Thụ Thể Tyrosin Kinase Và Bệnh Ung Thư Ở Người

Nghiên cứu chỉ ra rằng những đột biến làm cho Tyrosine kinase liên tục hoạt động có thể là một yếu tố góp phần vào sự phát triển của tế bào ung thư.. Phosphoryl hóa này ổn định cấu thụ t

ĐỀ TÀI: THỤ THỂ TYROSIN KINASE VÀ

BỆNH UNG THƯ Ở NGƯỜI

I/ ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh ung thư ngày càng có xu hướng gia tăng trong những thập niên gần đây Ở Việt Nam mỗi năm có 150000 người mắc và 75.000 người chết do căn bệnh này Tuy nhiên ung thư

có thể vẫn chữa khỏi nếu như có được phương pháp điều trị tận gốc Chính vì vậy việc nghiên cứu tìm hiểu cơ chế sinh ung thư là mối quan tâm hàng đầu của các nhà y sinh học hiện nay Ung thư có thể được điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị liệu, miễn dịch trị liệu hay các phương pháp khác

Trong nghiên cứu cơ chế về bệnh sinh ung thư, hai hướng chính được tiếp cận: nghiên cứu về di truyền phân tử tế bào nhằm tìm ra các gen gây ung thư hay các tổn thương của hệ di truyền tế bào do các tác nhân tại chỗ hay do các tác nhân bên ngoài; nghiên cứu về protein trong đó protein màng là mục tiêu chính, các protein màng đóng vai trò quan trọng trong việc tiếp nhận, dẫn truyền tín hiệu tế bào-tế bào Các kênh tín hiệu này có chức năng quan trọng trong quá trình trưởng thành, phát triển biệt hóa và di truyền của tế bào Việc phát hiện ra đường dẫn truyền tín hiệu tế bào và gen sinh ung thư đã mang lại những hiểu biết mới về ung thư và cơ chế sinh ung thư Với những hiểu biết này, một hệ thống những cơ sở logic cho một liệu pháp điều trị mới đã được hình thành

Trong liệu pháp điều trị này, người ta đã chỉ ra được những điểm đích để các loại thuốc nhắm vào đó, đó là các yếu tố ngăn cản thụ thể của yếu tố tăng trưởng, ngăn cản đường dẫn truyền tín hiệu tế bào Một số thuốc đã được đưa vào áp dụng lâm sàng, còn một số thuốc đang được thử nghiệm ở những giai đoạn khác nhau và mang lại nhiều hứa hẹn cho việc điều trị ung thư

Trong những năm gần đây, Thụ thể tyrosine kinase (RTK) đã được công nhận là cầu thủ trung ương và các nhà quản lý phát triển tế bào ung thư, apoptosis, và sự hình thành mạch và do đó được coi là mục tiêu phù hợp với tiềm năng cho các phương pháp điều trị chống ung thư Một

số chiến lược cho TK nhắm mục tiêu đã được phát triển, thành công nhất là kháng thể đơn dòng

và phân tử nhỏ chất ức chế tyrosine kinase Tuy nhiên, bằng chứng về khả năng đề kháng với các loại thuốc đã được ghi nhận và nghiên cứu mở rộng tiền lâm sàng đang được tiến hành để

cố gắng hiểu cơ chế phân tử mà tế bào ung thư có thể bỏ qua hoạt động ức chế của nó

Đánh giá này dự định sẽ tặng gần đây nhất là xác định cơ chế phân tử trung gian kháng lại các

chất ức chế tyrosine kinase, được xác định thông qua việc sử dụng trong ống nghiệm các mô

hình hoặc phân tích các mẫu bệnh phẩm Các kiến thức thu được từ những nghiên cứu này sẽ giúp thiết kế tốt hơn các liệu pháp phòng ngừa và khắc phục tính kháng để điều trị bệnh nhân ung thư

