Chu kỳ phát triển của tế bào: Sinh ra từ tế bào mẹ phát triển sinh sản chết và thay thế bằng tế bào mới. Đảm bảo sinh vật tồn tại và phát triển.Trong tế bào luôn có một tỷ lệ nhất định giữa khối nhân (N) và khối sinh chất (P), NP luôn xoay quanh một hằng số k nhất định. Dưới sự tác động của một tác nhân bên ngoài, tỷ lệ này tăng cao thúc đẩy nhanh quá trình phân chia tế bào để tạo lập cân bằng. Protein cấu tạo từ 21 aminoaxit, đặc biệt các nucleoprotein – aminoaxit + axit nucleic (AND, ARN). Sự nhân đôi AND tạo tiền đề cho quá trình sinh sản của tế bào và đó là chất liệu di truyền nên tế bào sinh ra có chức năng và cấu tạo giống tế bào mẹ. Trong cơ thể sống, với các tổ chức bình thường, sự phát triển của tế bào được kiểm soát, đối với các khối mô ác tính (ung thư) sự sinh sản đó bị phá vỡ, cơ thể không kiểm soát được. Rối loạn tổng hợp AND dẫn tới rối loạn tổng hợp protein và rối loạn cấu trúc của cơ quan, chức năng cần phải có của nó không phục hồikhông thể hiện được ung thư Sự phân chia và sinh sản nhanh của tế bào cũng là phản ứng của chính cơ thể sống đối với tác nhân gây rối loạn, tuy nhiên, nó nằm ngoài mong muốn chủ quan của con người.
Thuốc chống ung thư Đại cương khối u ung thư Chu kỳ phát triển tế bào: ◦ Sinh từ tế bào mẹ phát triển sinh sản chết thay tế bào Đảm bảo sinh vật tồn phát triển Trong tế bào có tỷ lệ định khối nhân (N) khối sinh chất (P), N/P xoay quanh số k định Dưới tác động tác nhân bên ngoài, tỷ lệ tăng cao thúc đẩy nhanh trình phân chia tế bào để tạo lập cân Protein cấu tạo từ 21 aminoaxit, đặc biệt nucleoprotein – aminoaxit + axit nucleic (AND, ARN) Sự nhân đôi AND tạo tiền đề cho trình sinh sản tế bào chất liệu di truyền nên tế bào sinh có chức cấu tạo giống tế bào mẹ Trong thể sống, với tổ chức bình thường, phát triển tế bào kiểm soát, khối mô ác tính (ung thư) sinh sản bị phá vỡ, thể không kiểm soát Rối loạn tổng hợp AND dẫn tới rối loạn tổng hợp protein rối loạn cấu trúc quan, chức cần phải có không phục hồi/không thể ung thư Sự phân chia sinh sản nhanh tế bào phản ứng thể sống tác nhân gây rối loạn, nhiên, nằm mong muốn chủ quan người Định nghĩa khối u ung thư (u ác tính) ??? Các yếu tố gây phát sinh khối Yếu tố ngoại sinh: ◦ ◦ Tác nhân vật lý: tia cực tím, phóng xạ Tác nhân hóa học: Hóa chất tác động trực tiếp: Tác nhân alkyl hóa, Kim loại nặng (Cr, Co, Ni, Pb, As …) Hóa chất tác động gián tiếp: Các hợp chất thiên nhiên (độc tố có nấm mốc ngũ cốc, lạc …); số hợp chất có loại thảo mộc thiên nhiên số dân tộc sử dụng theo truyền thống Ví dụ: Safrol sử dụng nhiều công nghiệp thực phẩm (làm bia_, hóa mỹ phẩm (thành phần xà phòng, nước thơm) – bị cấm gây ung thư gan, thực quản đặc biệt tiền chất tổng hợp ma túy (Ecstasy Eve) Tác nhân ngoại sinh Các hợp chất có nguồn gốc tổng hợp, bán tổng hợp (các dị vòng, dẫn xuất benzen, hợp chất mầu, … ) – gặp