan nghịch hàm lợng Dioxin với hàm lợng testosteron huyết tre3en đối tợng nghiên cứu Nghiên cứu đối tợng nam giới bị phơi nhiễm Dioxin cho thấy: hàm lợng LH FSH huyết họ tăng cao rõ rƯt so víi nhãm chøng (p < 0,001) vµ (p < 0,05) nhóm phơi nhiễm cao có 31% đối tợng có hàm lợng LH >12 IU/L có 27% đối tợng có FSH > 12 IU/L Kết nghiên cứu hàm lợng LH FSH đối tợng phơi nhiễm Dioxin cao phù hợp với kết nghiên cứu tác giả nớc Tuy hàm lợng testosteron đối tợng phơi nhiễm cao có tăng so với nhóm chứng, nhng khác biệt lại ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Phải tăng tiết testosteron trình đáp ứng quan sinh dục tăng tiết LH FSH tuyến yên Ngoài ra, với đối tợng nghiên cứu nữ giới có nguy tiếp xúc với Dioxin, việc thu thập mẫu nghiên khó khăn kết hàm lợng hormon sinh dục nữ phụ thuộc nhiều vào thời điểm lấy máu chu kỳ kinh Trong đó, đối tợng nghiên cứu nữ giới phụ 132 nữ dân tộc ngời, họ nhớ đợc xác ngày kinh chu kỳ kinh, ý đồ nghiên cứu không thực đợc 133 kết luận Từ kết nghiên cứu thu đợc biến đổi sinh hóa (bao gồm: số số hoá sinh liên quan đến hoạt động gốc tự thể, nồng độ hormon tuyến giáp TSH huyết thanh, hàm lợng hormon sinh dục hớng sinh dục huyết đối tợng có nguy phơi nhiễm Dioxin, rút số kết luận sau: 1- Về biến đổi liên quan đến hoạt động gốc tự 1.1- Hoạt độ c¸c enzym chèng oxy ho¸ ë c¸c nhãm cã nguy phơi nhiễm khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng I (p< 0,05); đó: hoạt độ SOD tăng, hoạt độ GPx hoạt độ GR giảm Tuy nhiên, khác biệt hoạt độ enzym nhóm có nguy phơi nhiễm thấp nhóm có nguy phơi nhiễm cao Hoạt độ enzym nhóm CCBMN nhóm CCBMB không khác biệt với p>0,05 1.2- Hoạt ®éng cđa gèc tù ë nh÷ng nhãm cã nguy phơi nhiễm mạnh so với nhóm chứng, thể hiện: + Trạng thái chống oxy hoá toàn phần (TAS) huyết nhóm c dân cã nguy c¬ ph¬i nhiƠm thÊp h¬n so víi nhãm chứng I với p0.05) 136 tài liệu tham khảo * Tiếng Việt Đàm Trung Bảo (1988), "Hóa phát quang sinh häc", D−ỵc häc, sè - 5, trang 21-25 Đàm Trung Bảo (1999), "Chất chống oxy hóa để phòng chống bệnh tật chống lÃo hóa" Nhà xuất Y học thành phố Hồ Chí Minh, trang1314 Trần Văn Bảo (2001), "Nghiên cứu hoạt độ số enzym chống oxy hóa hồng cầu khả chống oxy toàn phần huyết tơng ngời bị thâm nhiễm chì", Luận văn Thạc sĩ Y học, Trờng Đại học Y Hà Nội Hoàng Đình Cầu (1998), chuyên đề "Một số đặc điểm dị tật bẩm sinh Dioxin gây nên trẻ em" Tạp chí Y học Việt Nam, số 3, trang 1- 5 Hoàng Đình Cầu (2000), "Khái quát Dioxin", Hậu chất ®éc hãa häc ®· sư dơng chiÕn tranh ViƯt Nam 1961 - 1971, ban 1080, Qun II, phÇn 1, tr 10-18 Hoàng Đình Cầu, Trần Mạnh Hùng, Phạm Thiện Ngọc, Nguyễn Thị Hà cộng (2000), "Đánh giá chức tuyến giáp qua hormon T3, T4, TSH hut ë nh÷ng ng−êi cã tiÕp xóc víi chất độc hóa học chiến tranh", Hậu chất hãa häc ®· sư dơng chiÕn tranh ViƯt Nam 1961 - 1971, ban 10-80, qun II, phÇn 2, tr 83 - 89 Ngun H÷u ChÊn (1996), "Enzym xúc tác sinh học", Nhà xuất Y học, trang 3-17 Nguyễn Hữu Chấn, Nguyễn Thị Hà, Nguyễn Nghiêm Luật, Hoàng thi Bích Ngọc, Vũ thị Phơng (2001), "Hóa sinh", Nhà