ÁI lực PROTON của d GLUCOSAMINE và các dẫn XUẤT

Dglucosamine, 2amino2deoxyDglucose, là một loại đường đơn chứa nhóm amino có trong thành phần cơ bản của mucopolysaccharides và chitin. Dglucosamine được sử dụng rộng rãi làm thuốc chống viêm khớp. Cấu trúc hình học tối ưu và ái lực proton của Dglucosamine và các dẫn xuất bao gồm: 3deoxi glucosamine (3deoxyGlcN), glucosamine6phosphate (GlcN6P), glucosamine4phosphate (GlcN4P), glucosamine1 phosphate (GlcN1P) và dimer glucosamine (GlcN)2 được nghiên cứu bằng lý thuyết phiếm hàm mật độ và phương pháp tương quan hồi qui tuyến tính bình phương tối thiểu. Giá trị ái lực proton tính toán được lần lượt là 224,46; 227,95; 232,27; 229,11; 229,49; 231,97 và 232,54 kcalmol. Tính chất phổ IR của (GlcN)2 cũng được phân tích.

ÁI LỰC PROTON CỦA D-GLUCOSAMINE VÀ CÁC DẪN XUẤT Tóm tắt D-glucosamine, 2-amino-2-deoxy-D-glucose, loại đường đơn chứa nhóm amino có thành phần mucopolysaccharides chitin D-glucosamine sử dụng rộng rãi làm thuốc chống viêm khớp Cấu trúc hình học tối ưu lực proton D-/glucosamine dẫn xuất bao gồm: 3-deoxi glucosamine (3-deoxy-GlcN), glucosamine-6phosphate (GlcN-6P), glucosamine-4-phosphate (GlcN-4P), glucosamine-1- phosphate (GlcN-1P) dimer glucosamine (GlcN)2 nghiên cứu lý thuyết phiếm hàm mật độ phương pháp tương quan - hồi qui tuyến tính bình phương tối thiểu Giá trị lực proton tính toán 224,46; 227,95; 232,27; 229,11; 229,49; 231,97 232,54 kcal/mol Tính chất phổ IR (GlcN)2 phân tích Từ khóa: Ái lực proton, glucosamine, lý thuyết hàm mật độ Abstract D-glucosamine, 2-amino-2-deoxy-D-glucose, is an amino monosaccharide, which is an essential component of mucopolysaccharides and chitin D-glucosamine is widely used to treat the osteoarthritis The optimized geometrical structures and proton affinities of D-/glucosamine and some of its derivatives including: 3-deoxy glucosamine, glucosamine-6phosphate, glucosamine-4- phosphate, glucosamine-1- phosphate and dimer glucosamine were studied using the density functional theory and the method of least squares linear regression and correlation The corresponding values of proton affinities respectively are 224.46, 227.95, 232.27, 229.11, 229.49, 231.97 and 232.54 kcal/mol The property IR spectroscopy of (GlcN)2 was analysed also Key words: Proton affinity, glucosamine, density function theory MỞ ĐẦU Hợp chất 2-amino-2-deoxy-D-glucose, tên thường gọi D-glucosamine, có thành phần vỏ loài giáp xác, xương động vật,…được sử dụng nhiều y học Dglucosamine tham gia vào trình sinh lý, hoá thể người, nguyên liệu chủ yếu để tổng hợp chất nhờn sụn khớp thể Khi khớp thể bị tổn thương, nguyên liệu cho thể sản xuất chất cần thiết collagen, proteoglycan glucosaminoglycan để phục hồi sụn khớp tái cung cấp chất nhờn giúp khớp linh động trở lại [1, 2, 13] Dẫn xuất GlcN-6-P tạo phản ứng xúc tác enzim hexose photphat với glutamine từ glucosamine với ATP (Adenosine triphosphate) Dẫn xuất GlcN-1P lại tạo từ GlcN-6P với phosphoglucomutase Trong lipit A chứa 20% D-glucosamine, photpho 2% (ở dạng este