nhiều vật dụng hàng ngày, thực phẩm, mỹ phẩm, phát sinh trình sinh hoạt người Cyclamat tạo nước uống, phụ gia tạo ngọt, nay, FDA cấm Hoa kỳ có nghiên cứu gây ung thư bàng quang, gan chuột có khả gây ảnh hưởng thai phụ Các tác nhân hóa - lý – tác dụng /kích thích thường xuyên nguyên nhân gây ung thư, người làm việc môi trường độc hại liên tục/tiếp xúc thường xuyên/các viêm loét mãn tính … Tác nhân sinh học: loại virus gây – nguyên nhân thâm nhập vào thể, chúng gây rối loạn mật mã di truyền, làm cho sinh sản tế bào bị rối loạn tạo tế bào ác tính Virus có cấu tạo từ axit nucleic (AND ARN) phải ký sinh tế bào vật chủ, có khả tự tổng hợp tái bản, vào tế bào vật chủ, virus lấy nguyên liệu tổng hợp tái Tác nhân môi trường: khí hậu, môi trường ô nhiễm, thói quen sinh hoạt … khói bụi gây ung thư vòm họng mũi, thiếu iod gây ung thư tuyến giáp, … Yếu tố nội sinh: ◦ ◦ ◦ Yếu tố di truyền/chủng tộc Yếu tố nội tiết: ung thư vú hay ung thư tiền liệt tuyến Yếu tố miễn dịch: Nghiên cứu miễn dịch học nhận thấy tế bào ung thư có tính kháng nguyên, kích thích hệ thống miễn dịch thể sinh kháng thể chống lại tế bào ung thư Khi hệ miễn dịch suy giảm làm tăng khả ung thư Kích hoạt hệ thống miễn dịch, bảo vệ chống lại ung thư hướng quan tâm Ung thư nhiều yếu tố tác động hiểu nguyên nhân có biện pháp phòng ngừa điều trị (cần hiểu thêm chế sinh bệnh học ung thư) Cơ chế sinh bệnh học ung thư Chưa xác định chế xác -Thuyết kích thích trường diễn; - Thuyết virus; - Thuyết gen ung thư: nhân tế bào thể tồn phân tử “ARN dạng C” hay gọi “type-C RNA virus” Khi bị kích thích nội, ngoai sinh – ARN hoạt động virus làm rối loạn khả sinh sản tế bào (ADN), kết hợp ARN với axit nucleic tạo gen gây khả sinh sản vô hạn định phát triển ung thư - Thuyết đột biến gen: Phân tử ADN bị biến đổi gen đột biến thay đổi tính đặc thù protein ung thư + Biến đổi số lượng cấu trúc Nhiễm sắc thể + Biến đổi gen thay đổi cấu tạo AND Phương pháp điều trị Chuẩn đoán sớm sống lành mạnh, hoạt động Phương pháp vật lý trị liệu – xạ trị Phương pháp hóa trị liệu Phẫu thuật: cắt bỏ khối u (đối với phát sớm cắt bỏ hoàn toàn có hiệu cao) Ngăn cản – phong tỏa nguồn cung lượng khối u – thắt mạch máu … Tế bào gốc (giải Nobel năm 2012) - ứng dụng điều trị ung thư máu (Viện Huyết học truyền máu TW) Ví dụ nghiên cứu phát triển thuốc chống ung thư Hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư: Fl: Human Uterine (Ung thư tử cung) MCF7: Human Breast adenocarcinoma (Ung thư biểu mô vú) RD: Human Rhabdomyosarcoma (Ung thư vân tim – dạng ung thư mô liên kết) HepG2: Human Hepatocellular carcinoma (Ung thư gan người) BIOACTIVITY Dự đoán hoạt tính sinh học Theo phầần mềầm PASS: Chart 1: Bioactivities by PASS softw are Series 1: Membrane permeability inhibitor Series 2: Nitrate reductase (cytochrome) inhibitor 10 Phân loại thuốc chống ung thư Sự khác