Dược lâm sàng (12 chuyên đề đào tạo liên tục dược khoa) Nguyễn Hữu Đức

LỜI NÓI ĐẦU MỤC LỤC 1. Tính chất dược động học của thuốc 2. Tương tác thuốc và ứng dụng trong điều trị 3. Sử dụng thuốc ở người có cơ địa đặc biệt 4. Yếu tố sinh lý, bệnh lý ảnh hưởng tới việc dùng thuốc 5. Bệnh do thuốc 6. Thông tin thuốc 7. Sử dụng thuốc trị viêm loét dạ dày tá tràng 8. Sử dụng thuốc chống viêm không Steroid 9. Sử dụng thuốc giảm đau 10. Sử dụng thuốc an thần gây ngủ 11. Sử dụng thuốc kháng Histamin 12. Sử dụng thuốc trị hội chứng ruột bị kích thích ĐÁP ÁN BẢNG TRA TỪ

Trang 2

NGUYEN HUU ĐỨC

DƯỢC LÂM SÀNG 12 CHUYÊN ĐỀ ĐÀO TẠO LIÊN TỤC DƯỢC KHOA

(Xuất bản lần thứ hai cĩ sửa chữa và bổ sung)

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

Chi nhánh Thành phố Hồ Chí Minh

Trang 3

LỜI NĨI ĐẦU

Dược lâm sàng là một mơn học trong đào tạo ngành Dược nhằm trang bị những kiến thức và

kỹ năng tối ưu hĩa việc sử dụng thuốc trong điều trị, phịng bệnh, chẩn đốn Mục tiêu cơ bản của mơn học này là bảo đảm việc sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả, an tồn và kinh tế Đây là mơn học rất trẻ so với nhiều mơn học đã cĩ từ lâu đời trong ngành Dược như Bào chế, Dược liệu, Hĩa dược Mơn học này được khai sinh ở Mỹ vào những năm 1960 của thế kỷ 20 và nay đã trở thành mơn học chính thức trong chương trình đào tạo được sĩ của nhiều nước trên thế giới Ở nước ta, từ năm 1993, Trường Đại Học Dược Hà Nội bắt đầu đưa mơn

Dược lâm sàng vào giảng dạy cho sinh viên Dược Cịn ở Khoa Dược, Đại học Y Dược TPHCM, phân mơn Dược lâm sàng mới được thành lập trong vài năm gần đây, chương trình

giảng dạy mơn học này mới được xây dựng và đang trong quá trình hồn chỉnh

Sự phát triển của khoa học cơng nghệ, trong đĩ cĩ Y Dược, được mơ tả bùng nổ trong thời

đại ngày nay Tiến bộ trong lĩnh vực y được được ghỉ nhận tăng tiến hàng ngày hàng giờ, địi hỏi người hoạt động nghề nghiệp y dược phải luơn cập nhật kiến thức chuyên mơn Dược sĩ

khơng thể gọi là chuyên gia về thuốc, khơng thể thực hiện một nhiệm vụ là hướng dẫn sử dụng thuốc một cách an tồn, hiệu quả, hợp lý và tiết kiệm nhất cho ngân sách quốc gia và cho người bệnh nếu khơng ngừng theo dõi, nắm vững thơng tin, tự đào tạo hoặc được đào

tạo về chuyên mơn dược trên đà phát triển Vì lý lẽ vừa nêu, trong đào tạo y dược, một cơng việc khơng thể thiếu là đào tạo liên tục (continuing education) Đối với bác sĩ cĩ đào tạo liên tục y khoa và đối với dược sĩ.cĩ đào tạo liên tục dược khoa Ở các nước tiên tiến, được sĩ đang

hành nghề , đặc biệt các dược sĩ hành nghề tại nhà thuốc bắt buộc phải tham gia đào tạo liên tục dược khoa Cĩ một số phương thức đào tạo nhưng phương thức phổ biến cho các

dược sĩ hoạt động tại các nhà thuốc ở các nước đĩ là phương thức học tập, nghiên cứu từng

chuyên đề sử dụng thuốc tại nhà hoặc tại nơi làm việc từ tài liệu được cung cấp và tham gia trả lời các câu hỏi trắc nghiệm để được đánh giá cĩ thu hoạch, cập nhật những kiến thức chuyên mơn cần thiết hay khơng Định kỳ, từ chuyên đề sử dụng thuốc được in trong các

chuyên san dược khoa (ở Mỹ cĩ tạp chí US pharmacist hoặc Pharmacy Times) hoặc in thành tập tài liệu (với sự bảo trợ của Hội chuyên khoa và tài trợ của các cơng ty được phẩm) được

gổi đến các nhà thuốc, các được sĩ sẽ nghiên cứu, học tập chuyên đề, giải đáp câu hỏi trắc

nghiệm theo mẫu in sẵn và gửi mẫu trả lời ấy về cơ quan đánh giá để được cho điểm, tính ra thành tín chỉ (credit) Mỗi năm, được sĩ phải tham gia đào tạo tiên tục đạt đủ số tín chỉ quy

định của cơ quan quản lý nhà nước mới được xét đuyệt cấp phép cho tiếp tục hành nghề Ở nước ta cho tới nay vẫn chưa cĩ phương thức đào tạo liên tục như vừa kể nhưng chắc chắn

Trang 4

hành nghề phục vụ cộng đồng cĩ điều kiện cập nhật kiến thức hiện đại hướng dẫn sử dụng thuốc đạt yêu cầu

Trong thời gian gần đây, do nhu cầu nâng cao hiểu biết về Dược lâm sàng là mơn học quá

mới mẻ mà nhiều dược sĩ hoạt động lâu năm trong quá trình học tập trước đây khơng cĩ

điều kiện tiếp cận, Khoa Dược thuộc Đại học Y Dược TPHCM đã tổ chức một số lớp đào tạo liên tục được khoa hướng về Dược lâm sàng Nhiều chuyên đề Dược lâm sàng, đặc biệt về sử

dụng thuốc, đã được giảng dạy trong các lớp đào tạo liên tục này Là người tham gia cơng tác

đào tạo tại Khoa Dược, đặc biệt tham gia giảng dạy một số chuyên đề tại các lớp đào tạo liên tục, tơi ghi nhận một hạn chế về việc tổ chức đào tạo liên tục tại Trường Đại học là người tham gia được đào tạo quá ít, chỉ tập trung người tại TP Hồ Chí Minh, đa số làm việc tại bệnh viện Cịn số lượng đơng đảo là dược sĩ hành nghề tại các nhà thuốc, ở nơi xa xơi, khơng cĩ điều kiện dễ dàng để tham gia lớp học Vì vay, tơi cĩ ý tưởng tập họp các chuyên đề đã giảng dạy, viết thêm một số chuyên đề cần thiết khác để in thành sách Sách này khơng chỉ phục vụ đối tượng được đào tạo tại trường Đại học mà cịn cho đối tượng là đơng đảo các dược sĩ

đang hành nghề khơng cĩ điều kiện đến trường, cĩ thể tự đào tạo tại nhà, tại nơi làm việc,

nâng cao và cập nhật kiến thức (trong khi chờ đợi Bộ Y tế, Hội Dược học Việt Nam và các cơ sở đào tạo phối hợp đề ra phương thức đào tạo liên tục cĩ tính chất pháp lý như phương thức đã thực hiện ở nhiều nước trên thế giới mà phần trên đã nêu) Sách này sẽ được in ấn, phát

hành định kỳ để bổ sung các chuyên đề mới, cập nhật thơng tin cho các chuyên đề đã xuất

bản để trở thành sách tham khảo khơng chỉ cho sinh viên dược, được sĩ, mà cịn cho sinh viên y, Bác sĩ là những người cũng cần cập nhật thường xuyên kiến thức sử dụng thuốc Ý

tưởng đã trở thành hiện thực với quyển “Dược lâm sàng: 12 chuyên đề đào tạo liên tục Dược

khoa” đang nằm trong tay quý bạn đọc

Sách gồm cĩ 12 chuyên đề, 6 chuyên đề đầu thuộc về “Dược lâm sàng đại cương”, 6 chuyên đề sau thuộc về “Dược lâm sàng ứng dụng” giới thiệu về các nhĩm thuốc đang được sử dụng nhiều và địi hỏi sự cảnh giác, thận trọng đúng mực

Sách được trình bày theo kiểu biên soạn giáo trình Mỗi chuyên đề cĩ nêu mục tiêu học tập ở phần đầu và kết thúc là phần câu hỏi trắc nghiệm để người học tự lượng giá (nếu tự học) hoặc sẽ giải quyết tại lớp trong giờ thảo luận Trong mỗi chuyên đề cĩ nêu tài liệu tham khảo

để người học tìm đọc hầu mở rộng kiến thức

Do bước đầu biên soạn nên chắc chắn nội dung của sách cịn nhiều hạn chế và thiếu sĩt Chúng tơi rất mong nhận được ý kiến đĩng gĩp của các đồng nghiệp hoạt động trong lĩnh

vực y và dược

Trang 5

MỤC LỤC

Lời nĩi đầu

1 œ ¬Ii Œ ƠI G2 bộ to 10 Sử dựng thuốc an thần gây ngủ 11 Sử dụng thuốc kháng histamin

12 Sử dụng thuốc trị hội chứng ruột bị kích thích Tính chất dược động học của thuốc

Tương tác thuốc và ứng dụng trong điều trị Sử dụng thuốc ở người cĩ cơ địa đặc biệt

Yếu tố sinh lý, bệnh lý ảnh hưởng đến việc dùng thuốc Bệnh do thuốc

Thơng tin thuốc

Sử dụng thuốc trị viêm loét dạ dày — tá tràng Sử dụng thuốc chống viêm khơng steroid Sử dụng thuốc giảm đau

Trang 6

TÍNH CHẤT DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC

MỤC TIÊU HỌC TAP

Nêu được định nghĩa 4 thơng số Dược déng hoc DDH F, Vd, Cl, t” - Trình bày ú nghĩa các thơng số DĐH trong điều trị

-_ Liệt kê những uếu lố ảnh hưởng đến các thơng s6 DDH

1 LĨNH VỰC NGHIÊN CỨU CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC

DƯỢC ĐỘNG HỌC

(những gì cơ thể gây ra đối với thuốc)

THUỐ | <> Ss cot

DƯỢC LỰC HỌC

(những gì thuốc gây ra đối với cơ thể)

DUGC LY HOC (Pharmacology) 14 khoa học nghiên cứu sự tương tác giữa THUỐC và CƠ THỂ SỐNG, trong đĩ cĩ hai lĩnh vực quan trọng:

+ DƯỢC LỰC HỌC (Pharmacodynamics): nghiên cứu tác dụng của thuốc đối với cơ thể (tính chất, cường độ, thời gian)

Riêng DƯỢC ĐỘNG HỌC được định nghĩa là “Khoa học nghiên cứu số phận của thuốc khi thuốc được đưa ồo cơ thể sẽ được hấp thu, phân bố, chuuển hĩa nà dào thải như thế nào

để cho tác dụng điều trị, phịng bệnh, chẩn đốn”

Dược động học cịn là bộ phận của:

-_ SINH DƯỢC HỌC (Biopharmacy): nghiên cứu các yếu tố của dạng thuốc và các biện pháp nâng cao sinh khd dung cia thuéc

- DƯỢC LY LAM SANG (Clinical Pharmacology): xem xét, nghiên cứu thuốc dùng trong lâm sàng đưa đến hiệu quả điều trị và an tồn

Như vậy, TÍNH CHẤT DƯỢC ĐỘNG HỌC (DĐH) CỦA THUỐC là các tính chất thể hiện ở 4

quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hĩa, đào thải của thuốc, được biết một cách cụ thể nhờ vào việc tính tốn tìm ra các thơng số gọi là thơng số DĐH (xem hình 1):

Trang 7

-_ Hệ số thanh thải: CI -_ Thời gian bán thải: t!