photphat) 60% axit béo Khi thủy phân không hoàn toàn lipit A, GlcN-4P giải phóng [16, 17] Dạng dimer glucosamine điều chế từ chitosan phương pháp chiếu xạ dung dịch axit axetic 2% tia gamma Co-60 [18] D-glucosamine dẫn xuất tham gia nhiều vào trình sinh hóa thể Phản ứng kết hợp proton phản ứng quan trọng sinh hóa [3,4,5] Quá trình kết hợp hay giải phóng proton thường bước nhiều phản ứng enzim [6] Một đại lượng quan trọng dùng để xét khả phân tử pha khí nhận proton giá trị âm biến thiên lượng tự lực proton Cho đến thông tin số liệu lực proton, cấu trúc hình học, Dglucosamine dẫn xuất chưa thông tin nhiều, trang NIST (National Institute of Standards and Technology) Việc xác định lực proton thực nghiệm dễ dàng [7] Trong báo đề cập đến kết tính lực proton D-glucosamin dẫn xuất: GlcN-6P, GlcN-4P, GlcN-1P, 3-deoxy-GlcN (GlcN)2 thông qua việc tối ưu cấu trúc hình học phương pháp hóa học lượng tử Tính chất phổ IR (GlcN)2 dự đoán, phân tích, so sánh với kết thực nghiệm chitosan PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN Tất cấu trúc tối ưu hình học tính lượng, thông số nhiệt động theo phương pháp phiếm hàm mật độ lai hóa ba thông số B3LYP với sở 631+G(d,p) Có 8/15 phân tử có kích thước nhỏ xử lý phương pháp sở đầy đủ CBS-QB3 có độ xác cao Các tính toán thực phần mềm GAUSSIAN-03 [8] Giá trị lực proton tính theo lý thuyết so sánh với kết thực nghiệm để từ dùng phương pháp toán học tương quan - hồi qui bình phương tối thiểu tuyến tính để đưa giá trị lực proton phù hợp với thực nghiệm Hệ số điều chỉnh để tính thông số nhiệt động tần số dao động theo phương pháp B3LYP/6-31+G(d,p) 0,96 [9, 10, 11] Ái lực proton chất M, kí hiệu PA, xác định giá trị âm biến thiên entanpi phản ứng M + H+ → MH+ 298,15K; atm ứng với mol chất M [12] Ái lực proton PA tính qua biểu thức: PA = -E +5/2RT với E = Etot(MH+) - Etot(M) Năng lượng Etot tổng lượng điểm đơn với hiệu chỉnh entanpi 298,15K Kết tính lực proton nguyên tử N cho dãy hợp chất chứa nhóm chức amin theo phương pháp B3LYP/6-31+G(d,p), CBS-Q3 tương quan – hồi qui tuyến tính bình phương tối thiểu trình bày bảng KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Cấu trúc hình học Cấu trúc hình học GlcN dẫn xuất thiết lập theo phương pháp B3LYP/6-31+G(d,p) hình GlcN tồn dạng mạch vòng D--GlcN D--GlcN Theo kết tính dạng D--GlcN có lượng tương quan thấp khoảng 0,91 kcal/mol so với dạng D--GlcN Độ dài liên kết đồng phân khác biệt lớn Biến đổi đáng kể độ dài liên kết C(1)-O(1) khoảng 0,02 Å Trong dạng glucosamine-phosphate khảo sát GlcN-4P có lượng tương quan thấp GlcN-6P cao không đáng kể, khoảng 0,83 kcal/mol GlcN-1P cao đến 6,84 kcal/mol Độ dài liên kết C-N N-H GlcN-4P GlcN-6P gần Sự có mặt nhóm -H2PO4 C(1) tương đối gần nguyên tử N GlcN-1P nên tác động đến độ dài liên kết C-N N-H Cụ thể, liên kết C-N N-H bị rút ngắn lại GlcN1P so với cấu trúc GlcN-4P GlcN-6P có nhóm -H2PO4 xa nguyên tử N Độ dài liên kết C-N GlcN-1P 1,453 Å Đây liên kết C-N có độ dài ngắn tất cấu trúc khảo sát Điều nhóm -H2PO4 GlcN-1P gần nguyên tử N gây hiệu ứng –I mạnh làm