xuất Y học Hà Nội, trang 43- 81, 62 - 65, 119 - 164 Phan Văn Duyệt (2000), Phóng xạ y học, sở lâm sàng, Nhà xuất Y học, tr.210-218, 84 - 93 10 Foxin A.V (1983) "2,3,7,8 - tetracholorodibenzo- para - dioxin quân đội Mỹ sử dụng Miền Nam Việt Nam hậu lâu dài nó", Hội thảo quốc tế tác động lâu dài chiÕn tranh ho¸ häc ë ViƯt Nam, tËp III, tr 137 - 145 11 Nguyễn Thị Hà (1992), "Một số chế phòng vệ chống lại tổn hại gây nên gốc tự ty thể tế bào u trơng Ehrlich" Luận văn Tiến sĩ Y học 12 Bạch Vọng Hải (1992), "Biến đổi sinh học xenobiotic", Chuyên đề hóa sinh học, (tập 1), trang83-97 13 Nguyễn Thị Hoa (2002), "Nghiên cứu hỗn hợp padan acephate trªn hƯ thèng enzym chèng oxy hãa ë thá thùc nghiệm", Luận văn Thạc sĩ Y học, Trờng Đại học Y Hµ Néi 14 Hoµng TÝch Hun (1992), "Gèc tù dợc học độc chất học" , Chuyên ®Ò hãa sinh häc tËp 1, trang 70-82 15 Mai Trọng Khoa (1996), "Nghiên cứu phơng pháp kiểm định miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoasay - RIA) hàm lợng nội tiÕt tè T3, T4, TSH mét sè ®iỊu kiƯn bình thờng bệnh lý", Luận án PTS Y học, tr - 18, 39 - 46 16 Đặng Thị Tuyết Minh (2001), "Nghiên cứu hoạt độ số enzym chống oxy hóa khả chống oxy toàn phần bệnh nhi HbE/ thalasemia", Luận văn Thạc sĩ Y học, Trờng Đại học Y Hà Nội 17 Nguyễn Văn Nguyên (1998), "Nghiên cứu tác động lâu dài chất ®éc mµu da cam ®èi víi ng−êi ë khu vùc sân bay Biên Hòa biện pháp phục" Dự án Z, Bộ Quốc phòng, Học viện quân y, trang - 18 Phan Thị Phi Phi, Đại học Y Hà Nội Tác dụng lâu dài AO/Dioxin hệ miễn dịch- máu ngời bị phơi nhiễm mạn tính Hội nghị khoa học Việt - Mỹ ảnh hởng chất da cam/Dioxin lên sức khỏe ngời môi trờng, 3-6-2002 Hà Nội Việt Nam 19 Hoàng Trọng Quỳnh cộng (1994), Kết bớc đầu 2,3,7,8 TCDD di chuyển thiên nhiên tồn lu ng−êi t¹i ViƯt Nam”, ChÊt diƯt cá chiÕn tranh tác dụng lâu dài ngời, Nhà xuÊt b¶n Y häc, tr 88-95 20 Vâ Quý (2002), Trung tâm tài nguyên môi trờng Đại học quốc gia Hà Nội, tr 114 21 Trần Xuân Thu (2002), Trung tâm nhiệt đới Việt - Nga, Mức độ ô nhiễm Dioxin môi trờng thiên nhiên Việt Nam", Hội nghị khoa häc ViƯt -Mü vỊ ¶nh h−ëng cđa chÊt da cam/Dx lên sức khỏe ngời môi trờng, 3-6/2002 Hà Nội- Việt Nam 22 Lê Đức Tu (1982), "Các trình chuyển hoá hồng cầu trởng thành" Tài liệu tham khảo hóa sinh học học viện quân Y, tr 15- 17 23 đy ban 10-80 (2000), "HËu qu¶ chất hóa học đà sử dụng chiến tranh Việt Nam 1961- 1971" Kỷ yếu công trình, II, phần I 24 ủy Ban Quốc Gia điều tra hậu qu¶ chiÕn tranh hãa häc cđa Mü ë ViƯt Nam (1983), Hội thảo quốc tế chất diệt cỏ làm trụi chiến tranh, tác động lâu dài ngời thiên nhiên, tập I 25 ủy Ban Quốc Gia điều tra hậu chiến tranh hóa học cđa Mü ë ViƯt Nam (1983), Héi th¶o qc tÕ, chất diệt cỏ làm trụi chiến tranh, tác động lâu dài ngời thiên nhiên, tËp III * TiÕng Anh 26 Alexander Nizhnik, Nikolai Goncharov et al (2000), "Reproductive health status in boys living in a dioxin polluted area", Organohalogen compounds, 49: 352 - 355 27 Bainy A.C, Silva M.A, Kogake M, et al (1994), "Influence of lindan and paraquat on oxidative