II/ NỘI DUNG

1/ TYROSINE KINASE

Tyrosine kinase là một enzyme vận chuyển phosphate từ ATP để dư lượng tyrosine của một loại protein Vì vậy, một chất ức chế Tyrosine kinase ngăn chặn các nhóm phosphate được chuyển giao Nghiên cứu chỉ ra rằng những đột biến làm cho Tyrosine kinase liên tục hoạt động

có thể là một yếu tố góp phần vào sự phát triển của tế bào ung thư Vì vậy, khi một chất ức chế được sử dụng, các thông tin liên lạc di động và sinh sản giảm, và sự phát triển của tế bào ung thư sẽ giảm xuống điểm ngăn chặn sự phát triển của khối u Nó hoạt động bằng cách thúc đẩy quá trình apoptosis, mà là một hình thức phá hủy tế bào theo chương trình và chọn lọc, bằng cách ngăn cản sự hình thành mạch, sự hình thành và tăng trưởng các mạch máu mới cần phải kết nối với các mạch máu cũ để nuôi dưỡng mô Thông qua việc phá hủy các tế bào ung thư và ngăn chặn nguồn cung cấp máu đang được hình thành, các khối u sẽ ngăn chặn sự tăng trưởng của nó và có thể làm giảm kích thước

Các TK chia thành 2 lớp chính: lớp có thụ thể và lớp không có thụ thể Thụ thể TK là các protein xuyên màng với một lĩnh vực ngoại bào để gắn kết với bên ngoài và một lĩnh vực kinase xúc tác nội bào, trong khi đó những TK không có thụ thể thì thiếu lĩnh vực xuyên màng và được tìm thấy trong bào tương, trong nhân và ở mặt trong của màng tế bào

Thụ thể Tyrosine kinase (RTK) là duy nhất vượt qua các protein xuyên màng, chiếm gần 2/3 của các gen mã hóa cho tyrosine kinase RTK có một lĩnh vực kinaza chung chức năng là có thể dịch các tín hiệu ngoại bào vào tín hiệu hoạt động trong tế bào Trong điều kiện sinh lý, các thụ thể này chỉ được kích hoạt khi ràng buộc ligand (phối tử) Hoạt tính kinase đạt được bằng cách phối tử ràng buộc vào miền ngoại bào, gây ra homo / dimerization dị của các thụ thể Thụ thể kích hoạt phosphorylate dư lượng tyrosine bên ngoài miền xúc tác của nó thông qua phosphoryl hóa Phosphoryl hóa này ổn định cấu thụ trong trạng thái hoạt động và tạo ra các trang web phosphotyrosine docking cho protein transduce tín hiệu bên trong tế bào

Ung thư, cơ chế phối tử phụ thuộc vào kích hoạt có thể được bỏ qua (i) quá mức của RTK, làm tăng sự năng động của homo thụ / heterodimerization trong sự vắng mặt của phối tử (ii) đột biến kích hoạt, ổn định cấu thụ thể hoạt động, hoặc (iii) do kích thích autocrine Những cơ chế này dẫn đến kích hoạt tế bào tự trị các RTK điều khiển tín hiệu tăng sinh và chống sự tự hủy diệt tế bào

2/ THỤ THỂ TYROSIN KINASE

,

2.1 Phát hiện ra thụ thể tyrosine kinase

Khám phá thụ thể Tyrosine kinase khoảng hơn 30 năm trước, các thụ thể của hormone

polypeptide: insulin đã được phát hiện như là vùng nối kết kích hoạt hoạt động của màng tế bào, tế bào hoặc các protein xuyên màng bằng cách sử dụng protein đánh dấu phóng xạ Tuy nhiên, sự truyền tín hiệu của những thụ thể này vẫn còn là điều bí mật trong suốt 10 năm sau đó cho đến khi hoạt tính của RTK được khám phá RTK đầu tiên được khám phá cả về cấu tạo và chức năng là thụ thể EGF (epidermal growth factor) Stanley Cohen và đồng sự đã tách ly được thụ thể EGF và chứng minh nó là một glycoprotein trong màng tế bào và có trọng lượng là