giảm độ dài liên kết nhiều Trong phân tử (GlcN)2 tồn liên kết hiđro tương tự chitosan, kết phân tích phổ IR phần sau minh chứng điều Độ dài kiên kết hiđro NH-O (1,950 Å) lớn OH-O (1,923 Å) Trong liên kết cộng hóa trị O-H (GlcN)2 có độ dài liên kết nhỏ 0,973 Å liên kết O-H có liên kết hiđro lại có độ dài bị kéo ra, O’(3)-H 0,973 Å O’(6)-H 0,982 Å Hình Cấu trúc hình học D-GlcN dẫn xuất (độ dài liên kết Å) Phổ IR (GlcN)2 Phân tử (GlcN)2 có 47 nguyên tử, thuộc nhóm điểm đối xứng C1, phân tử có 135 dao động trải dài phạm vi từ 21 cm-1 đến 3680 cm-1 Tần số dao động chia thành vùng rõ rệt: 1602 cm-1, từ 2832-2994 cm-1 từ 3349-3680 cm-1 Do số dao động nhiều nên bảng thể kết tính tần số cho số nhóm dao động có cường độ lớn hay đặc trưng Giản đồ phổ IR tính theo lý thuyết (GlcN)2 theo thực nghiệm chitosan biểu diễn hình Vì (GlcN)2 dạng oligosaccarit chitosan polisaccarit tạo từ mắt xích glucosamine nên sử dụng kết thực nghiệm phổ IR chitosan để so sánh với kết tính lý thuyết Tần số dao động hóa trị thông thường nhóm O-H tự 3200-3700 cm-1 [15] Các giá trị tần số dao động nhóm O-H tính nằm phạm vi Trong cấu trúc (GlcN)2, dao động hóa trị nhóm O-H có tần số nhỏ cường độ lớn 3372 3543 cm-1, tương đồng so với dao động hóa trị O-H chitosan (3429 cm-1) [14], dao động nhóm O-H có liên kết hiđro Khi có tạo thành liên kết hiđro, giá trị tần số dao động hóa trị nhóm O-H giảm mạnh [15], dao động hóa trị nhóm O-H khác liên kết hiđro có tần số lớn biến đổi từ 3581-3680 cm-1 Như vậy, liên kết hiđro làm giảm giá trị tần số 38 cm-1 Các dao động hóa trị nhóm N-H có cường độ yếu, lại có tần số gần với tần số nhóm O-H, chúng kết thực nghiệm hợp chất có nhóm O-H che phủ mạnh nhóm Ở đây, xác định dao động biến đổi khoảng 3349-3461 cm-1 Dao động hóa trị C-H (GlcN)2 biến đổi khoảng 2832-2994 cm-1 Dao động hóa trị C-H có cường độ lớn nguyên tử cacbon số có giá trị 2963 cm-1 Theo thực nghiệm, dao động hóa trị C-H chitosan 2867-2921 cm-1 [14] Bảng 1: Giá trị tần số dao động số nhóm (GlcN)2 STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Tần số 834 864 878 907 1009 1019 1033 1052 1062 1069 1117 1163 1385 1405 1443 1451 1580 1602 2832 2841 *đx: đối xứng Cường độ IR 155 13 10 198 116 156 253 162 177 186 62 135 13 15 3 51 41 37 Ký hiệu H-N-H H-C-H H-C-H H-N-H C-O C-O C-O C-O C-C C-C C-O C-O C-H C-H H-C-H H-C-H H-N-H H-N-H C-H C-H STT 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Tần số 2860 2862 2864 2887 2889 2909 2933 2963 2969 2994 3349 3372 3375 3436 3461 3543 3581 3646 3667 3680 Cường độ IR 24 38 57 50 26 79 29 934 41 16 31 732 14 11 428 168 61 47 52 Ký hiệu C-H H-C-H đx* C-H C-H C-H C-H H-C-H đx C2-H H-C-H kđx H-C-H kđx H-N-H đx O-H H-N-H đx H-N-H kđx H-N-H kđx O-H O-H O-H O-H O-H kđx: không đối xứng Dao động biến dạng nhóm N-H tính 1580 1602 cm-1 Nguyên tử N’(2) tham gia vào liên kết hiđro dao động biến dạng N-H có tần số nhỏ cường độ lớn Giá trị thực nghiệm nhóm chitosan 1592 cm-1 Dao động biến dạng C-H nhóm –CH2 tính 1443-1451 cm-1 Trong chitosan 1380-1485 cm-1 Dao động hóa trị nhóm C-O ancol