stress - relate parameter of erythrocytes in vitro" Hum Exp Toxicol, 13(7), pp 46 - 28 Barabas K, Szabo L, matkovics B, et al, (1984), "Effects of paraquat on peroxidation metabolism enzyms and lipid peroxidation in the rat", Gen Pharmacol, 15(2), pp 133-7 29 Beutler E (1975), "Red cell metabolism, 2nd Edition" NewYork San Francisco London, pp 87 - 90 30 Bjerke D L., Sommer R J., Moore R W., Peterson R E (1994), “Effects of in utero and lactational 2, 3, 7, - tetrachlorodibenzo - p dioxin exposure on responsiveness of the male rat reproductive system to testosterone stimulation in adulthood”, Toxicol Appl Pharmacol, Aug; 127 (2): 250-257 31 Brenda E., Berkeley et al (2002), "Mortality in Australian Vietnam Veterans Who did and did not serve in Vietnam ", Vietnam- united states scientific conference on human health and environmental effects of agent orange/dioxin, march 3-6-2002, Hanoi, Vietnam 32 Calvert GM., Sweeney MH., Deddens J., et al (1999), "Evaluation of diabetes mellitus, serum glucose, and thyroid function among United State workers exposed to 2, 3, 7, - tetrachlorodibenzo - p - dioxin", Occup Eviron Med, 56(4), pp 270 - 276 33 Carl L Potter, Robert W Moore et al (1986), "Thyroid status and thermogenesis in rats treated with 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin", Toxicology and applied pharmacology,84, pp 45-55 34 Chantal B., Frederic B., Francoise C., Jean-Pierre F., Robert G (1987), "Toxicologie clinique" Medecine sciences flammarion, 4e edition, pp 65-68 35 Cooke G M., Price C A., Oko R J (1998), “Effects of in utero and lactational exposura to 2,3,7,8-tetracholodibenzo-p-dioxin (TCDD) on serum androgens and steroidogenic enzyme activites in the male rat reproductive tract” J Steroid Biochem Mol Biol, 1998 Nov; 67 (4): 347-354 36 Codorean E, Filipescu G, Ciotaru L, et al (1997), "Cellular and subcellular antioxidant involved in liver susceptibility to xenobiotic", Rom J Morphol Embryol, 43(3-4), pp 103-11 37 Debnath D, Mandal T.K, ( 2000), "Study of quinalphos ( an enviromental oestrogenic insecticide) formulation induced damage of the testicular tissues and antioxidant defence systems in Sprage- Dawley albino rats", J Appl Toxicol, 20(3), pp.197 – 204 38 Edward F Agletdinov, Alexander Zh Gilonanov., et al (2001), "Anabolic effects of thyroxin in liver of rats experimental subchronic intoxication by herbicide 2, -DM", Organohalogen Compounds, 53, pp 419-421 39 Egeland G M., Sweency M H., Finger hut M A (1994), “Total serum testosterone and gonadotropins in worker exposed to dioxin”, Am J Epidemiol, Feb 1, 139 (3): 272 - 274 40 Francis S., Greenspan (2001), "The thyroid gland", Basic and clinical endocrinology, 6th edition, Megraw-Hill, pp 201-272 41 Gibanananda Ray et al (2000), "Lipid peroxidation, free radical production and antioxidant status in breast cancer", Breast Cancer Research and Treatment, 59, pp 163 - 170 42 Grubbs W.D., Wolfe W.H., Michalek J.E., et al (1995), "Air Force health study: An epidemiologic investigation of health effects in Air Force personel following exposure to herbicides", Report numeber ALTR-920107 43 Gultekin F, Ozturk M, Akdogan M (2000), "The effect of organophosphate insecticide chlorpyrifos-ethy on lipid peroxidation and antioxidant enzyms ( vitro)", Arch toxicol, 74(9), pp 533-8 44 Haavisto T., Nurmela K., Pohjanvirta R., Huuskonen H., El-Gehani F., Paranko J (2001), “Prenatal testosterone and luteinizing hormone levels in male rats exposed during pregnancy to 2,3,7,8-tetracloradibenzo-pdioxin and diethylstilbestrol”, Mol Cell Ecdocrinol, Jun 10; 178 (1-2): 169-179 45 Hardell L (1979), "Malignant lymphoma of histiocytic type and exposure to phenoxyacetic acids or chlorophenols", Lancet, pp 439- 440 46 Henrik sen G L., Michalek J E., Swa by T A., Rahe A J (1996), “ Serum dioxin, testosterone, and gonadotropins in veteran of operation Ranch Hand” Epidemiology, Jul; (4): 352 - 357 47 Hirai K and al (2001), "Alpha-tocopherol protects cultured human cells from the acute lethal cytotoxicity of dioxin", Int J Vitam Nutrang Res., 72(3), pp 147-153 48 Jae-ho Yang, Catholic University of Daegu, School of Medecine, Korea (2002), “ Carcinogenicity of Dioxin in human in vitro systems”, Vietnam- united states scientific conference on human health and environmental effects of agent orange/dioxin, march 3-6-2002, Hanoi, Vietnam 49 Kawamura N, Okawara T, et al (1992), "Increased Glycated Cu, Znsuperoxid Dismutase levels in Erythrocytes of patients with Insulind- dependent Diabetis Mellitus", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 74,pp 1352-1354 50 Kogevinas M., (2001), "Human health effects of dioxins: Cancer, Reproduction , Endocrine system effects", Human report update, 7(3), pp 331-339 51 Kohn MC (2000), "Effects of TCDD on thyroid hormones homeostasis in the rats", Drug Chem Toxicol, 23(1), pp.259-277 52 Korner B.C et al (1988), "Ray A Organochlorine pesticides- induced oxidative stress and immune suppression in rats", Indian J Exp Biol 1988, 36(4), pp 395-8 53 Kostka T, Drai J, Berthouze SE et al (2000), "Physical activity, aerobic capacity and selected markers of oxidative stress and the antioxidant defence system in healthy active ejderly men", Clinical Physilo, May 20 (3), pp 185-190 54 Krzysztof S (1989), "The red blood cell glutathione reductase activity in anaemic rats", Mechanism of Ageing and Development, 52, pp 255-261 55 Li X., Johnson D C., Rozman K K (1997),“ 2,3,7,8 - tetrachlorodibenzo p - Dioxin (TCDD) increases of luteinizing hormone and follicle - immature female rats in viro and vitro” Toxicol - Appl - Phermacol, Feb; 142 (2): 264 - 269 56 Marian Parvuk, Arnord Schecter, Fatema Akhtar (2001), "Serum TCDD level and thyroid system effects among as air force veterans", Organohalogen Compounds, 52, pp 156 - 160 57 Michinori Kabuto, Hideko Sone (2000), "Dioxin in milk or blood in relation to thyroid hormons and other possible biomarkers among people in a highly populated area in Japan", Organohalogen Compounds, 48, pp 9-12 