Các thông số dược động học

- Tính toán chế độ liều dùng hợp lý nhằm đạt nồng độ thuốc trong huyết tương thích hợp, thuộc khoảng trị liệu.. Khi biết khoảng trị liệu Nồng độ tối thiểu có tác dụng: MEC – Minimum eff

Ứng dụng hiểu biết về dược động học để phác thảo chế độ liều dùng

- Chế độ liều dùng là kế hoạch sử dụng thuốc trong một khoảng thời gian nhất định

- Tính toán chế độ liều dùng hợp lý nhằm đạt nồng độ thuốc trong huyết tương thích hợp, thuộc khoảng trị liệu

Liều tấn công: nhằm đạt nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định (steady-state) một cách nhanh chóng Liều duy trì: giữ nồng độ thuốc trong thuốc tương ổn định ở mức mong muốn trong 1 thời gian dài

1 Khi biết khoảng trị liệu

Nồng độ tối thiểu có tác dụng: MEC – Minimum effetive concentration (Clow)

Nồng độ tối thiểu gây độc tính: MTC - Minimum toxic concentration (Cup)

Khi dùng thuốc trong khoảng trị liệu, thuốc được đào thải tuyến tính bậc nhất

Ct = C0.e –kt

→ Clow = Cup (*) với tm=thời gian để Cup giảm đến Clow = thời gian giữa 2 liều

Ta có (*)  tm = ln (Cup/Clow)/k

Liều tấn công (loading dose) tối đa : DLmax = Cup Vd

Liều duy trì (maintenance dose) tối đa : DMmax = DLmax (1 − )

̅ss : Nồng độ trung bình ở trạng thái ổn định ứng với chế độ liều (DMmax, tm)

Từ độ thanh thải của thuốc, ta có Css = ∗

∗

→ ss = = = ( ) = ( ) . → ss ~ : vận tốc cho thuốc

Ta có thể thay đổi thời gian giữa 2 liều T và liều dùng D với điều kiện =

- Lựa chọn T dễ tuân thủ cho bệnh nhân → thay đổi liều duy trì D

Thường lựa chọn tm = 8 hoặc 12 hoặc 24 giờ # dùng mỗi ngày dùng 3 lần, 2 lần hoặc 1 lần

- Lựa chọn D cho phù hợp với liều chế phẩm trên thị trường → thay đổi thời gian giữa 2 liều T

Với D và T mới, ta tính toán Cmax và Cmin của chế độ liều (D, T) này nhằm kiểm tra liệu nồng độ thuốc trong huyết tương có thuộc khoảng trị liệu

Cmax =

, Cmin = Cmax e –kT

2 Khi chưa biết khoảng trị liệu, chỉ biết nồng độ hiệu quả (EC = effective concentration)

Chọn ss = EC

Ta có: ss =

 Liều duy trì DM = . . = . . = . .

/

Và DM = DL (1 − )  Liều tấn công DL =

Ta cũng có thể điều chỉnh liều D, và T theo quy tắc = để vẫn đạt ss mong muốn và thuận tiện cho bệnh nhân

VÍ DỤ MINH HỌA

Biết theophyllin với nồng độ huyết tương bằng 15 μg/ml có thể giảm cơn hen cấp của bệnh nhân Biết các thông số dược động học của theophillin như sau:

Độ thanh thải Cl = 48ml/phút/70kg

Thể tích phân bố Vd = 35l /70kg

Thời gian bán thải t1/2 = 8h

Sinh khả dụng đường tiêm FIV = 1, đường uống Foral = 0.96

Tính tốc độ tiêm truyền khi điều trị cơn cấp, cũng như liều tấn công, các liều duy trì ở các khoảng giãn liều khác nhau

Giải quyết vấn đề

Do không biết khoảng trị liệu, xem nồng độ có hiệu quả là nồng độ ổn định trung bình cần đạt được

C ss = EC = 15 μg/ml

Khi khởi phát cơn cấp, dùng đường tiêm:

Ở trạng thái cân bằng, ta có

v cho thuốc = vthải trừ = Cl C ss = (48ml.phút-1.70kg-1).(15 μg.ml-1)=720 μg.phút-1.70kg-1 = 0.72 mg/phút/70kg Vậy tốc độ tiêm truyền theophyllin khi điều trị cơn hen cấp là 0.72 mg/phút/70kg hay 43.2g/giờ/70kg Khi cơn cấp thuyên giảm, có thể cho BN uống những liều ở những khoản giãn 8h, 12h hoặc 24h