Sự hiểu biết các thơng số DĐH cho phép lựa chọn chế độ điều trị thích hợp thơng qua: + chọn liều nà khoảng cách giữa các lần cho thuốc,

+ lua chon, cải tiến dạng bào chế

Liều thuốc So

(qua đường cho thuốc) z

oO

, Qa

SINH KHA DUNG : F 2

5 a

Cae - 5

Phân bố đến Vào máu cho Thuốc được chuyển | D

các mơ nồng độ điều trị hĩa và bài tiết S

=

+

đc a 3: Oo

THE TICH ĐỘ THANH THAI : Cl z

PHAN BO: vd THỜI GIAN BẢN THÁI: t ! S

> Đến nơi cho = tác động ¬ Vv Tác dụng dược lý se Đáp ứng lâm sàng BS ° 5 a

Hình 1: Sơ đồ của quá trình dược động học được thể hiện thơng qua 4 thong sé DDH

2 SỰ HẤP THU THUỐC VÀ SINH KHẢ DUNG F

¢ SU HAP THU THUGC là phương thúc hoặc tồn bộ các hiện lượng giúp một thuốc từ

bên ngồi hoặc từ một úng nào đĩ trong cơ thể uào trong hệ tuần hồn máu Tức là,

cách giúp thuốc đi vào trongmáu ˆ

Trang 8

- _ Nhuếch tán (diffusion): khuếch tán thụ động (passive diffusion) va khuéch tan nhờ

chất mang (carrier-mediated diffusion), khơng cần năng lượng

- Chuyén vén chi dong (active transport): cin ning lugng

¢ Su hấp thu thuốc ở đường tiêu hĩa tùy thuộc vào dược chất (tính chất lý hĩa), dạng bào chế (rắn hay lỏng) của thuốc nhưng cịn tùy thuộc nhiều yếu tố khác như: sự làm trống đạ dày (dễ tiêu hay khĩ tiêu); ảnh hưởng khi thuốc di qua gan lan dau (first-pass effect:

thuếc sau khi hấp thu vào máu sẽ qua gan và chịu sự chuyển hĩa để cĩ sự biến đổi sinh

hoc); tuong tac thudc-thitc dn, thuốc-thuốc; bệnh lý đường tiêu hĩa Ộ

+ NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG HUYẾT TƯƠNG (Cp): là lượng thuốc sau khi hấp thu uào

hệ tuần hồn chúa trong một đơn uị huụết tương (mcg/ml, ưnoÙ/L) Sau khi dùng thuốc,

định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian và vẽ đường biểu diễn, ta sẽ

cĩ đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương (xem hình 2) Cp là đại lượng rất

quan trong trong DDH vì lý thuyết cơ bản của DĐH dựa trên mối liên quan giữa tác dụng dược lý của thuốc (tác dụng điều trị) với nồng độ thuốc tại nơi trong cơ thể thuốc cho tác

dụng mà cụ thể và tổng quát là Cp

¢ DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG (AUC: area under the curve): phẩn ánh tổng lượng

thuốc được hấp thu uào máu sau thời gian t (đơn uị của AUC là pug.hr /ml) Dé c6 AUC, người dùng thuốc sẽ được lấy máu để đo nồng độ thuốc cĩ trong máu nhiều lần theo những khoảng thời gian kế tiếp nhau để vẽ được đường cong gọi là đồ thị biểu diễn nồng

độ thuốc trong huyết tương theo thời gian và sau đĩ tính diện tích dưới đường cong (xem hình 2) =

AUC (po)

Ly 2 Thời gian t

Trang 9

Nếu tạm chấp nhận lượng thuốc vào máu ở dạng cịn hoạt tính cho tác dụng dược lý thì trị số AUC cho phép đánh giá được chất luợng của dạng bào chế giúp thuốc hấp thu tốt

cỡ nào

SINH KHẢ DỤNG (Bioavailability, F): là phần /huốc (tỷ lệ phần thuốc được hấp thu so uới liều đã dùng, (Fraction of dose) từ một dạng thuốc được hấp thu nào trong mầu cịn nguyên ven để cho tác dụng Đây là thơng số đánh giá sự hấp thu thuốc từ một dạng thuốc, đặc biệt dạng thuốc uống

SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI: so sánh nồng độ thuốc đạt được trong máu của DẠNG THUỐC UỐNG với TIÊM TĨNH MẠCH theo cơng thức sau:

F tuyệt đối = AUC đường uống (Po)/AUC tiêm tĩnh mạch (IV)

Nếu thuốc dùng đường IV, F = 1 (hay 100%), nếu dùng đường uống khơng hấp thu hồn

tồn, F<1

SINH KHẢ DỤNG TƯƠNG ĐỐI: so sánh nồng độ thuốc đạt được trong máu của cùng

một thuốc nhưng khác nhau về dạng bào chế và cùng được đưa vào cơ thể bằng đường uống Thí dụ, so sánh THUỐC VIÊN UỐNG với DUNG DỊCH UỐNG xem là CHUẨN theo cơng thức sau:

F tương đối = AUC viên nén (tab.)/AUC dung dịch uống (sol.)

Hoặc so sánh thuốc viên uống /hử nghiệm với thuốc viên uống dùng làm zmẫu (xem hình 3) Nồng độ Cp

AUC thử nghiệm (Po) AUC mẫu (Po)

Tmax Tmax Thời gian

Trang 10

¢ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC (Bioequivalence): là khái niệm cho biết hai thuốc cùng một dạng bào chế chứa cùng dược chất nhưng được sản xuất ở hai nơi khác nhau tạo mức độ

đáp ứng sinh học như nhau

> Hai chế phẩm gọi là tương đương sinh học với nhau khi hai thuốc này sau khi uống cho nồng độ thuốc đạt được trong máu hồn tồn giống nhau Muốn vậy, hai chế phẩm phải đạt:

= tudng duong bio ché (pharmaceutical equivalence), tức là cùng dạng bào chế,

cùng đường sử dụng, cùng loại và hàm lượng dược chất, ví dụ cùng là viên nén

diazepam 5mg ,

f> AUC giống nhau (khơng khác biệt quá -20% và +25% vẫn được chấp nhận)

> Cmax max điống nhau (khơng khác biệt quá -20% và +25% tức trong khoảng 80%-

125%)

> Thuốc gốc (generic) như diclofenac bào chế ở dạng thuốc tác dụng kéo dài cần thử tương đương sinh học so sánh với thuốc biệt được đầu tién (innovator) nhu Voltaréne

được dùng làm thuốc chuẩn (reference product)

> Hai ché phẩm cùng tương đương sinh học sẽ cho hiệu quả trị liệu tương đương

> Nhiều yếu tố cĩ thể ảnh hưởng đến sự hấp thu tức ảnh hưởng đến F như: tính chất lý hĩa của dược chất, dạng bào chế, thức ăn, trạng thái sinh lý (nhu động dạ dày-ruột), bệnh lý (rối loạn hấp thu)

3 SU PHÂN BỐ THUỐC VÀ THỂ TÍCH PHÂN BỐ Vd

e SỰPHÂN BỐ: Sau khi hấp thu vào máu, thuốc sẽ phân bố đi khắp các cơ quan nhờ sự sai biệt nồng độ thuốc giữa máu 0à các mơ

Cĩ 3 cách phân bố thuốc: - + chỉ ở huyết tương,

+ trong huyết tương và gian bào,

+ trong huyết tương, gian bào và bên trong tế bào Trong máu, thuốc tồn tại ở hai trạng thái liên kết và tự đo như sau:

THUỐC (trong mau)

a

Trang thái liên kết uới: Trạng thái tự do:

- protein huyết tương - đi đến và cho tác dụng ở các cơ quan - hồng cầu - tích lũy ở mơ mỡ

Trên lý thuyết, phần thuốc ở trạng thái tự do mới cho tác dụng, vì vậy, người ta quan tâm đến tỷ lệ gắn thuốc vào protein huyết tương (albumin, globulin, lipoprotein) và phân loại:

Trang 11

- _ Thuốc gắn trung bình (>35% <75%) - _ Thuốc gắn yếu (<35%)

+ THỂ TÍCH PHÂN BỐ (Vd: Volume of distribution): là (hể (ích biểu kiến (apparent

space) trong cơ thể cĩ chứa thuốc

Gọi là biểu kiến (giá trị tưởng tượng) vì tồn bộ nước ở người 70kg = 42 lít nhưng Vd của digoxin = 645 lít quá lớn, rõ ràng là thể tích biểu kiến Cơng thức tính Vd:

Vd=P/Cp P: tổng lượng thuốc cĩ trong cơ thể (liều dùng)

Cp: nồng độ thuốc/huyết tương Vd < Vplasma (4-5 lít): thuốc chỉ phân bố trong huyết tương

Vd > Vplasma: thuốc phân bố trong huyết tương và các cơ quan (cơ, mỡ, xương ) Ý NGHĨA củaVd: - Vd thường được tính sẵn và được sử dụng cho đối tượng bình

thường khơng cĩ bệnh gan thận - tính lượng thuốc đang cĩ trong co thé - tính điều ban đầu, liều bổ sung

- dựa vào Vd để chọn thuốc hoặc phân bố nhiều trong huyết tương (trị nhiễm trùng huyết) hoặc phân bố nhiều ở mơ (trị nhiễm trùng

xuong)

4 SỰ THẢI TRỪ THUỐC VÀ ĐỘ THANH THẢI Cl, THỜI GIAN BÁN THẢI T!2 © SỰ THÁI TRỪ THUỐC

- Viễn cịn trong cơ thể: gọi là CHUYỂN HĨA - _ Ra khỏi cơ thể: gọi là BÀI TIẾT

+ CHUYỂN HĨA (Biotransformation): là phản ứng biến đổi cấu trúc hĩa học của thuốc (thường để cho dễ tan để dễ bài tiết qua nước tiểu) do đĩ cĩ thể làm thaụ đổi hoạt tính

của thuốc để loại trừ thuốc ra khỏi co thé

Nhiều thuốc được chuyển hĩa ở gan, cần lưu ý:

-_ Ảnh hưởng khi thuốc qua gan lần đầu (First-Past Effect): thuốc qua gan trước khi

vào hệ tuần hồn cĩ thể bị chuyển hĩa hoặc khơng

- Ảnh hưởng enzym chuyển hĩa thuốc: làm tăng hoặc giảm tác động của các enzym chuyển hĩa thuốc cĩ trong gan (cytochrom P-450)

Su chuyén hĩa thuốc ở gan gồm 2 giai đoạn:

-_ Giai đoạn I: thực hiện phản ứng oxy hĩa khử, thủy phân, cĩ thể làm thay đổi

hoạt tính của thuốc

Trang 12

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hĩa thuốc: di truyền, sinh lý (tuổi tác, giới tính, bệnh lý (suy gan), đường cho thuốc

(thận, ruột, phổi, đa ), tuyến (mồ hơi, nước bọt, sữa )

Hai thơng số cho biết tình trạng thải trừ: CỊ và t2

¢ DO THANH THAI (CI: clearance): là thé tích huyết tương (ml) chứa thuốc được một cơ quan (gan, thận) loại bỏ hồn tồn (lọc sạch) thuốc đĩ trong thời gian 1 phút