170kDa, ngoài ra người ta còn thấy nó có một vùng nối kết đặc biệt Cấu trúc hoàn chỉnh của thụ thể EFG được phát hiện nhờ vào phương pháp phân dòng cDNA (cDNA cloning) Ligand nối kết làm nhị hợp hóa thụ thể EGF và nhanh chóng kích hoạt RTK tự phosphoryl hóa một vài phân tử tyrosine tại đầu C của thụ thể Các phosphotyrosine là vùng nối kết cho vùng Src

homology 2 phân tử protein tín hiệu Sau đó, RTK được phát hiện có 20 dòng nhỏ khác nhau và tất cả đã được phân lập sự phân loại các dòng nhỏ (subfamilies) dựa vào các trình tự tương đồng chính yếu (primary-sequence homology) và sự tương khớp trong cấu trúc bậc 2 Vùng giàu cysteine, vùng immunoglobulin-like (Ig-like), vùng giàu leucine, vùng giàu cadherin-like, vùng fibronectin type III, vùng EGF-like, và vùng kringle-like chỉ rõ đặc điểm của khu vực ngoại bào của RTK

Kể từ khi phát hiện ra các thụ thể tyrosine kinase đầu tiên (RTK) nhiều thành viên của gia đình của các thụ thể bề mặt tế bào này đã nổi lên như là quản lý của những quá trình quan trọng của tế bào, chẳng hạn như sự phát triển và sự khác biệt, sống sót của các tế bào và chuyển hóa,

tế bào di cư và kiểm soát chu kỳ tế bào Con người có 58 RTK được biết đến, được chia thành

20 phân họ

Tất cả RTK có một kiến trúc tương tự như phân tử, với một khu vực liên kết phối tử trong lĩnh vực ngoại bào, qua màng một chuỗi xoắn duy nhất, và một khu vực tế bào chất có chứa các protein tyrosine kinase miền cộng với carboxy bổ sung (C-) thiết bị đầu cuối Thụ thể TK được neo trong mạng plasma tại miền xuyên màng trong khi các lĩnh vực ngoại bào liên kết với yếu

tố tăng trưởng Các nghiên cứu gần đây cấu trúc của thụ thể tyrosine kinase (RTK) đã tiết lộ sự

đa dạng bất ngờ trong các cơ chế kích hoạt của nó bởi các ligand yếu tố tăng trưởng Theo sự hiểu biết của chúng ta về những chi tiết này trở nên ngày càng tinh vi, nó cung cấp một bối cảnh quan trọng đối với trị liệu chống lại các tác động của đột biến RTK gây bệnh ung thư và các bệnh khác Tuy nhiên, về tín hiệu mạng lưới phức tạp hạ lưu từ RTK và làm thế nào sự thay đổi trong các mạng này được dịch ra các phản ứng tế bào

Thụ thể TK là một loại thụ thể thực hiện chức năng truyền thông tin trong quá trình trao đổi chất của tế bào Các thụ thể này có vai trò tiếp nhận và liên kết với các hoocmon như insulin, yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu….Các thụ thể TK không giống như các thụ thể có 7 xoắn α xuyên màng mà chúng thường chỉ có 1 hoặc 2 xoắn α xuyên màng và đều là các enzyme Theo nghiên cứu tách dòng gen mã hóa cho nhiều thụ thể TK đã phát hiện ra một số dạng cấu trúc và cơ chế tác động chung của chúng Đến nay, người ta đã tìm được: thụ thể nhận biết yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), thụ thể nhận biết insulin, thụ thể nhận biết yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu(PDGF), thụ thể nhận biết các yếu tố nguyên bào sợi(FGF)… Đối với thụ thể nhận biết insulin có sự khác biệt là chúng có cấu tạo dạng α2β2 trong dó 2 chuỗi α liên kết bằng một cầu disufit, hai chuỗi β xuyên qua màng nhưng được liên kết với 2 chuỗi α cũng bằng 2 liên kết disufit Thụ thể nhận biết insulin giống với thụ thể nhận biết EGF về trình tự và cả về cách kiến trúc Vậy liệu hai thụ thể này có cơ chế truyền tín hiệu giống nhau không? Khi nghiên cứu thiết kế một gen mã hóa cho một thụ thể chimeric( thụ thể lai ghép gen, không có trong tự nhiên), trong đó phần ngoại bào là gen của thụ thể nhận biết insulin và phần xuyên màng là gen của thụ thể nhận biết EGF Kết quả cho thấy khi insulin liên kết với thụ thể chimeric này sẽ tạo ra cảm ứng hoạt động TK theo cơ chế tự phosphoryl hóa Như vậy, cả 2 thụ thể đều sử dụng một cơ chế chung khi truyền tín hiệu qua màng tế bào