DM = . với tm = 4, 6, 8 ,12 hoặc 24 giờ

tm= 4 giờ → DM = . = ố

= ( . / ờ/ ) ( ờ)

tm= 8 giờ → DM = 344g/70kg

tm= 24 giờ → DM = 1036.8 g/70kg

Với các thuốc có thời gian bán thải dài (theophyllin có t1/2 = 8 giờ) → thời gian đạt trạng thái bền vững lâu, có thể dùng liều tấn công để tăng nhanh chóng nồng độ thuốc trong huyết tương vượt khỏi nồng

độ bền vững

Liều tấn công DL = = ( / ).(. / ) = ( / ).( / )

. = 525 mg/70kg

(1 mg = 1000 μg, 1l =1000ml)

Nếu dùng đường tiêm, sự hấp thu nhanh hơn sự phân bố, nồng độ thuốc trong huyết tương lên cao quá mức, vượt giá trị nồng độ tối thiểu gây độc (MTC) sẽ gây độc → tiêm truyền tĩnh mạch thật chậm

để tránh gây độc

ĐIỀU CHỈNH LIỀU KHI SỰ ĐÀO THẢI THUỐC THAY ĐỔI BỞI BỆNH TẬT

Khi quyết định liều khởi đầu cho 1 thuốc bị đào thải qua thận cần đánh giá chức năng thận của bệnh nhân

Một cách để đánh giá chức năng thận là tính độ thanh thải creatinine bằng cách đo Creatinine huyết thanh

(Creatinine là 1 sản phẩm thoái biến các cơ trong cơ thể, vốn diễn ra liên tục Creatine được đào thải hoàn toàn bởi thận và không được tái hấp thu ở ống thận, nên độ thanh thải creatinine ClCrthường được dùng để đánh giá chức năng thận)

Phương trình Cockcroft-Gault được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá ClCr ở người trưởng thành (>18 tuổi)

ClCr (ml/phút) = ( ổ ) ể ọ ý ưở ( )

Với ClCr = độ thanh thải Creatinine (ml/phút)

Thể trọng lý tưởng cho nam giới = 50 kg + 2.3 kg cho mỗi inch chiều cao vượt quá 5 feet

Thể trọng lý tưởng cho nữ giới = 45.5 kg + 2.3 kg cho mỗi inch chiều cao vượt quá 5 feet

(1 foot = 30.48 cm, 1 inch = 2.54cm)

SCr = serum creatinine = nồng độ creatinine trong huyết thanh

k = hệ số điều chỉnh: k = 1 cho nam giới và k = 0.85 cho nữ giới

Liều dùng cho bệnh nhận bệnh thận được điều chỉnh như sau:

Liều điều chỉnh = Liều trung bình x ệ â

/ ú Nếu thuốc được thải trừ 1 phần bởi thận và 1 phần bởi những mô ngoài thận, thì phương trình trên chỉ

áp dụng với phần liều được đào thải qua thận

Vd: Thuốc được đào thải 50 % bởi thận và 50% bởi gan, liều trung bình 200mg/ngày Ở bệnh nhân có mức ClCr = 20 ml/ phút sẽ được chỉnh liều:

Liều điều chỉnh = 100mg /ngày (đào thải ở gan) + 100 mg /ngày x / ú

/ ú (đào thải ở thận) = 120 mg/ngày

Điều chỉnh chế độ dùng thuốc ở bệnh nhân suy thận:

Khi có:

Cl* và Cl là độ thanh thải tương ứng ở bệnh nhân suy thận và bệnh nhân có chức năng thận bình thường

D* và D là liều dủng tương ứng ở bệnh nhân suy thận và bệnh nhân có chức năng thận bình thường τ* và τ là thời gian giữa 2 liều dùng tương ứng ở bệnh nhân suy thận và bệnh nhân có chức năng thận bình thường

Nếu giữ nguyên thời gian giữa 2 lần dùng thuốc (τ* = τ) thì cần điều chỉnh liều dùng D* = D x ∗

Nếu giữ nguyên liều dùng (D* = D) thì cần điều chỉnh thời gian giữa 2 lần dùng thuốc τ* = τ x ∗

(Lưu ý: với các kháng sinh nên giữ nguyên liều dùng, và chỉ điều chỉnh thời gian giữa 2 lần dùng thuốc)