CI (ml/min.) = tốc độ bài xuất (v) / Cp

Cl total = Cl gan + Cl than + Cl cơ quan khác

Vi du: Cl cephalexin: 300ml/min, CI propanolol: 840ml/min (cĩ thể tính theo ml/min/kg nhu Cl theophyllin: 0,65ml/min/kg)

Đây khơng phải là thể tích huyết tương thực tế đi qua gan, thận trong 1 phút mà cĩ nghĩa là sau 1 phút cĩ 300ml huyết tương được lọc sach cephalexin va 840ml huyết tương được lọc propanolol

Do cephalexin được bài tiết qua thận cịn nguyên vẹn 91% nên: Cl thận (cephalexin) = 273ml/min

Do propanolol được chuyển hĩa hồn tồn ở gan nên: Cl gan (propanolol) = 840ml/min

Ý NGHĨA của Cl:

Độ thanh thải cĩ thể tính theo cơng thức: Cl = Fx D/ AUC

(F: sinh khả dụng, D: liều dùng)

CI tỷ lệ nghịch với thời gian bán thải t!? nên thuốc cĩ CI lớn, thuốc được đào thải

nhanh khỏi cơ thể (t!? ngắn)

Biết được Cl của thuốc, cĩ thể ấn định CHẾ ĐỘ DIEU TRI HỢP LÝ, đặc biệt trong

TIÊM TRUYỀN TĨNH MẠCH

Thí dụ: Từ C1 tham khảo và đo được Cp, ta tính được tốc độ bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể

v = Clx Cp (mg/min) ,

Hoặc biết được Cl, ta tinh được tốc độ truyền dich theo cơng thức:

Tốc độ truyền v' = Cl x Css (Css là Cp ở trạng thái ổn định đạt được sau thời điểm dùng thuốc khoảng thời gian = 5 lần t!2)

Trang 13

Cĩ thể tính t!? bằng phương pháp đồ thị hoặc theo cơng thức:

t!? = 0,693 x Vd/Cl

Ý NGHĨA của t!2

-_ thời gian để thuốc bài xuất hồn tồn (99%) = 7 x t2,

-_ biết}, ấn định nhịp cho thuốc tức số tần dùng thuốc/ngày, thí dụ:

t!? = 4-10 giờ, hai liều cách nhau 12 giờ,

t? > 12 giờ, dùng một liều duy nhất trong ngày

-_ thuốc cĩ t” quá ngắn hoặc dài: khơng bào chế dạng thuốc tác dung kéo đài vì t2 quá ngắn cần bào chế thuốc cho tác dụng nhanh chứa liều cao thích hợp, con t!? qua dài thì khơng cần bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài

5 Y NGHIA THUC TIEN CUA CAC THONG SO DDH

+ Nắm vững kiến thức về DĐH và các thơng số DĐH sẽ giúp cho các nhà điều trị và dược sĩ lâm sàng tại bệnh viện điều chỉnh chế độ điều trị căn cứ vào nồng độ thuốc trong huyết tương đo được, tránh tình trạng mị mẫm Các dược sĩ hành nghề tại nhà thuốc cũng cần cĩ sự hiểu biết nhất định về các thơng số DĐH để nâng cao hiểu biết về sử dụng thuốc ¢ Những điều trình bày ở trên đã được đơn giản hĩa với tiền đề đặt ra là sự phân bố thuốc

trong cơ thể theo mơ hình một ngăn và sự bài xuất thuốc khỏi cơ thể theo quá trình DĐH bậc 1 Trong thực tế, thuốc cĩ thể phân bố theo mơ hình nhiều ngăn và khơng tuân theo quá trình DĐH bậc 1, khi đĩ, việc tính tốn điều chỉnh liều phức tạp hơn nhiều

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Basic clinical Pharmacokinetics, Applied Therapeutics Inc., 2" ed., 1988

2 Basic and Clinical Pharmacology, Katzung, Prentice-Hall International Inc., 4 ed., 1989

,

3 Dược Lâm Sàng Đại cương, Trường Đại học Dược Hà Nội, Nhà Xuất bản Y học, 2000

CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM

1 Sinh khả dụng là khái niệm dùng để chỉ phần thuốc được đưa đến và hiện điện trong:

a Da day Ruột non

Hệ tuần hồn chung

Gan Thận

Trang 14

2 Để cho tác dụng dược lý, một thuốc phải:

a,

aes

e

Đạt được nồng độ cao trong máu Hấp thu qua niêm mạc ruột

Được bài tiết ở nước tiểu dạng cịn hoạt tính Đạt được nồng độ hữu hiệu ở nơi tác động

Được bào chế ở dạng thuốc cho tác dụng nhanh và kéo dai 3 Chứng cứ cho biết một thuốc cĩ sinh khả dụng tốt:

b

€

d

©,

Cho tác dụng dược lý để dẫn đến hiệu quả điều trị Đạt được nồng độ cao trong máu

Đạt được nồng độ cao trong nước tiểu Xuất hiện chất chuyển hĩa trong máu Xuất hiện chất chuyển hĩa trong nước tiểu

4 Đường cho thuốc sau đây làm biến đổi sinh khả dụng một thuốc nhiều nhất:

a

b

€

d e

Tiêm dưới da Tiêm tĩnh mạch

Đường uống Đường dưới lưỡi

Tiêm bắp

5 Phát biểu sau đây là khơng đúng:

a

9

Khuếch tán thụ động qua màng giúp thuốc di từ nơi cĩ nồng độ thuốc cao sang nơi nồng độ thuốc thấp

Khuếch tán thụ động qua màng khơng cần năng lượng Chuyển vận thuốc chủ động qua màng cần đến năng lượng

Chuyển vận thuốc chủ động qua màng giúp thuốc đi từ nơi cĩ nồng độ thuốc thấp sang nơi nồng độ thuốc cao

Chuyển vận thuốc chủ động giúp thuốc đi qua màng dễ dàng và đạt được nồng độ cân bằng nhanh hơn sự khuếch tán thụ động

6 Sự hấp thu thuốc khơng cần đề cập đối với đường cho thuốc sau:

a

enos

Đường uống

Đường tiêm tĩnh mạch

Đường dưới da Đường tiêm bắp

Đường tiêm dưới da

7 Giá trị của F đối với một thuốc liên quan nhiều nhất đến:

Trang 15

b € d e

Đường cho thuốc

Độ thanh thải

Sinh khả dụng tương đối Liều dùng

8 Thể tích phân bố của một thuốc là:

a

b c d

e

Mối liên hệ tốn học giữa tổng lượng thuốc cĩ trong cơ thể với nồng độ thuốc cĩ

trong huyết tương

Một cách đo lượng máu cĩ trong cơ thể Một cách đo tổng lượng dịch cĩ trong cơ thể

Một cách đo lượng dịch cĩ thuốc trong cơ thể

Tất cả đều sai

9 Thời gian bán thải t !2 của một thuốc là:

a

®

eo

Hãng số chỉ lý tính của thuốc Hằng số chỉ hĩa tính của thuốc

Thời gian để nồng độ thuốc trong huyết tương cho hoạt tính điều trị bị mất một nửa Là đại lượng hồn tồn tùy thuộc vào đường cho thuốc

Là đại lượng bị giảm đi khi dùng thuốc bằng đường tiêm tĩnh mạch nhanh

10 Diện tích đưới đường cong AUC biểu hiện cho:

a Thdi gian bán thải của thuốc

b

€,

đ

Lượng thuốc bị thận đào thải

Lượng thuốc cĩ trong dạng thuốc được sử dụng ._ Lượng thuốc được hấp thu vào máu

e Lượng thuốc bị gan chuyển hĩa

11 Hai chế phẩm uống chứa cùng một dược chất cĩ AUC giống nhau, cĩ nghĩa là hai dạng thuốc đĩ:

a Cung cấp lượng thuốc giống nhau vào trong cơ thể và vì thế, tương đương sinh học

(bioequivalent)

Cung cấp lượng thuốc giống nhau vào trong cơ thể nhưng khơng cĩ nghĩa tương đương sinh học

Tương đương sinh học nếu kèm theo, chúng đạt tiêu chuẩn độ tan rã (disintegration standards)

Tương đương sinh học nếu kèm theo, chúng đạt tiêu chuẩn độ hịa tan giải phĩng hoạt chất (dissolution standards)

Trang 16

12 Tính chất nào của dược chất sau đây làm cho dược chất khơng thể bào chế ở dạng thuốc

cho tác dụng kéo dài: Tan rất kém

C6 thời gian bán thải quá dài

C6 thời gian bán thải quá ngắn

€ĩ độc tính cao

e Tất cả các tính chất trên

13 Biết răng nồng độ thuốc được hấp thu hồn tồn và thời gian bán thải của thuốc là 4 giờ, hỏi lượng thuốc sẽ cịn lại trong cơ thể là bao nhiêu sau 12 giờ dùng một liều thuốc là

400mg a 200mg

b 100mg

c 50mg d 25mg

e Gan nhu khéng con thudéc trong cơ thể 14 Sự chuyển hĩa thuốc nhằm làm cho thuốc trở nên:

a Dé phan phối vào tế bào

b ft tan trong lipid hon dé dé tan trong nước c Tan nhiéu trong lipid hon

d e

ap

se

Trang 17

TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ

MỤC TIÊU HỌC TẬP

-_ Phân biệt nhiều loại tương tác thuốc xdy ra trong quá trình sử dụng thuốc - Trình bàu 4 kiểu tương tác thuốc dược động học 0à j nghĩa trong điều trị - Bàn luận nề những thuốc gâu cằm ứng hau úc chế enzum chuuển hĩa thuốc - Trinh bay cdc kiểu tương tác thuốc được lực học bà sự lận dụng tương tác thuốc cĩ

loi trong điều tị

- Vai trị của Dược sĩ trong uiệc ngăn ngừa tương tác thuốc bất lợi

1, TƯƠNG TÁC THUỐC LÀ GÌ?