Cơ chế của các thụ thể TK: hầu hết các RTK tồn tại ở dạng monomer khi chưa có tìn hiệu tương tác với ligand làm thay đổi cấu trúc của thụ thể khiến chuỗi đơn monomer chuyển sang cấu trúc dimer, tiếp sau đó cấu trúc dimer khiến trung tâm xúc tác của phần nằm trong tế bào

chất chuyển sang trạng thái có hoạt tính kinase Hoạt tính kinase của chuỗi monomer này sẽ gắn gốc phosphate vào tyrosine của chuỗi monomer kia Như vậy mỗi chuỗi đơn RTK sẽ chỉ có hoạt tính kinase với tyrosine của sợi đơn kia sau khi hai sợi đó tương tác với nhau tạo cấu trúc dimer, đây là phản ứng tự phosphoryl hóa Vị trí xúc tác của một chuỗi tạo ra phosphoryl hóa 5 gốc tyrosine nằm ở tận cùng C của chuỗi polypeptide trong dime Do ở phần cuối của mỗi enzyme tyrosine kinase có 5 gốc tyrosine có thể được phosphoryl hóa, làm cho thụ thể có thể tiếp nhận

và trả lời 10 phản ứng cùng một lúc

Sau khi nhận biết tín hiệu thông tin thứ nhất, các tín hiệu khác nhau được truyền theo con đường đặc trưng riêng: con đường Ras→MAP kinase, con đường IP3/DAG, con đường PI-3 kinase Câu hỏi đặt ra là làm thế nào việc đính kết một ligand vào miền ngoại bào của thụ thể được truyền tải vào miền nội bào? Đó là do tính chất dị hình của miền nội bào của các thụ thể Những đột biến gen của các thụ thể TK tạo cho chúng hoat động linase dai dẳng và kéo dài sẽ dẫn đến bệnh ung thư, các đột biến này đã tạo ra tỷ lệ cao và hoạt động tăng cường của các gen gây ung thư

2.2 Con đường dẫn truyền tín hiệu từ thụ thể TK

a/ con đường IP3/DAG: khi phối tử gắn với RTK các phân tử hoạt hóa được kích thích, tín hiệu được chuyển đến kích hoạt enzym phospholipase C enzym này có hoạt tinh phân cắt phân

tử phospholipit tạo thành các phân tử DAG và IP3 phân tử IP3 tác động vào thụ thể ion Ca2+ trên màng lưới nội chất giải phóng các ion này ra khỏi lưới nội chất tiếp tục quá trình truyền tín hiệu Trong các tế bào của sinh vật bậc cao ion Ca2+ liên kết với các phân tử protein calmodulin,

tiếp tục tác động đến các phân tử protein truyền khác làm cho các phân tử protein truyền có hoat

tinh hoặc bất hoạt tính

b/ con đường MAPK: sau khi ligad gắn vào RTK, tín hiệu được chuyển đến phân tử protein RAS hoạt tính Qua một số giai đoạn trung gian, tín hiệu được khuyếch đại và chuyển đến protein MAP kinase (MAPK), nhờ ATP của tế bào làm cho MAP kinase được phosphoryl hóa trở về dạng hoạt tính Khi trở về dạng hoạt tính nó sẽ kích thích vào các nhân tố phiên mã làm cho các gen cần thiết được kích hoạt, các gen thực hiện quá trình phiên mã và dịch mã tạo nên các phân tử protein cho hoạt động cần thiết của tế bào

2.3 Cơ chế rối loạn điều hòa thụ thể tyrosine kinase

Cơ chế phổ biến của sự hoạt hoá RTK là sự hợp nhất của TK với một protein cặp đôi Điểm đặc trưng thường có của protein cặp đôi là có một lĩnh vực mà ở đó gây ra sự phân cực liên tục của TK trong khi vắng mặt phối tử gắn kết