58 Nagayama J., Okamurak, Lida T., et al (1998), "Postnatal exposure to chlorinated dioxin and related chemical on thyroid hormones status in Japanesse Breast-fed", Chemosphere, 37(9-12), pp.1789-1793 59 Naqvi S.M, Vaishnavi C (1993), " Bioaccumulative potential and toxicity of endosulfan insecticide to non - target animals", Comp Biochem Phisiol C, 105(3), pp 347-61 60 Olaf Papke - University of Hamburg, Germany, (2002) “Dioxin contamination of food via contaminated sediment/soil: transfer of dioxins to humans“, Vietnam- United States Scientific Conference on human health and environmental effects of agent orange/dioxin, March 3-6, 2002, Hanoi, Vietnam 61 Ott M.G., Zobet A and Germann C (1994), "Laboratory results for selected target organs in 138 individuals occupationally exposed to TCDD", Chemosphere, 29, pp 2423-2437 62 Panemangalore M et al (2000) "Dermal exposure to pesticides modifies antioxidant enzymes in tissu of rats", J environ SCI Health, B35(4), pp 399 - 416 63 Prakasam A, Sethupathy S, Laliyha S (2001), "Plasma and RBCs antioxidant status in occupational male pesticide sprayers", Clinica Chimica Aceta, 310, pp 107-112 64 Roberta J W., and Timothy J P : "Free radicals" Churchill livingstone, pp 765- 777 65 Roby K F (2001), "Aterations in follicle development, steroido genesis, and gonadotropin receptor binding in a model of ovulatory blockade" Endocrinology, Jun 142 (6) 66 Schecter A., Dai LC., Papke O., et al (2001), "Recent dioxin contamination from Agent Orange in residents of a Southern Vietnam City", J Occup Environ Med, 43(5), pp 435-443 67 Sewall CH., Flager N (1995), "Alterations in thyroid function in female sprague - Dawley rats following chronic treatment with 2, 3, 7, TCDD", Toxicol Appl Pharmacol, 132(2), pp 37 - 44 68 Stosad, et al (1991), "Dcreased reduced glutathion and glutathione reductase activity in subjects with hemoglobin C ", Nouvelle revue Francaise D, Haematologie, 33,pp 11-14 69 Suskind R.R and Hertberg V.S (1984), "Human health efects of 2, 4, 5-T and its toxic contaminants", J Am Med Assoc., 251, pp 2732-2380 70 Ton That Tung (1977), "Pathologie humane et animale de la dioxin" Rev medecin (Paris), 14: 653 71 White Lock J.P (1990), "Genetic and Molecular aspects of 2, 3, 7, tectrachlorodibezo-p-dioxin action", Annu Rev Pharmacol Toxicol, 30,pp 251-277 72 Wissing M (1998), "Dioxins: Current knowledge about health effects", Rev Med Brux, 19(4), pp 367 - 371 kÕt qu¶ vỊ đào tạo đề tài Luận văn Thạc sỹ Luận văn Bác sỹ chuyên khoa cấp II đà bảo vệ thành công: Đề tài: Nghiên cứu hoạt độ số enzym chống oxy hoá trạng thái chống oxy hoá toàn phần máu ngời sống vùng bị nhiễm chất da cam/Dioxin Học viên Cao học: Phạm thị Thu Vân - Đạt điểm 10 Đề tài: Nghiên cứu hàm lợng hormon T3, FT4 TSH huyết ngời sống vùng bị nhiễm chất da cam/Dioxin Học viên Cao học: Lê Minh Anh Vũ - Đạt điểm 9,7 Đề tài: Nghiên cứu hàm lợng số hormon sinh dục huyết ngời sống vùng bị nhiễm chất da cam/Dioxin Hoạ viên BSCKII: Trần thị Lan Anh - Đạt điểm 10