¢ Twong tac thuéc (Drug interactions) la hién tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc, thuốc này làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc kia đưa đến hậu quả cĩ lợi hoặc bất lợi đối với cơ thể người đàng thuốc

+ Trong thực tế điều trị, sự phối hợp thuốc là khơng thể tránh khỏi và cĩ thể dẫn đến sự tương tác thuốc biểu hiện bằng sự thay đổi tính chất được động học hoặc tác dụng dược lý của một thuốc Vì vậy, người ta phân biệt hai loại tương tác thuốc dược động học và dược học theo sơ đồ sau (hình 1)

Phối hợp THUỐC - THUỐC

Zo ™

Tương tác dược động học Tương tác dược lực học

Hấp thu Phân bố *_ Chuyển hĩa “ Bai tiét Trên cùng receptor Khác receptor

HẬU QUẢ LÂM SÀNG

Trang 18

Các nhà điều trị chủ động phối hợp thuốc nhằm khai thác tương tác thuốc theo hướng cĩ

lợi

> = Ting hiéu quả điều trị > = Giảm tác dụng phụ

> =_ Giải độc thuốc (điều trị ngộ độc)

2 TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC ĐỘNG HỌC

2.1 Giai đoạn hấp thu

Khi hai thuốc dùng chung bằng đường uống, thuốc này sẽ cản trở sự hấp thu của thuốc kia Nơi thuốc được hấp thu một cách đáng kể là ruột, bởi vì nơi đây diện tích hấp thu rất rộng,

cơ chế hấp thu tốt, lượng máu tưới rất nhiều để thuốc cĩ thể hấp thu vào hệ tuần hồn chung Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu cĩ thể làm chậm sự hấp thu một thuốc nhưng

quan trọng hơn hết là lượng thuốc hấp thu bị giảm trầm trọng đưa đến nồng độ thuốc trong máu đạt được quá kém khơng cho tác dụng điều trị hiệu quả Ở đây, cĩ thể kể chỉ tiết hơn ba

loại tương tác

¢ Tương tác cản trở sự hấp thu: đĩ là trường hợp thuốc kháng acid chứa AI, Mg hoặc thuốc chứa than hoạt, kaolin trị tiêu chảy cản trổ sự hấp thu thuốc uống cùng với nĩ (nên uống hai thuốc cách xa ít nhất 2 giờ) Hoặc tetracyclin nếu uống chung với thuốc

kháng acid chứa calci sé mất tác dụng do tạo phức với calci khơng hấp thu được

Cholestyramin làm giảm sự hấp thu của levothyroxin do kết dính mà levothyroxin sau khi

hấp thu vào máu qua gan lại theo mật đổ trở ra ruột (chu kỳ gan-ruột - enterohepatic

recirculation) để bị tương tác thuốc, cho nên, hai thuốc này phải uống cách xa ít nhất là 4 giờ © Tương tác làm thay đổi nhu động ruột: thuốc tẩy nhuận làm các thuốc khác vận

chuyển nhanh quá khơng hấp thu vào máu được

Ngược lại, thuốc chống co thắt, dẫn chất thuốc phiện làm thuốc khác vận chuyển chậm, '

hấp thu nhiều hơn so với bình thường cĩ thể gây độc tính

+ Tương tác làm thay đổi hệ tạp khuẩn ruột: Erythromycin làm tăng độc tính của ˆ

digoxin vi binh thường, digoxin bị chuyển hĩa bởi hệ vi khuẩn đường ruột với 40% khơng - cịn hoạt tính, vi khuẩn đường ruột bị erythromycin tiêu diệt sẽ làm cho digoxin hoạt

tính hấp thu vào máu nhiều hơn

Hoặc đã cĩ nghiên cứu ghi nhận 'uống cùng lúc ampicillin,' tetracyclin với thuốc ngừa thai cĩ thể đưa đến “vỡ kế hoạch” do kháng sinh làm rối loạn hệ tạp khuẩn ruột khơng

` tạo mơi trường chuyển hĩa thuốc ngừa thai như bình thường và làm giảm hoặc mất tác

Trang 19

2.2 Giai đoạn phân bố

Khi được hấp thu vào máu để được phân bố, một phần thuốc sẽ kết dính với protein khơng

cho tác dụng, phần cịn lại ở trạng thái tự do mới cho tác dụng theo phản ứng cân bằng sau:

Thuốc — protein huyết tương (dự trữ) <> thuốc tự do (cho tác dụng) Khi hai thuốc cùng liên kết với protein huyết tương, thuốc cĩ ái lực liên kết lớn hơn sẽ đẩy thuốc kia ra thành dang ty do lam tăng nồng độ gây độc tính Lưu ý các thuốc cĩ phạm vi điều trị hẹp và cĩ tỷ lệ liên kết với protein cao (trên 80%) dễ bị tương tác

gây độc tinh: phenytoin (90%), tolbufamid (96%), warfarin (99%) Nếu dùng chung phenylbutazon với.warfarin sẽ làm tăng tác dụng chống đơng của warfarin

- _ Protein huyết tương chủ yếu gắn thuốc là albumin, các protein huyết tương khác gắn ít hơn Đây được xem là kho dự trữ thuốc sẽ phĩng thích thuốc tự đo khi cần

2.3 Giai đoạn chuyển hĩa

Phần lớn thuốc được thải trừ chính trong cơ thể bằng sự chuyển hĩa thuốc chủ yếu xảy ra ở 'gan với hệ thống enzym chuyển hĩa thuốc cĩ tên cÿtochrom P450 (xem bang 1)

Bảng 1: Chuyển hĩa thuốc ở giai đoạn 1 do enzym cytochrom P450

Hấp thu — Chuyển hĩa ở gan Thai tri

Giai doan 1 Giai doan 2 Oxy héa- ˆ

|* Khửhĩa Phản' ứng 'liên hợp |> CHUYỂN HĨA

THUOC > + Thủy giải (glucuronic — hĩa;| CHAT

' ENZYM: ` | acetyl hĩa ) - Mất hoạt tính

CYTOCHROM P450 - - Tăng độc tính

Tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hĩa thường thơng qua tương tác trên chính hệ thống -cytachrom P450 (CYP450), cho nên, nhà điều trị cũng như Dược sĩ cần cĩ một số hiểu biết

về hệ thống này CYP450 là các en2ym cĩ nhiều ở tế bào gan, tế bào ruột non, cĩ ít hơn ở thận, phổi, não: Các enzym cửa CYP450 cĩ khoảng 30 và được gọi là đồng enzym

(Isoenzym) vì gồm các chuỗi acid amin gần giống nhau

Các isoenzym này được đặt tên gồm 3 chữ đầu là CYP, sau đĩ là con số chỉ họ (family), chữ cái chỉ phân họ (subfamily) và cuối cùng là số thứ tự trong phân họ này Thí dụ, isoenzym

CYP3A4 cho biết enzym này thuộc cytochrom P450, thuộc họ “3”, phan ho “A”, va la enzym đứng hàng thứ 4 trong phan ho “A” CYP450 rất quan trọng trong chuyển hĩa các chất sinh học nội sinh trong cơ thể như hormon, prostaglandin, các steroid, lipid và acid béo, và giúp

Trang 20

quan đến chuyển hĩa thuốc thường nằm trong 3 họ CYP1 (như CYP1A2), CYP2 (như

CYP2C9, CYP2D6), CYP3 (như CYP3A4)

Hoạt tính của enzym chuyển hĩa thuốc CYP450 cĩ thể tăng hoặc giảm dưới tác động của thuốc, vì vậy, người ta chia thuốc làm hai loại:

¢ Thudc gdy cdm ting enzym (enzym induction):

Đây là các thuốc làm tăng hoạt tính CYP450 tức làm tăng quá trình chuyển hĩa thuốc dẫn đến làm giảm hoạt tỉnh trị liệu của thuốc dùng đồng thời Thí dụ: phenylbutazon là thuốc gây cảm ứng enzym sẽ làm giảm hoạt tính các thuốc dùng chung như digoxin,

phenytoin, propanolol, quinidin

Đặc điểm của cằm ting enzym:

- Khởi phát chậm, như phenobarbital phải dùng đến 1 tháng mới gây cảm ứng enzym - Liên quan đến liều dùng, liều càng cao càng dễ gây cảm ứng enzym

-_ Yếu tố thúc đẩy cảm ứng enzym: tuổi cao, di truyền

Các thuốc được ghỉ nhận gâu cẩm ứng enzym: Carbamazepin, griseofulvin,

phenobarbital, phenytoin, rifampicin, isoniazid, rượu ethanol (dùng lâu ngày) + Thuốc ức chế enzm (enzym inhibition):

Đây là thuốc làm giảm hoạt tính CYP450 tức ức chế quá trình chuyển hĩa thuốc dẫn đến

làm tăng hoạt tính thuốc dùng đồng thời Thí dụ: cimetidin, ketoconazol ức chế enzym

sẽ làm tăng tác dụng đồng thời tăng độc tính của thuốc dùng chung là diazepam,

terfenadin Trường hợp nghiêm trọng là amiodaron ức chế hai isoenzym CYP2C9 và CYP3A4 là hai enzym chuyển hĩa hai đồng phân lập thể (stereoisomer) của warfarin Vì vậy, khi dùng đồng thời amiodaron sẽ làm tăng hoạt tính của warfarin từ 50% đến 100%

cĩ thể gây tai biến trầm trọng, bắt buộc phải giảm liều warfarin từ 30% đến 50%

Đặc điểm của ức ché enzym:

- Khởi phát nhanh hơn cảm ứng enzym

- Cĩ liên quan đến liều dùng, liều cao dễ gây ức chế enzym - _ Yếu tố thúc đẩy: tuổi cao, di truyền

Các thuốc được ghỉ nhận gâu ức chế enzym: amiodaron, cimetidin, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, ciprofloxacin, fđuconazol, fluoxetin, fiuvoxami, metronidazol, verapamil, rugu ethanol (mdi dung) ‘

Lưu ý: Dịch nước bưởi được ghi nhận ức chế CYP450 (đặc biệt isoenzym CYP3A4) gây

tương tác thuốc bất lợi với nhiều thuốc

2.4 Giai đoạn đào thải

Hầu hết thuốc được đào thải qua thận, vì vậy, tương tác thuốc xảy ra ở đây làm cho thuốc bị

Trang 21

Sự đào thải thuốc ở thận xảy ra theo 3 phương cách và ta cĩ 3 tương tác thuốc như sau: © Lọc tiểu cầu thận (glomerular fittration) Tương tác cĩ thể kể là hai thuốc dùng chung,

một là kháng sinh nhĩm aminoglycosid với digoxin Digoxin là thuốc được đào thải bằng

sự lọc tiểu cầu thận trong khi aminoglycosid cĩ tác dụng gây độc đối với thận, nếu dùng

chung, digoxin khơng được lọc đào thải tốt sẽ tích lũy lại gây độc (trong trường hợp này

phải theo đõi chức năng thận và giảm liều thích dang digoxin)

¢ Bai tiét chủ động ở ống thận (active tubular secretion): Probenecid tương tranh trong sự bài tiết với penicillin làm kéo đài thời gian tác dụng của penicillin Ngược lại, probenecid tương tranh với cephaloridin lại làm tăng độc tính của kháng sinh này © Tái hấp thu thụ động ở ống thận (passive tubular reabsorption): Quá trình tái hấp thu

cĩ tùy thuộc vào pH của nước tiểu và thuốc làm thay đổi pH nước tiểu cĩ thể gây tương tác thuốc dùng chung Thí dụ, kháng acid (NaHCO;) gây kiềm hĩa nước tiểu làm giảm sự

thải trừ các thuốc là alcaloid (quinidin, theophyllin ) dẫn đến nguy cơ quá liều Ngược lại, vitamin C liều cao gây acid hĩa nước tiểu làm tăng thải trừ các thuốc alcaloid dẫn đến

giảm tác dụng

Ứng dụng loại tương tác này, các nhà điều trị kiềm hĩa hoặc acid hĩa nước tiểu để loại

trừ nhanh thuốc hay độc chất theo nước tiểu khi cấp cứu ngộ độc

3 TƯƠNG TÁC THUỐC DƯỢC LỰC HỌC

Đây là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc, cĩ thể trên cùng receptor

hoặc trên các receptor khác nhau, dẫn đến thay đổi tác dụng điều trị hoặc độc tính của thuốc (tăng hoặc giảm)

3.1 Tương tác đối kháng

Là tương tác xẩy ra giữa hai thuốc làm giảm hoặc mất tác dụng do tác động của thuốc này đối nghịch với tác động của thuốc kia

Thường được sử dụng để giải độc thuốc (naloxon giải độc morphin) Những trường hợp cịn

lại thuộc về loại phối hợp chống chỉ định Cĩ hai loại đối kháng:

Pilocarpin làm hẹp đồng tử trong khi atropin làm dãn đồng tử

diazepam) Caffein gây kích thích trong khi diazepam gây ức chế hệ thần kinh trung ương Luu ý: Với kháng sinh, khơng phối hợp kháng sinh diệt khuẩn (penicillin) với kháng sinh