Cơ chế quan trọng thứ hai của sự rối loạn là sự biến đổi cấu trúc làm gián đoạn sự tự điều hòa của kinase Ví dụ như sự mất đoạn và đột biến điểm ở lĩnh vực kinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô trong nhóm ung thư phổi tế bào không nhỏ làm tăng độ nhạy cảm của thụ thể đối với phối tử của nó và làm thay đổi thụ thể tín hiệu

Cơ chế thứ 3 là sự biểu lộ khác thường hoặc gia tăng của một thụ thể TK, phối tử của nó hoặc cả hai Ví dụ, sự tăng cường biểu lộ của thụ thể ErbB2 trong ung thư vú

Cuối cùng, hoạt tính TK của thụ thể RTK tăng cường có thể là kết quả của việc suy giảm các yếu tố giới hạn hoạt động của RTK Hoạt động của RTK khác thường có thể làm tăng cường sự sống còn, tăng sinh và sức đề kháng đối với độc tính thuốc của các tế bào ác tính, đối với khối u hoạt động khác thường có thể làm tăng sự tân sinh mạch, sự xâm lấn và khả năng di căn của u

2.4Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR)

Yếu tố tăng trưởng biểu mô ( EGF) có ái lực cao với thụ thể yếu tố phát triển biểu mô trên bề mặt tế bào Yếu tố này có khả năng kích thích hoạt tính tyrosine kinase nội bào của thụ thể Tất cả các thành viên trong gia đình đều chứa một hoặc nhiều hơn vùng trình tự

axit amin có tính bảo toàn cao:

CX 7 CX 4-5 CX 10-13 CXCX 8 GXRC, trong đó X có nghĩa là acid amin bất kì EGF là

chuỗi polypeptide có 53 acid amin

Trong cấu trúc bậc một của các thành viên trong gia đình EGF có 6 gốc cystein để

hình thành 3 cầu nối disulfur, ba cầu nôi này tạo nên một vòng xoắn là vị trí để phân tử

EGF liên kết ái lực với các thụ thể trên bề mặt tế bào Ba cầu nối này quyết định đặc tính của EGF EGF có vai trò quan trọng trong các hoạt động sống tăng sinh, di căn và biệt

hóa của tế bào

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô là một phân tử glycoprotein bề mặt màng, trọng

lượng phân tử là 170(kDa) Phần ngoài màng của EGFR có trọng lượng khoảng 100 kDa

có hai vùng giàu cystein là nơi dể gắn kết các phối tử, vùng xuyên màng trọng lượng nhỏ

hơn 3 kDa tập trung tại vùng phân cực phospholipit màng Phần trong tế bào trọng lượng khoảng 60 kDa là protein kinase với đuôi tận cùng carbocyl nơi xảy ra phản ứng tự

phosphoryl hóa Có 4 thành viên trong gia đình EGFR: HER1(EGFR, ErbB1), HER2

(neu, ErbB2), HER3 (ErbB3), HER4 (ErbB4)

Thụ thể EGFR trong quá trình phát sinh và phát triển khối u: nhiều đột biến m RNA

của EGFR được tìm thấy đầu tiên trong khối u thần kinh nhưng gần đây các nghiên cứu

tìm thấy trong ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tụy … sự đột biến gen mã hóa xuất hiện

ở cả phần ngoài và trong tế bào của EGFR Chính vì vậy các tín hiệu có thể không được

truyền vào tới phần hoạt tính tyrosine kinase mà bị dừng lại ở màng tế bào Điều này làm thay đổi chức năng của EGFR, thụ thể này không gắn kết với các tín hiệu ngoài tế bào

thậm chí cả yếu tố phát triển tế bào điều hòa hoạt động của tế bào Đột biến phần ngoài

màng của EGFR được nghiên cứu đề cập, trong đó phải kể đến 3 đột biến đứt đoạn ở

phần ngoài màng, được phát hiện ở EGFR typ I, II, và III

• Sự đứt đoạn typ I phá hủy sự gắn kết của EGFR với các yếu tố tăng trưởng, làm cho EGF không thể điều hòa hoạt động tế bào được Sự đứt đoạn này được phát hiện ở các khối u ác tính mô đệm thần kinh do di căn từ các dòng tế bào ngoài