hấp thụ vùng 1000-1200 cm-1 [15] Trong (GlcN)2, dao động hóa trị nhóm C-O biến đổi từ 1009 – 1163 cm-1 Trong đó, nguyên tử C(5) có cường độ dao động hóa trị nhóm C-O lớn nhất, tần số dao động nhóm 1033 cm-1 Giá trị chitosan theo thực nghiệm 1035 cm-1 Các kết tính lý thuyết phương pháp phiếm hàm mật độ phổ dao động IR cho (GlcN)2 tương đồng với kết thực nghiệm chitosan Hình Phổ IR chitosan (a) (GlcN)2 (b) Ái lực proton Dãy hợp chất khảo sát lực proton có chứa nhóm chức amin phân tử Tại nguyên tử N hợp chất cặp electron không liên kết nên chúng thể tính bazơ Giá trị lực proton tính nguyên tử N bảng cho thấy kết tính phương pháp sở đầy đủ CBS-QB3 tốt, có sai khác với thực nghiệm Sai số lớn phương pháp so với thực nghiệm 0,63 kcal/mol Tuy nhiên, việc dùng phương pháp để tính cho GlcN dẫn xuất không khả thi, tốn thời gian Để khắc phục khó khăn buộc phải sử dụng phương pháp B3LYP/6-31+G(d,p) Kết tính giá trị lực proton theo phương pháp thường thấp thực nghiệm khoảng vài kcal/mol Nhằm giảm thiểu sai số dùng phương pháp tương quan-hồi qui tuyến tính bình phương tối thiểu Hệ số xác định bội R2= 0,9906, gần với chứng tỏ phép hồi qui đáng tin cậy Bảng 2: Giá trị PA tính theo kcal/mol cấu trúc STT 10 11 12 13 14 15 Cấu trúc NH3 CH3NH2 C2H5NH2 (CH3)2NH (CH3)3N cyc-C3H5-NH2 cyc-C6H11-NH2 C6H5NH2 D--GlcN D--GlcN 3-deoxy-GlcN GlcN-6P GlcN-4P GlcN-1P (GlcN)2 PAB3LYP PACBS-Q3 PAExp [12] 201,92 212,65 216,08 219,44 223,53 214,85 221,56 207,58 222,10 225,58 229,88 226,73 227,11 229,58 230,15 204,17 214,96 217,98 221,92 226,24 216,86 223,05 210,45 204,02 214,87 217,97 222,16 226,79 216,23 223,33 210,92 PAhồi qui 224,46 227,95 232,27 229,11 229,49 231,97 232,54 Khi có mặt gốc hiđrocacbon dù no hay thơm làm lực proton tăng lên rõ rệt so với NH3 Ái lực proton D--GlcN nhỏ D--GlcN khoảng 3,49 kcal/mol Với glucosamine-phosphate lực proton GlcN-4P GlcN-4P tương đương nhỏ GlcN-1P (231,97 kcal/mol) Điều hiệu ứng cảm ứng –I gây từ nhóm – H2PO4 gần làm liên kết C-N GlcN-1P ngắn hơn, lực proton nguyên tử N tăng nhẹ 230 y = 1.0039x + 1.4924 R² = 0.9906 225 220 215 210 205 200 200 205 210 215 220 225 Hình Đồ thị biểu diễn tương quan-hồi qui tuyến tính KẾT LUẬN Cấu trúc hình học lực proton D-glucosamine dạng   với dẫn xuất khác xác định Phân tử (GlcN)2 có kiểu liên kết hiđro tương tự chitosan Phương pháp sở đầy đủ CBS-QB3 tỏ hữu hiệu để tính lực proton cho phân tử nhỏ Ái lực proton dẫn xuất lớn D-glucosamine Ái lực proton GlcN1P lớn số glucosamine-phosphate khảo sát Tần số dao động phổ IR (GlcN)2 tính có tương đồng với kết thưc nghiệm chitosan Tài liệu tham khảo Jean-Louis Bresson, Albert Flynn, Marina Heinonen, Karin Hulshof, Hannu Korhonen, Pagona Lagiou, Martinus Løvik, Rosangela Marchelli, Ambroise Martin, Bevan Moseley, Hildegard Przyrembel, Seppo Salminen, John (Sean) J Strain, Stephan Strobel, Inge Tetens, Henk van den Berg, Hendrik van Loveren and Hans Verhagen (2009), Opinion of the safety of glucosamine hydrochloride from Aspergillus niger as food ingredient, The EFSA Journal, 1099, 1–19 Trần Thái