biệt tế bào lành tế bào ung thư tốc độ tăng sinh phân chia nhanh tế bào ung thư thuốc chống ung thư cần có hoạt tính độc tế bào cao, đồng thời với độ chọn lọc cao, thường lại thuốc tác động theo yếu tố 1; Thuốc chống ung thư với tác nhân alkyl hoá Trong phân tử có nhóm alkyl dễ dàng tham vào phản ứng N-alkyl hoá AND, tạo liên kết chéo - ghép chuỗi AND AND bị ức chế hoạt động Trong cấu tạo thường có nhóm AlkylCH2-X Cơ chế alkyl hoá theo SN1 SN2 Thuốc kháng (chống) chuyển hoá (antimetabolit) Tác dụng lên tế bào ung thư tế bào có tốc độ phát triển nhanh, thay nguyên liệu tự nhiên tương ứng, cản trở trình sinh hoc giảm chuyển hoá tế bào Thuốc kháng sinh trị ung thư – gây cản trở trình phát triển, kìm hãm/ức chế trình sinh tổng hợp tế bào ung thư (ức chế tổng hợp AND ARN, có tác dụng tác nhân alkyl hoá) Thuốc chống ung thư với tác dụng alkyl hoá Các nhóm alkyl chứa cấu trúc phân tử nhóm điện tử, tham gia phản ứng theo chế Nucleophil, tác dụng với trung tâm nhân AND tế bào Kết tạo liên kết chéo chuỗi AND ức chế hoạt động ADN Trong nucleotide phần bazơ (nucleophil) thường gồm dẫn xuất pirimidin, purin – đích alkyl hóa thuốc chống ung thư Thuốc chống ung thư với tác dụng alkyl hoá Mô hình alkyl hóa Cơ chế ankyl hóa Thuốc chống ung thư ankyl hóa Nitrogen mustards Dẫn xuất nitơ – mù tạt có hoạt động phụ thuộc môi trường (pH), thường có tác dụng môi trường trung tính, pH < nguyên tử Nitơ bị proton hóa, giảm tác dụng tham gia phản ứng nucleophil (SN) Khi dùng với liều cao, dẫn xuất tác dụng với tất trung tâm nucleophil tế bào (dư thừa mật độ điện tử), độ chọn lọc kiểm soát Khi dùng với liều vừa đủ (trị liệu) – ankyl hóa mạch nucleotide (AND, ARN) ức chế phân chia tế bào Hợp chất Merphalan, có tên khoa học là: DL-3-(para-(Bis (2-chloroethyl) amino) phenyl)alanine, sử dụng nhiều điều trị loại bênh ung thường gặp Hoặc sử dụng dạng đơn đồng phân quang học Melphalan Merphalan sử dụng điều trị dạng viên nén mg mg ống tiêm tiêm vào tĩnh mạch lần 1mg/kg (8 tuần tiêm liều) Hợp chất sử dụng riêng biệt kết hợp với loại hoá chất khác để điều trị có hiệu trường hợp ung thư vú, ung thư buồng trứng … Merphalan dùng hóa trị thuốc chống ung thư với tác nhân alkyl hóa, so với chất nhóm alkyl hóa, merphalan it độc tính Nó can thiệp vào trình chép DNA, cản trở trình (quá trình phân chia nhiễm sắc thể) không cho tế bào ung thư phát triển Melphalan (tên thương mại Alkeran) tổng hợp từ L-phenylalanin qua bước Thời gian bán thải thể khoảng tiếng Ví dụ cụ thể tổng hợp melphalan Nhóm chất chống chuyển hóa – Antimetabolite Nhóm chống chuyển hoá: Tác động vào trình chuyển hoá chất pyrimidine purine Thay sản phẩm tự nhiên, ức chế phản ứng sinh học, sinh hóa … Ví dụ: Methotrexate – có cấu trúc tương đồng với axit folic Mercaptopurine cytosine arabinoside – nhân purin Gemcitabine Fluorouracil Nhóm chất chống chuyển