Trang 22

3.2 Tương tác hiệp lực

Là tương tác xảy ra giữa hai thuốc làm tăng tác dụng

Đây là tương tác được khai thác rất nhiều trong điều trị nhằm tăng tác dụng điều trị Ở đây,

người ta lại chia 3 loại tương tác hiệp lực

Ví dụ: Codein + paracetamol Paracetamol chỉ dùng giảm đau bậc 1, kết hợp với codein

thành giảm đàu bậc 2

Hoặc phối hợp chẹn bêta với lợi tiểu thiazid để trị tăng huyết áp

THUỐC A THUỐC B Receptor A Receptor B | Ỉ Tác dụng: A + h >| A |B

C=A+B € = Hoạt tính của A + B A = Hoạt tính thuốc A

B = Hoạt tính thuốc B

Hình 2: Tác dụng của hiệp lực bổ sung (C)

tính phối hợp bằng tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ (xem hình 3) Vi dy: NSAID + Paracetamol —» giảm đau do viêm

THUỐC A THUỐC B Receptor A ‡ L Tác dụng: A BJ TT >|A |B

Hình 3: Tap Gta hiệp lực cộng (C)

Trang 23

¢ Hiép lực bội tăng (synergism, potentiation): Hoạt tính phối hợp của hai thuốc lớn hơn

tổng hoạt tính của mỗi thuốc khi dùng riêng lẻ (xem hình 4)

Ví dụ: Phối hợp kháng sinh để cĩ tương tác hiệp lực bội tăng:

TÁC DỤNG HÃM KHUẨN + HAM KHUAN > DIET KHUẨN

(bacteriostatic) (bactericide)

(sulfamethoxazol + trimethoprim = Co - trimoxazol)

TAC DUNG DIET KHUAN + DIET KHUAN > DIET KHUAN MANH HON

(Penicillin + Aminosid > tri nhiễm khuẩn nặng)

THUỐC A THUỐC A | a THUỐC B Receptor A Receptor A ‡ | Tac dung: A nhện C>A+B

Hình 4: Tác dụng của hiệp lực bội tăng (C)

3.3 Tận dụng các tương tác cĩ lợi trong thực tiễn điều trị

+ Bằng các dược phẩm cĩ sự phối hợp sẵn: để đạt tương tác hiệp lực Các thuốc cùng loại:

BACTRIM : Sulfamethoxazole + Trimethoprim : (phối hợp kháng sinh để cĩ tác dung diét khuẩn) RODOGYL : Spiramycin + metronidazol

(phối hợp kháng sinh trị vi khuẩn hiếu khí và ky khí)

RIFATER : Rfampicin + isoniazid + pyrazimamid

(phối hợp kháng lao) Các thuốc khác loại: /

ECAZIDE : captopril + hydroclorothiazid

(phối hợp ức chế men chuyển + lợi tiểu) ARTHROTEC : diclofenac + misoprostol

(phối hợp NSAID + thuốc bảo vệ niêm mạc ngừa viêm loét DD-TT)

MODOPAR : benserazid + levodopa

Trang 24

PRIMAXIN : cilastin + imipenem

(phối hợp cilastin để bảo vệ imipenem khơng bị bất hoạt)

AUGMENTIN : acid clavulanic + amoxicillin

(phối hợp ức chế bêta lactamase bao vé amoxicillin)

GASTROSTAT : hợp chất bismuth + tetracyclin + metronidazol (phối hợp ba thuốc trị Helicobacter pylori) © Phối hop trong chỉ định thuốc

Nhằm giảm bớt tác dụng phụ:

- Hadoperidol + trihexyphenidyl

(trihexyphenidyl trị hội chứng ngoại tháp là tac dung phy do haloperidol gay ra) - Isoniazid + Vitamin B6

(Vitamin B6 cải thiện tình trạng viêm dây thần kinh ngoại biên do INH gay thiếu vitamin B6 trong cơ thể)

Nhằm gia tăng hiệu quả điều trị:

- _ Kháng sinh + men kháng viêm (serratiopeptidase, lysozym )

(men kháng viêm giúp chống viêm, lỗng đàm, giúp kháng sinh xâm nhập tốt vào mơ)

4 DƯỢC SĨ VÀ VẤN ĐỀ NGĂN NGỪA TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI

Với vai trị là người thơng tin và hướng dẫn sử dụng thuốc an tồn, hiệu quả, để phịng chống tương tác thuốc bất lợi cũng như khai thác tương tác thuốc cĩ lợi đối với việc sử dụng thuốc, người được sĩ cần lưu ý thực hiện các điều sau:

© Khơng ngừng cập nhật thơng tin về tương tác thuốc để bổ sung kiến thức chuyên mơn Ở các nước tiên tiến, các dược sĩ thường sử dụng các phần mềm vi tính về tương tác thuốc trang bị ở các nhà thuốc Các phần mềm này được cập nhật thường kỳ và rất dễ dàng truy xuất thơng tin cần thiết Trong đầu dược sĩ hành nghề cĩ kinh nghiệm luơn cĩ sẵn danh sách các thuốc và nhĩm thuốc gọi là cần cảnh giác về tương tác thuốc khi phối hợp với thuốc khác Danh sách ấy cĩ thể kể như sau (Bảng 2)

Bảng 2: Các thuốc và nhĩm thuốc cần cảnh giác về tương tác thuốc

Alendronat Isoniazid

Amiodaron Itraconazol

Thuốc resin liên kết acid mật Lithium

Carbamazepin Ue ché MAO

Cimetidin Nefazodon

Trang 25

Cyclosporin Thuốc uống tránh thai

Digoxin Phenobarbital Erythromycin Phenytoin Nhĩm ức chế men khử HMG- Uc ché protease CoA Nhĩm quinolon Rifampicin Sucralfat Theophyllin Warfarin

Â Luu Đ đến các đối tượng cĩ nguy cơ về tương tác thuốc: người cao tuổi, bệnh nhân đi khám nhiều bác sĩ (thuộc loại “liên tục đổi thầy đổi thuốc lung tung”), người bệnh AIDS

(do mắc nhiều bệnh cơ hội), người bị bệnh mạn tính đặc biệt như loét dạ dày-tá tràng,

tim mạch (nhất là cĩ tăng lipid huyết hoặc phải dùng thuốc chống đơng), động kinh, hơ

hấp (hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

«Đối với đơn thuốc, khi cấp phát thuốc ở bệnh viện phải dự đốn tương tác thuốc cĩ thể xảy ra để gĩp ý với bác sĩ điều trị về: thay thế hoặc loại bỏ thuốc gây tương tác, điều chỉnh liều thích hợp, cĩ chế độ theo dõi nồng độ thuốc (Therapeutic Drug Monitoring,

viết tắt TDM)

Ở các nhà thuốc, khi cĩ điều kiện dược sĩ vẫn nên cĩ sự gĩp ý về đơn thuốc (gọi điện thoại cho bác sĩ cấp đơn thuốc) giống như được sĩ lâm sàng ở bệnh viện

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

tS

Dược lâm sàng đại cương, Trường Đại học Dược Hà Nội, Nhà Xuất Bản Y Học, Hà

Nội, 2000

A manual of Adverse Drug Interaction, Elsevier 5" ed, 1997

Textbook of Therapeutics: Drug and Disease management 7" ed, 2000

Basic Principles of Drug Interaction, Continuing Education, Pharmacy Times, Nov 2000

CAU HOI TRAC NGHIEM

1 Ruột non là nơi hấp thu đáng kể thuốc dùng bằng đường uống bởi vì:

a Diện tích hấp thu lớn hơn nhiều so với dạ dày

b Niém mac rudt dễ dàng hấp thu thuốc hơn so với dạ dày

€

Trang 26

2 Phát biểu nào sau đây về thuốc gây cảm ứng enzym là đúng, NGOẠI TRỪ: a Phenobarbital phải dùng đến 1 tháng mới gây cảm ứng enzym

b Thuốc gây cảm ứng enzym dùng liều càng cao càng dễ gây tương tác thuốc

c Yếu tố di truyền khơng ảnh hưởng đến hiện tượng cảm ứng enzym d Người cao tuổi dễ bị tương tác thuốc do cảm ứng enzym

3 Uống nước trà (cĩ chứa caffein) với thuốc an thần giải lo (như điazepam) cĩ thể bị tương tác thuốc thuộc loại:

a Hiệp lực bội tăng

b Đối kháng khơng cạnh tranh c Đối kháng cạnh tranh

d Hiệp lực cộng

4 Phát biểu nào sau đây về tương tác thuốc được lực học là đúng: a Liên quan đến sự hấp thu thuốc

b Liên quan đến sự chuyển hĩa thuốc

c Liên quan đến sự liên kết với protein huyết tương d Liên quan đến đối kháng và hiệp lực

5 Để tránh tương tác thuốc giữa thuốc kháng acid (chứa AI, Mg) và thuốc uống cho tác dụng tồn thân, cần uống hai thuốc cách xa ít nhất 2 giờ là vì thuốc kháng acid:

a Cần trở sự hấp thu của thuốc dùng chung

b Lầm tăng sự đào thải qua thận của thuốc dùng chung

c Lam tang sự kết đính protein huyết tương của thuốc dùng chung

d Lam thay đổi pH của dịch vị

6 Hai thuốc cholestyramin và levothyroxin cần uống cách xa ít nhất 4 giờ là vì:

a Cholestyramin lam giam như động dạ day b Cholestyramin làm thay đổi pH của dịch vị

c Cholestyramin kết dính với levothyroxin khi uống chung làm cho levothyroxin khơng được hấp thu

d Cholestyramin kết dính với levothyroxin khi uống chung và kể cả levothyroxin đã hấp

thu vào máu nhưng do chu kỳ gan ruột (enterohepatic recirculation) theo mật ở gan để đổ trở lại vào ruột

7 Phát biểu nào sau đây là đúng, NGOẠI TRỪ:

a CYP450 gồm 30 isoenzym cĩ cấu trúc hĩa học gần giống nhau b CYP450 chứa nhiều ở tế bào gan và ruột non

Trang 27

8 Tương tác thuốc ở giai đoạn thuốc được chuyển hĩa để thải trừ bên trong cơ thể xảy ra ở: a Sự lọc tiểu cầu thận

b Sự bài tiết chủ động ở ống thận

c Sự tái hấp thu thụ động ở ống thận d Khơng xảy ra ở các phần nêu trên

9, Đối tượng nào cĩ nguy cơ cao bị tương tác thuốc: a Người cao tuổi

b Bệnh nhân thuộc loại “liên tục đổi thầy đổi thuốc”

c Người bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính dùng nhiều loại thuốc d Tất cả các đối tượng trên

10 Phát biểu nào sau đây là đúng, NGOẠI TRỪ:

a Tất cả các loại tương tác thuốc đối kháng do làm mất tác dụng của thuốc nên khơng được dùng trong điều trị

b Tương tác thuốc hiệp lực thường được dùng trong điều trị để làm tăng tác dụng điều trị của thuốc

c Nhiều dược phẩm được kết hợp sẵn thuốc để đạt tương tác thuốc hiệp lực

d Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu thường được quan tâm khi sử dụng dạng thuốc uống