Hòa (2005), Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến trình deacetyl cắt mạch chitin để điều chế glucosamine, Tạp chí khoa học Đại học Huế, Số 27, 87-92 R Stewart (1985), The Proton: Appellation to Organic Chemistry, Academic Press, New York J Zhao, R Zhang (2004), Proton transfer reaction rate constants between hydronium ion (H3O+) andvolatile organic compounds, Atmospheric Environment, 38, 2177–2185 Gerhard Raabe, YuekuiWang, and Jörg Fleischhauer (2000), Zeitschrift fur Naturforschung, 55a, 687–694 Kevin Range, Demian Riccardi, Qiang Cui, Marcus Elstner and Darrin M York (2005), Benchmark calculations of proton affinities and gas phase basicities of molecules important in the study of biological phosphoryl transfer, Physical Chemistry Chemical Physics, vol 7, issue 16, 3070-3079 D.A Dixon, S.G Lias (1987), Molecular Structure and Energetics, Vol 2, Physical Measurements, edited by J.F Liebman, A Greenberg I M Alecu, Jingjing Zheng, Yan Zhao and Donald G Truhlar (2010), Computational Thermochemistry: Scale Factor Databases and Scale Factors for Vibrational Frequencies Obtained from Electronic Model Chemistries, J Chem Theory Comput 6, 2872–2887 Frisch, M J.; Trucks, G W.; Schlegel, H B.; Scuseria, G E.; Robb, M A.; Cheeseman, J R.; Montgomery, J A., Jr.; Vreven, T.; Kudin, K N.; Burant, J C.; et al (2004), Gaussian 03, revision E.01; Gaussian Inc.: Wallingford, CT 10 Bandana Sharma, Munish K Yadav and Manoj K Singh (2011), Ab-initio Hartee-Fock and Density functional theory calculations of 2-Chloro-6-methoxy-3-nitropyridine, Archives of Applied Science Research, (2), 334-344 11 Jeffrey P Merrick, Damian Moran, and Leo Radom (2007), An Evaluation of Harmonic Vibrational Frequency Scale Factors, J Phys Chem A, 111, 11683- 11700 12 Edward P.L Hunter, Sharon G Lias (1998), Evaluated Gas Phase Basicities and Proton Affinities of Molecules: An Update, Journal of Physical and Chemical Reference Data, 27(3), 413-656 13 Anderson JW., Nicolosi RJ., Borzelleca JF (2005), Glucosamine effects in humans: a review of effects on glucose metabolism, side effects, safety considerations and efficacy, Food Chem Toxicol, 43, (2),187-201 14 Jolanta Kumirska, Małgorzata Czerwicka, Zbigniew Kaczyński, Anna Bychowska, Krzysztof Brzozowski, Jorg Thöming and Piotr Stepnowski (2010), Application of Spectroscopic Methods for Structural Analysis of Chitin and Chitosan, Mar Drugs, 8, 1567-1636 15 Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học, Nhà xuất ĐH Quốc gia Hà Nội 16 George Weinbaum, Solomon Kadis, Samuel J Ajl (1971), Bacterial Endotoxins: A Comprehensive Treatise, Academic press INC 17 Marcel Florkin, Elmer H Stotz (1971),Carbohydrates: Comprehensive Biochemistry, American Elsevier Publishing Company, INC 18 Won-Seok Choi, Kil-Jin Ahn, Dong-Wook Lee, Myung-Woo Byun, Hyun-Jin Park (2002), Preparation of chitosan oligomers by irradiation, Polymer Degradation and Stability 78 (20), 533–538 Tên báo Tiếng Anh: PROTON AFFINITY VALUES FOR GLUCOSAMINE AND SOME OF ITS DERIVATIVES