hóa Ngăn cản trình sinh hóa thể, ức chế phát triển tế bào tác động lên tế bào ung thư (tế bào có tốc độ phát triển nhanh) ◦ ◦ ◦ ◦ Ức chế phân chia tế bào, ức chế việc tổng hợp ADN ARN thông qua việc ức chế khả tổng hợp nucleotide quan trọng Ngăn cản chép thông tin di truyền Thay đổi trình tự ADN, tạo đột biến nhân tạo tạo protein không hoạt động ngừng phát triển tế bào ức chế enzyme cách tạo liên kết với enzyme vào vị trí chất chuyển hóa Ví dụ: Axit folic hợp chất quan trọng – vitamin B9 Methotrexate chất chống ung thư ức chế cạnh tranh (đối kháng) với dẫn xuất axit folic axit dihydrofolic Quá trình phát triển thai nhi thiếu axít folic bị khuyết tật ống thần kinh Gây hở xương sống, hở hộp sọ chí vô não axit dihydrofolic tetrahydrofolic acid Ví dụ chế hoạt động methotrexate Axit folic có vai trò quan trọng tổng hợp nucleoside Từ axit folic chuyển hóa thành dihydrofolic axit tác dụng enzyme khử dihydrofolate (reductase) thành tetrahydrofolic axit – hợp chất cần thiết để tổng hợp lên purine pyrimidine – building block tạo nên ADN ARN Tác nhân đối kháng axit folic aminopterine Các nguyên H nhân thơm p-aminobenzoic thay nguyên tử clo brom Đặc biệt, tăng tính kiềm hợp chất (phần pterin) tạo liên kết bền vững với enzyme cản trở khử Các chất chống Trong trình đơn giản hóa cấu trúc, phần pterin thay diamino-pyrimidine chuyển hóa chia nhân pyrimidin thành nhóm chứa nhân purin nhóm chứa Các hợp chất chống chuyển hóa kháng purin Các chất chứa nhân purin cúng hoạt động nguyên lý chống chuyển hóa nhóm axit folic – tăng tính bazo, tạo liên kết bền chặt với enzym khử axit folic sản phẩm dẫn xuất purrin – 2,6-diamino-purin Các hoạt chất hành 6-mercaptopurine (6-MP), 6-methylthiopurin (6-MTP) Nghiên cứu trình chuyển hóa cho thấy, 6-MP tế bào chuyển hóa thành dạng nucleotide tác dụng enzym đặc biệt – nucleotide-pirophosphorilase Các tế bào ko bị tác động 6-Mp khẳng đinh, có sản phẩn nucleosid hóa thể hoạt tính cao 6-MTP 6-MTP và 6-MP 6-MP thể thể hiện hoạt hoạt tính tính do thâm thâm nhập nhập được qua qua màng màng tế tế bào bào Các Các dẫn dẫn xuất xuất tổng tổng hợp hợp khó khó thể thể hiện hoạt hoạt tính tính cao cao do ko ko thâm thâm nhập nhập đc đc vào vào môi môi trường trường nội nội bào bào Thuốc kháng sinh chống ung thư Nhóm sản phẩm tự nhiên (các kháng sinh chống bướu) Gây cản trở trình chép axit ribonucleic (RNA) từ làm ngưng trệ tổng hợp protein Adriamycine Actinomycine D Daunorubicine Mitomycine C Thuốc kháng sinh chống ung thư Bleumycin phân lập từ chủng vi nấm streptomyces verticillus Thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp ADN ARN tế bào ung thư Daunorubicin nấm streptomyces coeruleorubidus, chống phân bào tế bào ung thư Doxorubicin kháng sinh kìm tế bào thuộc họ anthracylin ức chế trình tổng hợp ADN ARN tế bào khối u Olivomycin kháng sinh chiết từ xạ khuẩn actinomyces olivoreculi, có tác dụng kìm hãm trình tổng hợp ARN tế bào ung thư Mitomycin kháng sinh kìm tế bào, chiết xuất từ streptomyces caespitosus có tác dụng alkyl hóa, ức chế tổng hợp ADN (rõ rệt giai đoạn G1 S) Mitomycin có hoạt phổ rộng kháng ung thư, ngăn cản sinh tế bào cách kết hợp với ADN tế bào ung thư, ức chế nhân đôi tạo liên kết chéo chuỗi xoắn kép AND, ngăn không cho khối u phát triển Các nhóm khác - hợp chất thiên nhiên Nhóm alkaloid thực vật tác động theo nhiều chế ◦ ◦ Ảnh hưởng hoạt động thoi vô sắc trình phân bào (các vinca alkaloids, nhóm taxane…) Ức chế enzyme topoiomerase I II cần thiết cho việc tháo xoắn DNA trình chép Vincristine Etoposide Vinblastine Paclitaxel, docetaxel (nhóm taxane) Cần ý chế tác động hoá chất chống ung thư tính đặc hiệu Hoá chất ảnh hưởng đến tế bào tổ chức mô bình thương nên thường gây tác dụng phụ Hiện người ta nghiên cứu để tìm loại thuốc có tính đặc hiệu cao có chế chọn lọc dựa vào tiến sinh học ung thư mà cụ thể gen sinh ung thư chế hoạt động [...]... enzym có chức năng sinh tổng hợp quan trọng Phân loại thuốc chống ung thư Sự khác biệt cơ bản giữa tế bào lành và tế bào ung thư là tốc độ tăng sinh và phân chia nhanh của tế bào ung thư các thuốc chống ung thư cần có hoạt tính độc tế bào cao, đồng thời với độ chọn lọc cao, thư ng đó là những lại thuốc tác động theo yếu tố 1; 2 Thuốc chống ung thư với tác nhân alkyl hoá Trong phân tử có nhóm alkyl... các nucleotide thì phần bazơ (nucleophil) thư ng gồm các dẫn xuất pirimidin, purin – là đích alkyl hóa của các thuốc chống ung thư Thuốc chống ung thư với tác dụng alkyl hoá Mô hình alkyl hóa Cơ chế ankyl hóa Thuốc chống ung thư ankyl hóa Nitrogen mustards Dẫn xuất nitơ – mù tạt có sự hoạt động phụ thuộc môi trường (pH), thư ng có tác dụng trong môi trường trung tính, nếu pH < 7 thì nguyên tử Nitơ... hiệu quả trong các trường hợp ung thư vú, ung thư buồng trứng … Merphalan được dùng trong hóa trị như thuốc chống ung thư với tác nhân alkyl hóa, so với các chất cùng nhóm alkyl hóa, merphalan it độc tính hơn Nó can thiệp vào quá trình sao chép DNA, cản trở quá trình này (quá trình phân chia các nhiễm sắc thể) và không cho tế bào ung thư phát triển Melphalan (tên thư ng mại là Alkeran) được tổng... bào Thuốc kháng sinh chống ung thư Nhóm các sản phẩm tự nhiên (các kháng sinh chống bướu) Gây cản trở quả trình sao chép axit ribonucleic (RNA) từ đó làm ngưng trệ tổng hợp protein Adriamycine Actinomycine D Daunorubicine Mitomycine C Thuốc kháng sinh chống ung thư Bleumycin phân lập từ một chủng vi nấm streptomyces verticillus Thuốc có tác dụng ức chế tổng hợp ADN và ARN của tế bào ung. .. phân chia Thuốc hóa trị sẽ tác động vào các quá trình, trên cơ sở quá trình tác động sẽ phân chia thành các nhóm: - Thuốc chống ung thư đặc hiệu: Tác dụng lên giai đoạn nhất định của chu kỳ phát