11 Tương tác thuốc ở giai đoạn hấp thu làm cho nồng độ thuốc trong máu đạt được quá kém khơng cho tác dụng điều trị hiệu quả, nguyên do là vì tương tác thuốc đưa đến:

a Téc độ hấp thu thuốc chậm

b Lượng thuốc hấp thu bị giảm trầm trọng

c Nhu động đường tiêu hĩa quá kém

d pH của đường tiêu hĩa bị thay đổi quá nhiều

12 Tương tác thuốc ở giai đoạn phân bố thường xảy ra khi một thuốc được đẩy ra khơng cịn gắn với protein huyết tương chủ yếu sau đây:

a Lipoprotein b Transcortin c Albumin

d Alpha-1 acid glycoprotein

13 Amiodaron được ghi nhận ức chế enzym chuyển hĩa thuốc làm tăng hoạt tính của thuốc nào sau đây mà khi hai thuốc dùng chung bắt buộc phải giảm liều thuốc dùng chung với amiodaron từ 30% đến 50%:

Trang 28

c Levothyroxin d Phenytoin

14 Thuốc nào sau đây cĩ thể bị tương tác thuốc với kháng sinh do kháng sinh uống làm thay

đổi hệ tạp khuẩn ruột đưa đến bị giảm hoặc mất tác dụng của thuốc đĩ: a Erythromycin

b Indinavin

c Thuốc uống tránh thai

d Cholestyramin

15 Tương tác thuốc nào xảy ra khi tetracyclin khơng vào máu để cho nồng độ hữu hiệu do uống chung với thuốc kháng acid chứa calci:

a Tương tác đối kháng b Tương tác ức chế enzym c Tạo phức khơng hấp thu được

Trang 29

SỬ DỤNG THUỐC Ở NGƯỜI CĨ CƠ ĐỊA ĐẶC BIỆT

MỤC TIÊU HỌC TẬP

-_ Giải thích được lý do tại sao phải thận trọng trong sử dụng thuốc ở người cĩ cơ địa

đặc biệt

- _ Biết được đặc điểm các đối tượng: trẻ con, phụ nữ cĩ thai, phụ nữ cho con bú, người

già, người suy thận, suy gan trong phương diện sử dụng thuốc

- _ Bàn luận những điều lưu ú, biện pháp xử trí trong sử dụng thuốc ở các đối tượng cĩ

cơ địa đặc biệt

1 TRẺ CON

+ Trên phương diện dùng thuốc, hồn tồn khơng thể xem trẻ con là người lớn thu nhỏ Bởi vì nếu xem trẻ con là người lớn thu nhỏ sẽ đi đến chỗ cho rằng bất cứ thuốc gì người lớn dùng được trẻ con sẽ dùng được, chỉ cĩ việc giảm liều Điều này hồn tồn sai, cĩ những thuốc trẻ con khơng dùng được

Trong lĩnh vực Nhi khoa ở Mỹ, người ta cịn chia trẻ em ra nhiều lứa tuổi (bảng 1) Bảng 1: Các lứa tuổi ở trẻ (chia theo Nhi khoa ở Mỹ)

Lứa tuổi Tuổi

Tré sinh non (premature) ' < 38 tuần thai nghén

Trẻ sơ sinh (newborn, neonate) Trong vịng 1 tháng sau khi sinh Trẻ con (infant, baby) 1-24 tháng

Tré em nhé (young child) 2-5 tuổi

Trẻ em lớn (older child) 6-12 tuổi Trẻ vị thành niên (adolescent) 13-18 tuổi

chỉnh, cho nên sự hấp (hu, phân bố, chuyển hĩa và đào thải thuốc (tức quá trình được động học của thuốc) khơng hồn tồn thuận lợi dễ xảy ra hiện tượng thuốc gây độc đính

Trang 30

Bảng 2: Quá trình dược động học của thuốc ở trẻ sơ sinh và dưới 1 tuổi (ghi

nhận một cách tổng quát, khơng nêu các ngoại lệ) khi so với người lớn

Biến đổi so với người lớn Nguyên nhân

Sự hấp thu thuốc

- trống J hap thu J acid dich vi va J tháo rỗng DD -_ qua đa hấp thu (corticoid) T thấm thuốc và sự nhạy cảm Sự phân bố thuốc T† Vd của thuốc T lượng nước trong cơ thể

: † tác dụng & độc tính nồng độ thuốc tự do/máu

Sự chuyển hĩa thuốc À CH (pha 1 và pha 2) Hệ men chuyển hĩa chưa đầy đủ

f bilirubin hại não Thuốc (aspirin)—› bilirubin tự đo

Sự bài tiết thuốc T Tgian tồn tại thuốc tr

+ 6 tra, đặc biệt trẻ sơ sinh, cĩ nhiều đác dựng phụ của thuốc xuất hiện mà khơng thấy xuất hiện ở người lớn, chẳng hạn:

- Liéu cao aspirin, paracetamol lam ting thân nhiệt ở trẻ sơ sinh

- Lam cham lớn với TETRACYCLIN và các thuốc CORTICOID

- _ Làm xám răng vĩnh viễn với TETRACYCLIN

- Tang áp lực sọ não làm lồi thĩp với các thuốc CORTICOID, ACID NALIDIXIC, VITAMIN A, D quá liều, NITROFURANTOIN

- Lam vang da v6i NOVOBIOCIN, SULFAMID, VITAMIN K - D&y thì sớm với nội tiết ANDROGEN

- Độc đối với não với HEXACLOROPHEN

® Trong lãnh vực bào chế, người ta thường quan tâm bào chế ra các loại thuốc với liều lượng và dạng thuốc đã được tính tốn cho phù hợp với trẻ Trên nguyên tắc, đối với trẻ dưới 2 tuổi phải dùng loại thuốc “đành cho trẻ sơ sinh”, trẻ từ 2 đến 15 tuổi dùng thuốc

“dành cho trẻ em” Trẻ trên 15 tuổi cĩ thể dùng thuốc dành cho người lớn (nhưng phải

giảm liều) Dạng thuốc thích hợp cho trẻ là dạng thuốc lỏng (sirơ, hỗn dịch, nhũ dịch, thuốc uống nhỏ giọt )

+ Về việc phân liều thuốc, bởi vì trẻ con khơng phải là người lớn thu nhỏ nên liều thuốc

cho trẻ phải tính trên nhiều yếu tố: tuổi, cân nặng, diện tích cơ thể, và tính cả sự kém chức năng gan, thận của chính lứa tuổi này (trong bệnh viện cĩ các cơng thức tính sẵn) Cách tính liều cho trẻ thơng thường được tính theo sé’ mg thudc/kg thé trong

Thuốc độc tính cao (trị ung thư) tính theo số mg thudc/m’ co thé

Trang 31

và chỉ nên áp dụng đối với thuốc thơng thường cĩ rất ít độc tính, gần như vơ hại đối với trẻ

Nếu phải dùng thuốc dành cho người lớn và thuốc rất ít độc tính, cĩ thể tính liều lượng cho trẻ như sau:

- Trẻ dưới 12 tháng: dùng 1/8 đến 1/6 liều người lớn -_ Trể từ 1-3 tuổi: dùng 1/6 đến 1⁄3 liều người lớn -_ Trẻ từ 3-12 tuổi: dùng 1/3 đến 2/3 liều người lớn

-_ Trẻ trên 12 tuổi: dùng 3⁄4 liều người lớn

Cần nhấn mạnh thêm việc dùng thuốc viên nén của người lớn bẻ nhỏ, cà nhuyễn hoặc ding dung cụ nghiền thuốc để phân liều, giúp cho trẻ dễ uống là việc chẳng nên làm Nên lưu ý, đhuốc dang vién nén, uiên nang trong nhiều trường hợp phải gitt nguyén ven vién khi uống, nếu phân nhỏ, tháo nang cĩ khi là cĩ hại

Từ năm 1979, FDA (Mỹ) yêu cầu tất cả các thuốc dùng trong Nhi khoa phải được thử lâm sàng đầy đủ, đúng quy cách trên trẻ Chỉ khi đĩ, bảng hướng dẫn sử dụng thuốc mới được ghi các thơng tin về sử dụng thuốc ở trẻ Trước năm 1996, gần 80% thuốc bán theo đơn ở Mỹ khơng được FDA chấp thuận dùng cho trẻ vì khơng đạt tiêu chuẩn thử lâm sàng Từ năm 1996, FDA chấp thuận cho các nhà sản xuất dược phẩm cĩ thể suy diễn kết quả thử lâm sàng trên người lớn cho trẻ nếu diễn tiến bệnh và hiệu quả của thuốc trên hai dân số này tương tự

Hiện nay, một số luật lệ về sử dụng thuốc trong Nhi khoa vẫn cịn bàn cãi Hệ thống

phân loại thuốc A,B,C,D và X trong Nhi khoa đã được đệ trình cho FDA Mỹ xét duyệt như Sau:

- _ Loại A: Thử lâm sàng đầy đủ chứng minh khơng cĩ nguy cơ gây tai biến cho trẻ -_ Loại B: Thử lâm sàng chưa đầy đủ nhưng khơng cĩ dữ kiện nào cho thấy cĩ nguy cơ

gây tai biến cho trẻ

- _ Loại C: Đã cĩ nguy cơ gây tai biến cho trẻ được ghi nhận ở một loại thuốc cùng nhĩm

điều trị hoặc cĩ tính chất tương tự

-_ Loại D: Thử lâm sàng chưa đầy đủ và khơng cĩ dữ kiện cho thấy cĩ nguy cơ gây tai biến cho trẻ, tuy nhiên đã cĩ một thứ thuốc khác chứng tỏ an tồn hơn trong sự lựa

chọn

- _ Loại X: Thử lâm sàng đầy đủ chứng minh cĩ nguy cơ gây tai biến cho trẻ

Trang 32

Sau đây là một số thuốc khơng nên dùng cho trẻ: Trẻ dưới 6 tuổi, khơng nên dùng

Thuốc trị ho cĩ chứa CODEIN (như thuốc viên: NÉO-CODION, EUCALYPTINE, TERPIN-CODEIN )

Thuốc trị tiêu chảy cĩ chứa dẫn chất thuốc phiện (như CỒN ANTICHOLERIC,

PAREGORIC, LỤC THẦN THỦY)

Thuốc kháng sinh TETRACYCLIN, khơng dùng bừa bãi CLORAMPHENICOL, SULFAMID

Khơng dùng bừa bãi thuốc loại CORTICOID (ngoại trừ cĩ chỉ định của bác sĩ) Thuốc nhuận tràng loại kích thích (như NÉO-BOLDOLAXINE)

ASPIRIN (ngoại trừ cĩ chỉ định do cĩ liên quan đến hội chứng REYE)

Trẻ dưới 2 tuổi, khơng nên dùng các thuốc khơng dùng cho trẻ đưới 6 tuổi và

Thuốc tiêu chảy làm liệt nhu động ruột tổng hợp như DIPHENOXYLAT (Diarsed, Lomotil, LOPERAMID (Imodium)

Thuốc trị nơn 6i METOCLOPRAMID (Primperan) (đo cĩ nguy cơ bị tác dụng phụ thần kinh ngoại tháp)

Thuốc trị cảm-sổ mũi cĩ chứa hoạt chất co mạch, chống sung huyết ở niêm mạc mũi như: PHENYLPROPANOLAMIN, EPHEDRIN, PSEUDO-EPHEDRIN

Trẻ sơ sinh, khơng dùng các thuốc kể ở hai lứa tuổi trên và

Các loại đầu giĩ, cao xoa cĩ chứa LONG NÃO (camphor), BẠC HÀ (menthol) bơi lên

mũi, do cĩ tính kích ứng mạnh cĩ thể làm ngưng hơ hấp Thuốc co mạch dùng để nhỏ mũi EPHEDRIN, NAPHTAZOLIN