thần kinh

• Đột biến typ II làm thiếu hụt 83 axit amin thuộc phần 4 của phần EGFR xuyên

qua màng Sự đứt đoạn này nằm ở vùng giàu cystein của phần 4, cấu trúc của

phần này mềm dẻo linh hoạt do cầu nối disulfur Nghiên cứu invitro cho thấy

vai trò của EGFR typ II là thay đổi truyền tín hiệu của EGF kích thích làm tăng sinh và di căn

• Đột biến typ III hay gặp trong các khối u ác tính của u đệm thần kinh, u nguyên tủy bào Đột biến này xảy ra là sự sắp xếp gen trong quá trình hoàn thiện, bị

thiếu hụt từ exon 3 đến exon 7 gồm 801 bp Các thụ thể này thiếu acid amin 6

đến 273, do đó không sảy ra sự sao chép acid amin từ 6 đến 273 mà đây cũng

chính là phần của EGFR liên kết với các phối tử Chính vì vậy EGFR typ III

kích thích tăng sinh và tăng khối u ác tính không phụ thuộc vào sự tương tác

với các phối tử

Đột biến phần trong bào tương của EGFR ít thấy hơn ở vùng cấu trúc ngoài màng

Thụ thể của yếu tố phát triển và các đích điều trị trong ung thư: hoạt tính của EGFR cũng có thể thúc đẩy khả năng di căn của các tế bào ung thư Sự gia tăng mức độ biểu

lộ EGFR trong gia đình thụ thể khác nhau ở các thể loại ung thư khác nhau như ung

thư vú, ung thư phổi, ung thư đại tràng….do vai trò quan trọng của EGFR trong cơ

chế phát sinh và phát triển khối u nên nhiều liệu pháp điều trị ung thư nhắm đến đích

này: làm thế nào để ức chế sự biểu lộ của EGFR? Hai hướng tiếp cận chính trong

nghiên cứu điều trị ung thư trên lâm sang là: 1, sản xuất kháng thể đơn dòng ức chế

các thụ thể của EGF ở phần ngoài màng tế bào 2, chất ức chế tiểu phân tử tyrosine

kinase phần trong tế bào của thụ thể EGFR

Thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu mô cũng là một nhóm, gồm 4 loại thụ thể, trong đó được biết đến và được nghiên cứu nhiều nhất là HER-2 HER-2 là chất thụ thể tyrosine kinase nằm ngoài màng tế bào HER2 viết tắt bởi chữ "Human Epidermal growth factor Receptor 2" và là một chất bạch đản có tác dụng xâm lấn mạnh trong ung thư vú phụ nữ Gen quy định thụ thể này nằm trên nhánh của nhiễm sắc thể số 17, mã hóa một thụ thể có chứa tyrosine kinase xuyên màng HER2 làm cho tế bào lớn mạnh và sinh sản, được coi là một yếu tố ung thư di truyền

2.5 Ung thư

Ung thư không phải là một bệnh duy nhất mà thuật ngữ này dùng để chỉ một nhóm bệnh lý khác nhau ( đến nay đã có trên 200 dạng bệnh ung thư được mô tả) Các loại ung thư xuất hiện

từ nhiều loại mô khác nhau của cơ thể, một số dạng phát triển nhanh, một số dạng phát triển chậm hơn Một số dạng có thể ngăn ngừa được nhờ các phác đồ điều trị thích hợp, nhưng cũng

có những dạng đến nay chưa điều trị được Trong các dạng ung thư khác nhau ung thư phổ biến nhất mắc cả ở hai giới là ung thư phổi Dù rằng tỷ lệ bệnh nhân ung thư tử vong còn cao nhưng phải khẳng định rằng những tiến bộ khoa học ỹ thuật trong 20 năm qua đã đạt được những tiến