triển của tế bào - Thuốc chống ung thư không đặc hiệu: Tác dụng lên nhiều giai đoạn trong chu kỳ phát triển của tế bào G1 - chuẩn bị G2 - chuẩn bị phân chia S -tổng hợp AND M - Phân chia tế bào Thuốc hóa trị... chú ý rằng cơ chế tác động của các hoá chất chống ung thư là không có tính đặc hiệu Hoá chất cũng ảnh hưởng đến tế bào và tổ chức mô bình thư ng nên thư ng gây ra các tác dụng phụ Hiện nay người ta đã và đang nghiên cứu để tìm ra các loại thuốc có tính đặc hiệu cao do có cơ chế chọn lọc hơn dựa vào sự tiến bộ của sinh học ung thư mà cụ thể là gen sinh ung thư và cơ chế hoạt động của nó ... sử dụng thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thư và loại bỏ chúng thông qua quá trình hủy tế bào Hoạt động dựa trên sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào thư ng – các quá trình chuyển hóa xảy ra nhanh tại tế bào ung thư Tuy nhiên, trong cơ thể có một số mô cơ quan, có các tế bào có tốc độ sinh sản nhanh như: niêm mạc ruột, tóc, cơ quan sinh sản, tủy xương … nên khi dùng thuốc hóa... bị ức chế hoạt động Trong cấu tạo thư ng có nhóm AlkylCH2-X Cơ chế alkyl hoá có thể theo SN1 hoặc SN2 Thuốc kháng (chống) chuyển hoá (antimetabolit) Tác dụng lên các tế bào ung thư cũng như các tế bào có tốc độ phát triển nhanh, thay thế các nguyên liệu tự nhiên tương ứng, cản trở các quá trình sinh hoc và giảm sự chuyển hoá của các tế bào Thuốc kháng sinh trị ung thư – gây cản trở quá trình phát... cản trở quá trình phát triển, kìm hãm/ức chế quá trình sinh tổng hợp tế bào ung thư (ức chế tổng hợp AND và ARN, hoặc có tác dụng như tác nhân alkyl hoá) Thuốc chống ung thư với tác dụng alkyl hoá Các nhóm alkyl chứa trong cấu trúc phân tử các nhóm ái điện tử, tham gia phản ứng theo cơ chế Nucleophil, tác dụng với các trung tâm ái nhân trong AND của tế bào Kết quả là tạo ra các liên kết chéo giữa... chế tổng hợp ADN và ARN của tế bào ung thư Daunorubicin nấm streptomyces coeruleorubidus, chống phân bào của tế bào ung thư Doxorubicin kháng sinh kìm tế bào thuộc họ các anthracylin ức chế quá trình tổng hợp ADN và ARN của tế bào khối u Olivomycin kháng sinh chiết từ xạ khuẩn actinomyces olivoreculi, có tác dụng kìm hãm quá trình tổng hợp ARN ở tế bào ung thư Mitomycin kháng sinh kìm tế bào, ... sinh tổng hợp quan trọng Phân loại thuốc chống ung thư Sự khác biệt tế bào lành tế bào ung thư tốc độ tăng sinh phân chia nhanh tế bào ung thư thuốc chống ung thư cần có hoạt tính độc tế bào... tế bào dòng tế bào ung thư: Fl: Human Uterine (Ung thư tử cung) MCF7: Human Breast adenocarcinoma (Ung thư biểu mô vú) RD: Human Rhabdomyosarcoma (Ung thư vân tim – dạng ung thư mô liên kết) HepG2:... phân chia Thuốc hóa trị tác động vào trình, sở trình tác động phân chia thành nhóm: - Thuốc chống ung thư đặc hiệu: Tác dụng lên giai đoạn định chu kỳ phát triển tế bào - Thuốc chống ung thư không