6 NƯỚC TA, DA XAY RA CAC VU TRE NGO BOC THUOC

Uống vitamin A liều cao (> 100.000 dv): thép phồng, lồi mắt Nhỏ mũi thuốc cĩ chứa naphtazolin: vã mồ hơi, tím tái, chống

Uống thuốc trị cảm cĩ phenylpropanolamin: chống

Uống thuốc chống nơn metoclopramid: co giật như động kinh Tiêm bắp K-cort: teo cơ nơi tiêm, rối loạn chuyển hĩa

1 PHY NU CO THAI

›_ Đối với phụ nữ cĩ thai, cần lưu ý rằng thuốc được sử dụng trong thời kỳ thai nghén cĩ

thể gây tác dụng xấu đến bất cứ giai đoạn phát triển nào của thai kỳ, dic biét la 3 thang đầu của thai kỳ Thời gian từ khi thụ thai đến khi đứa trẻ được sinh ra được gọi là THỜI

KỲ BÀO THAI Thời kỳ này chia làm hai giai đoạn:

Trang 33

- Giai đoạn phát triển nhau thai: bắt đầu từ tháng thứ 4 trở đi cho đến khi sinh, trong

giai đoạn sau này bào thai đã hình thành và chỉ cịn việc phát triển, tăng trưởng

Do đĩ, trong 3 tháng đầu của thai kỳ, nếu dùng thuốc cĩ tác dụng cản trở sự tượng hình và biệt hĩa (thí dụ như một số thuốc an thần, một số thuốc kháng sinh, thuốc nội tiết tố, thuốc chống ung thư ) cĩ thể gây ra quái thai, dị tật bẩm sinh

Về dị tật bẩm sinh cĩ thể xảy ra ở bất cứ bộ phận nào: tìm, mạch, đầu mặt, bộ phận tiết niệu, sinh dục, tiêu hĩa, xương cơ, các chỉ Vào năm 1962, hàng ngàn phụ nữ Châu Âu sinh ra quái thai cụt chỉ giống như hải báo (phocomelia) do đã uống thuốc an thần THALIDOMIDE trong giai đoạn 3 tháng đầu của thai kỳ

Từ tháng thứ tư trở đi tức là bào thai đã tượng hình, một số thuốc cĩ thể gây ảnh hưởng xấu đến các chức năng của các cơ quan sau này của trẻ do cĩ độc tính đối với các mơ

đang phát triển của bào thai Thí dụ như thuốc kháng sinh TETRACYCLIN gây ảnh

hưởng xấu đến mơ xương và răng, thuốc kháng sinh thuộc họ aminosid như

STREPTOMYCIN gay độc tính với cơ quan thính giác và thận

Ngay trước khi trở dạ, một số thuốc vẫn cĩ thể tác động đến thai nhỉ như: MORPHIN,

RESERPIN

Như vậy, ta thấy tốt nhất là khơng nên dùng thuốc đối với phụ nữ cĩ thai Tuy nhiên, vẫn cĩ trường hợp phải dùng thuốc, nếu khơng dùng thuốc chữa bệnh cho thai phụ thì sẽ

nguy hiểm cho thai nhi Đĩ là trường hợp thai phụ bị các bệnh như: tiểu đường, động

kinh, một số bệnh nhiễm khuẩn Trường hợp này bắt buộc phải dùng thuốc chữa bệnh, thậm chí nếu khơng chữa bệnh cĩ sinh quái thai Trường hợp phụ nữ cĩ thai hị can huyết

áp, bị suyễn cũng thế, sự ngưng điều trị là sai lầm lớn

WHO nghiên cứu trên 15.000 phụ nữ cĩ thai ở 22 nước nhận thấy cĩ 80% đối tượng này dùng ít nhất một thuốc, trung bình 3 thuốc và nhiều nhất 15 thuốc, với:

- _ Rối loạn thường gặp: đau nhức, ĩi mửa, khĩ tiêu, cảm lạnh, phù

- Bệnh: nhiễm khuẩn, tăng huyết áp, đái tháo đường

Năm 1979, FDA (Mỹ) đưa ra hệ thống phân loại thuốc cĩ nguy cơ ảnh hưởng xấu đối với

thai A,B,C,D và X như sau:

- _ Loại A: Thử lâm sàng cĩ kiểm sốt cho thấy thuốc khơng cĩ nguy cơ đối với bào thai

trong suốt thai kỳ (được xem là an tồn trong sử dụng)

-_ Loại B: thử trên súc vật khơng thấy cĩ nguy cơ và chưa thử trên phụ nữ cĩ thai, hoặc thử trên súc vật thấy cĩ nguy cơ ngưng thử trên phụ nữ cĩ thai cĩ kiểm sốt khơng

chứng minh cĩ nguy cơ

-_ Loại C: Thử trên súc vật thấy cĩ nguy cơ và chưa thử trên phụ nữ cĩ thai, hoặc chưa

Trang 34

Loại D: Cĩ bằng chứng nguy cơ đối với thai nhưng trong vài trường hợp lợi ích điều trị tổ ra cao hơn nguy cơ

Loại X: Đã thử trên súc vật hoặc trên người hoặc trên kinh nghiệm dùng thuốc lâu đời cho thấy cĩ nguy cơ đối với thai và nguy cơ này cao hơn lợi ích điều trị ở phụ nữ

mang thai (HỒN TỒN CHỐNG CHỈ ĐỊNH)

Từ loại B đến D, nhà điều trị cĩ thể chọn sử dụng nhưng sự cân nhắc giữa ích lợi điều trị và nguy cơ bị tai biến phải được tính kỹ với mức độ thận trọng tăng dần lên

¢ Thuốc gây quái thai: rượu, ức chế men chuyển, androgen (danazol), chống động kinh (carbamazepin, phenytoin, acid valproic), thuốc trị ung thư (antineoplastics: cyclophosphamid, methotrexat), diethystilbestrol, idod, isotretinoin, lithi, thalidomid, warfarin

+ Đối với phụ nữ cĩ thai, xin đặc biệt lưu ý mấy điều sau:

Nếu cĩ thể, tuyệt đối tránh dùng mọi thứ thuốc trong 3 tháng đầu của thai kỳ Cĩ nhà y học cẩn thận hơn, khuyên thêm rằng: nếu cĩ thể, trong phân nủu cuối của

chu kù kinh nguyệt (túc là từ lúc rụng trứng cho đến khi cĩ kinh) tránh dùng mọi

thú thuốc ở bất kỳ phụ nữ nào cịn trong tuổi hoạt động sinh dục cĩ khả năng thụ thai Bởi vì cĩ nhiều thứ thuốc cĩ tính tích lũy, đào thải rất chậm ra khỏi cơ thể, khi uống lúc chưa thụ thai nhưng đến khi thụ thai thì thuốc cịn giữ lại trong cơ thể người mẹ gây ảnh hưởng xấu cho thai

Nếu cần thiết phải dùng thuốc để chữa bệnh, đặc biệt cĩ những bệnh như trình bày ở

trên cần phải dùng thuốc để chữa trị kịp thời, thì TỐT NHẤT LÀ ĐẾN KHÁM Ở BÁC

SĨ ĐỂ BÁC SĨ CHỈ ĐỊNH THUỐC Khi đĩ, bác sĩ sẽ cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích sức

khỏe của bà mẹ và mức ảnh hưởng đến bào thai để chọn những thuốc hiện diện trên

thương trường nhiều năm được cơng nhận là an tồn đối với thai phụ và cho dùng

liều thấp nhất cĩ hiệu lực

LƯU Ý MỘT SỐ THUỐC PHỤ NỮ CĨ THAI KHƠNG NÊN DÙNG

(Ở đây chỉ đề cập một số thuốc thường dùng, các thuốc khơng được nêu khơng cĩ nghĩa là an tồn đối với phụ nữ cĩ thai)

1

ae

wr

Thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương: các BARBITURAT, các BENZODIAZEPIN,

RƯỢU

Thuốc giảm đau chống viêm: ASPIRIN, INDOMETHACIN, NAPROXEN

Thuốc giảm đau gây nghiện: DEXTROPROPOXYPHEN

Thuốc chống đau nửa đầu: ERGOTAMIN

Trang 35

lo Thuốc chống sốt rét: QUININ, PRIMAQUIN, PYRIMETHAMNN 7 Thuốc loại CORTICOID

8 Các thuốc lợi tiểu, các THIAZID

9 Thuốc hạ huyết áp: RESERPIN, NIFEDIPIN, CÁC CHẸN BÊTA

10.Các thuốc hormon: ANDROGEN, ESTROGEN, PROGESTERON (liều cao),

STILBESTROL

11 Céc SULFAMID HA DUONG HUYET

12 Thuốc hệ hơ hấp: AMINOPHYLLIN 13 Thuốc da liễu: ETRETINAT, ISOTRETINOIN 14 VITAMIN A (liều cao), VITAMIN K (liều cao) 15 Các loại thuốc NHUẬN TRÀNG KÍCH THÍCH

3 PHỤ NỮ CHO CON BÚ

+ Nhiều cơng trình nghiên cứu ở các nước phương tây cho thấy: - 90-99% phy ni cho con bú dùng thuốc ngay 1 tuần sau khi sanh

-_ 17-25% 4 tuần sau khi sanh

- _ 5% dùng thuốc suốt thời gian cho con bú

¢ Phụ nữ đang cho con bú phải thận trọng khi dùng thuốc, bởi vì các thuốc cĩ tác dụng tồn thân khi dùng cho mẹ đang cho con bú đều bài tiết qua sữa, hoặc ít hoặc nhiều Nếu

thuốc bài tiết qua sữa ít, nồng độ thuốc trong sữa thấp, cĩ thể khơng đủ để gây tác dụng

lâm sàng ở trẻ Nhưng cĩ thuốc lại bài tiết qua sữa ít nhưng lại cĩ hoạt tính mạnh, cĩ thể gây tác dụng xấu nghiêm trọng đối với trẻ Một thí dụ về thuốc bài tiết qua sữa nhiều là thuốc chứa dẫn chất IOD (dung dịch LUGOL, dùng để trị bệnh tăng năng tuyến giáp), thuốc này đặc biệt tiết qua sữa nhiều với nồng độ vượt quá so với nồng độ thuốc cĩ trong máu người mẹ, do đĩ người mẹ khơng bị gì nhưng trẻ bị ức chế tuyến giáp cĩ thể đưa đến nguy hiểm Cịn cĩ một số thuốc khác tuy rằng nồng độ thuốc đạt được trong sữa

mẹ quá thấp nhưng lại cĩ thể gây hiện tượng quá mẫn cảm ở trẻ Đĩ là trường hợp mẹ

uống thuốc kháng sinh PENICILLIN thì khơng việc gì nhưng ở trẻ bú mẹ thì bị dị ứng ® Nhu vay, người mẹ đang cho con bú cần tránh dùng những thuốc độc đối với trẻ Hơn

thế nữa, người mẹ cịn tránh dùng những thuốc ngăn cản sự tiết sữa hoặc ức chế phản

xạ bú của trẻ Rõ ràng là đối với trẻ cịn đang bú, đặc biệt là trẻ dưới 1 tuổi, sữa mẹ là

ngưồn thức ăn bổ và hồn chỉnh nhất, nếu nguồn sữa mẹ bị hạn chế hoặc mất đi (do thuốc ngăn cản sự tiết sữa) hoặc trẻ bỏ bú (do thuốc ức chế phản xạ bú), chắc chắn sẽ

Trang 36

LƯU Ý VỀ THUỐC CẦN TRÁNH DÙNG ĐỐI VỚI PHỤ NỮ CHO CON BÚ

Phần lớn các thuốc phụ nữ cĩ thai khơng nên dùng vì ảnh hưởng đến thai nhỉ đều cần tránh dùng đối với phụ nữ cho con bú Ở đây chỉ nêu thêm một số thuốc:

- Thuốc ức chế sự tiết sữa: ESTROGEN, THUỐC NGỪA THAI chứa ESTROGEN,

BROMOCRIPTIN, CYPROHEPTADIN

- _ Thuốc làm sữa cĩ vi đắng: METRONIDAZOL

-_ Thuốc ức chế phản xạ bú của trẻ: Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương làm trẻ ngầy n#ật bỏ bú

NGƯỜI CAO TUỔI

tai biến gây ra do thuốc lại thường gặp ở người cao tuổi nhiều hơn so với các lứa tuổi khác dưới 60

+ ỞMỹ, 1 trong 6 người cao tuổi dùng thuốc thường cĩ sai lầm dẫn đến rối loạn thể chất và tâm thần, thậm chí bị tử vong

sốt, hội chứng ngoại tháp (extrapyramidal syndrome), rối loạn hoạt động tình dục, mất ngủ

>

¢ Thuéc gay ld ln tam than: amantadin, chéng tiét cholin (atropin), barbiturat,

benzodiazepin, bromocriptin, buspiron, cafein, ức chế calci, captopril, corticoid, cephalosporin, digoxin, ffuoroquinolon, morphin, kháng thụ thể Hạ

+ Một số nguyên nhân dẫn đến tăng tỷ lệ tai biến ở người cao tuổi khi dùng thuốc là: -_ Người cao tuổi thường hay đau ốm và do đĩ, thường phải hay dùng thuốc hơn người

trẻ tuổi (polypharmacy)

- _ Do mắc nhiều bệnh mạn tính mà các bệnh này nhiều khi lại địi hỏi sử dụng nhiều loại thuốc cĩ tác dụng mạnh, khoảng cách an tồn hẹp

-_ Người lớn tuổi quá lo lắng về sức khỏe của mình nên thường dùng thêm thuốc ngồi thuốc đã được chỉ định hoặc cĩ nhiều người khơng đau ốm gì vẫn dùng thuốc gọi là

để “đề phịng”

-_ Ở người lớn tuổi do trí tuệ giảm sút, thường hay nhầm lẫn trong sử dụng thuốc, đặc biệt về liều lượng và số lần dùng thuốc (cần cĩ người thân theo dõi sát việc đùng thuốc)

-_ Do q trình tích tuổi ảnh hưởng đến dược động học của thuốc (tức là ảnh hưởng

Trang 37

+ Cĩ nhiều khác biệt về tính chất được động học của thuốc giữa người trẻ và người lớn tuổi (xem bảng 3)

verapamil ở người cao tuổi và trẻ tuổi (xem bảng 4)

«Do những đặc điểm khác biệt như thế, việc dùng thuốc ở người lớn tuổi cần được thực hiện với đầy đủ SỰ CÂN NHẮC và THẬN TRỌNG Cần thiết phải điều chỉnh lại liều lượng, chế độ khoảng cách dùng thuốc và nhất là luơn cĩ người theo dõi

Bảng 3: Quá trình dược động học của thuốc ở người cao tuổi

Biến đổi so với người trẻ Nguyên nhân Sự hấp thu thuốc: Khĩ nuốt Dạng viên nén, viên nang

- Uống J hap thu (chậm) J acid dich vj va J thao réng DD J tuéi mau, J chuyén vận chủ động

-_ Tiêm bắp Ý hấp thu 3 tưới máu và khối lượng cơ

Sự phân bố thuốc † Vd của thuốc mỡ, Ỷ cơ bắp, Ả nước/cơ thể T t xuất hiện tác dụng 4 hiệu suất tuần hồn

T thời gian tác dụng mỡ dự trữ thuốc

T thuốc tự do/máu albumin-máu

Sự chuuến hĩa thuốc _ Ï tác dụng, độc tính { chuyển hĩa, |) máu qua gan Sự bài tiết thuốc Jd1LTT'2 Ả chức năng thận

Bảng 4: Sự khác nhau về thơng số dược động học, dược lực của thuốc

verapamil giữa người cao tuổi và người trẻ bị cao huyết áp

Trẻ Già Rất già Tuổi 2945 68+4 84+9 T 1⁄4 (giờ) 3,841] 74433 8,0 +1,2 Cl (/ph.Kg) 15,5 + 4,5 10,5 + 3,4 8,0+4,1 EC50 (ng/ml) 22,2 43,8 26,5 + 15,2 103 + 68 5 NGƯỜI BỊ SUY THẬN

¢ Suy thận thường xảy ra sau một số bệnh: đái tháo đường, cao huyết áp, viêm tiểu cầu thận (glomerulonephritis), nhiễm trùng huyết, sốc

Trang 38

Bảng 5: Sự liên quan giữa tình trạng rối loạn thận và GFR

Giai đoạn Tình trạng rối loạn thận Tốc độ lọc qua than GFR (ml/ph)

I Rối loạn với GFR hơi thấp 90

I Nhe (mild) 60 - 89

II Vita (moderate) 30 - 59

IV Nang (severe) 15 - 29

Vv Suy than < lỗ

+ Để xác định GFR, người ta tìm cách đo hệ số (hanh thải creafinin (Creatinine Clearance, Cler) thơng qua xét nghiệm máu để cĩ creatinin-máu (Crs) của người bệnh

Creatinin là sản phẩm thối hĩa từ phosphor-creatinin, chất dự trữ năng lượng quan

trọng của cơ, và được đào thải nhờ lọc ở tiểu cầu thận Khi chức năng lọc của tiểu cầu thận giảm, nồng độ creatinin trong máu tăng lên

(140 - tuổi) x thể trọng (Rg) Cler nam (ml/ph) = ——— 72 x creatinin-mau (mg/dl) Clcr nữ = Clcr nam x 0,85 Bình thường: Clcr nam = 97 ~ 137 ml/ph, Clcr nữ = 88 - 128 ml/ph

Khi Clcr giảm, tức chức năng bài xuất thuốc giảm, thời gian tồn đọng thuốc kéo dài đưa đến quá liều gây ngộ độc khi dùng thuốc cĩ độc tính cao (Bảng 6)

Bang 6: T ⁄ của DIGOXIN thay đổi theo Clcr

Cler (ml/ph) T % (ngay) 130 1,5 100 1,6 80 1,8 60 2,0 50 2,3 35 2,5 25 2,8 15 3,0 5 3,2

Trang 39

Bảng 7: Quá trình dược động học của thuốc ở người suy thận

Biến đổi so với bình thường _ Nguyên nhân

Sự hấp thu thuốc

- ƯUống T AUC Ứ trệ tuần hồn (đặc biệt gan-ruột) - Tiêm bắp Thay đổi hấp thu Ứ trệ tuần hồn, phù

Sự phân bố thuốc — T Vd của nhiều thuốc

T Thuốc ty do/mau 4 albumin-máu

Chuyển hĩa ở gan _ Ít biến đổi

Sự bài tiết thuốc - Chuyển hĩa 100% ở gan

qua thận T 1⁄2 khơng thay đổi 3 thận khơng ảnh hưởng - Chuyển hĩa < 50% ở gan

TTY Ý thận tất ảnh hưởng

¢ Nén: - Chọn thuốc được chuyển hĩa chủ yếu ở gan để giảm độc tính

- Giảm liều điều trị và nới rộng khoảng cách giữa các lần cho thuốc đối với thuốc bài xuất gần như hồn tồn cịn đạng hoạt tính qua thận (øgentamycine )

+ Trong bệnh viện, để hiệu chỉnh liều ở người suy thận, cần thực hiện 3 hước: 1 Mức độ suy thận được đánh giá qua hệ số:

Cler-st

Clcr-bt Clcr-st: hệ số thanh thải creatinin ở người suy thận

Cler-bt: bình thường = 120ml/ph (diện tích da 1,72m?)

2 Đánh giá mức độ bài xuất thuốc ở người suy thận qua hệ số:

ClerT-st

ClerT-bt ClcrT-st: CI của thuốc ở người suy thận €ClcrT-bt: CỊ của thuốc ở người bình thường

Q=

Vì sự giảm Clcr đồng biến với sự giảm Cl của thuốc nên Q = h

Trong thực tế ở bệnh viện, người ta chỉ cần đo Creatinin-máu để suy ra hệ số thanh thải

creatinin ở người suy thận (Clcr-st), từ đĩ tính được mức độ bài xuất thuốc Q và hiệu chỉnh liều

3 Từ kết quả của các đánh giá trên, hiệu chỉnh liều bằng cách:

Giữ nguyên khoảng cách giữa các lần cho thuốc và giảm liều (Lst = Lbt.Q) Giữ nguyên liều và nới rộng khoảng cách cho thuốc (Tst = Tbt/Q)

Trang 40

Thơng thường, các cơng ty được phẩm cung cấp bảng giảm liều thuốc khi suy thận (xem

bảng 8)

_ Bảng 8: Hiệu chỉnh liều cefazoline (KEFZOL) dùng đường tĩnh mạch trong điều trị nhiễm khuẩn nặng

Clearance-creatinine Liều khởi đầu Liều duy trì

50-20ml/ph 500mg 250mg cách 6h/lần hoặc 500mg cách 12h/ần 20-10ml/ph, 500mg 250mg cách 12h/lần hoặc 500mg cách 24h/lần 10-5ml/ph 500mg 250mg cách 24-36h hoặc 500mg cách 48-72h < 5ml/ph (phải thẩm 500mg 500mg cách 72h/lần tích máu)

Tốt nhất: giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) và theo đối lâm sàng để điều chỉnh liều LƯU Ý CÁC THUỐC TRÁNH DÙNG Ở NGƯỜI SUY THẬN: carbenoxolon, Gasvicon, Mg

trisilicat, guanethidin, triamteren, acid nalidixic, cephaloridin 6 NGƯỜI BỊ SUY GAN

*+ Suy gan là hậu quả của nhiều trạng thái bệnh lý: viêm gan siêu vi, viêm gan do thuốc, do

rượu

Đánh giá tình trạng của gan: đo aminotransferase ALT, AST, bilirubin-huyết tương, thời gian thrombin

Khi suy gan sẽ dẫn đến:

-_ T Vd (ứ trệ tuần hồn, xơ gan)

- _} tỷ lệ thuốc ở trạng thái tự do trong máu (giảm sản xuất albumin)

- J chuyén héa thuốc (giảm: lượng máu qua gan, tế bào gan hoạt động, enzym)

- TTM

Đối với suy thận, cĩ thể đánh giá qua thơng số Clcr, cịn suy gan thì khơng cĩ thơng số dược động học nào cho phép đánh giá chính xác Trong thực tế, đối với người bị suy gan: - _ Chọn thuốc bài xuất chủ yếu qua thận

- _ Tránh dùng thuốc độc cho gan, tránh dùng thuốc bị chuyển hĩa nhiều do hiệu ứng thuốc qua gan lần đầu (đrst-pass effect) hoặc cĩ tỷ lệ liên kết protein cao

- _ Giảm liều những thuốc bị chuyển hĩa ở gan chủ yếu bằng con đường oxy hĩa qua

cytochrome P-450 (do tổn thương gan làm ảnh hưởng nhiều đến quá trình oxy hĩa hơn là quá trình liên hợp)

Định dạng
Số trang	151
Dung lượng	40 MB