bộ vượt bậc về khả năng chuẩn đoán sớm và phương pháp điều trị các bệnh ung thư khác nhau Các dạng ung thư thường xuất hiện do đột biến sảy ra ở các gen thiết yếu có thể làm sai hỏng quá trình trao đổi chất dẫn đến việc cơ thể mất khả năng kiểm soát sự phân chia tế bào Lúc này các tế bào ung thư phân chia không ngừng, dần dần hình thành nên khối u gồm nhiều lớp xếp chồng lên nhau Khi tế bào tách khỏi khối u và xâm lấn sang các mô xung quanh khối u chuyển sang dạng u ác tính, còn không xâm lấn thì là u lành Để di căn được tế bào ung thư phải có khả năng di chuyển, vận động được, đó là nhờ thụ thể của yếu tố tăng trưởng tạo máu, nhờ các tyrosine kinase

Ung thư phổi

• Ung thư phổi được chia làm hai loại chính: ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi

thư phát triển và lan theo những cách khác nhau và được điều trị khác nhau

• Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ thường gặp hơn ung thư phổi tế bào nhỏ (khoảng 80%) và nó thường phát triển và lan chậm hơn Có ba loại ung thư không phải tế bào nhỏ chủ yếu Chúng được đặt tên theo loại tế bào từ đó ung thư phát triển: ung thư biểu mô tế bào vẩy (còn được gọi là ung thư dạng biểu bì), ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu

mô tế bào lớn

Triệu chứng

• Ho không khỏi và ngày càng nặng hơn

• Thường xuyên thấy đau ngực

• Ho ra máu

• Khó thở, ngạt mũi, khàn giọng

• Viêm phổi và viêm phế quản tái đi tái lại

• Phù nề vùng mặt và cổ

• Mất cảm giác ngon miệng

• Mệt mỏi

Các Giai Đoạn của Ung Thư Phổi Tế Bào Không Nhỏ

• * Giai đoạn chưa phát triển rõ ràng: Các tế bào ung thư phổi được tìm thấy trong đờm hoặc trong mẫu nước thu được từ nội soi phế quản, nhưng không thể nhìn thấy những khối u trong phổi

• * Giai đoạn 0: Các tế bào ung thư chỉ được tìm thấy ở lớp đệm gần phổi nhất Khối u không phát triển thông qua lớp đệm này Khối u ở giai đoạn này được gọi là ung thư biểu

mô Khối u không phải là ung thư lây lan

• * Giai đoạn I: Khối u phổi không phải là ung thư lây lan, dần đi vào sâu những mô phổi bên trong Các tế bào ung thư không được tìm thấy ở những hạch bạch huyết gần kề

• Giai đoạn II: U phổi có nhiều kích cỡ khác nhau nhưng sẽ không lây lan sang những bộ phận xung quanh Các tế bào ung thư không được tìm thấy ở những hạch bạch huyết gần kề

• * Giai đoạn III: U phổi có thể lan đến những cơ quan gần kề, lồng ngực, cơ hoành, các mạch lớn hoặc các u huyết cùng phía hoặc đối diện với khối u

• * Giai đoạn IV: Các khối u ác tính sản sinh được tìm thấy tại các thùy phổi hoặc tại lá phổi khác Các tế bào ung thư được tìm thấy tại những bộ phận khác của cơ thể như não, tuyến thượng thận, gan, hoặc xương

Cơ chế

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô –EGFR( epidermal growth factor receptor ) thường bộc lộ hoặc bộc lộ quá mức trong các khối u ung thư phổi tế bào không nhỏ Việc gắn kết các phần

tử kết hợp vào thụ thể yếu tố phát triển biểu mô sẽ gây nên một quá trình nhị trùng hóa các thụ thể, với khuynh hướng hoạt hóa TK trong tế bào của thụ thể Sự phosphoryl hóa thụ động của thụ thể gây ra những biến cố liên tiếp trong tế bào dẫn dến sự tăng sinh tế bào, ức chế sự chết của tế bào, sự sinh mạch và sự xâm lấn, hậu quả là sự phát triển và lan tràn của khối u Sự ức chế thụ thể yếu tố phát triển biểu mô dẫn đến sự chết tế bào và sự thoái triển u trong các mô thức tiền lâm sàng Vì lý do đó thụ thể yếu tố phát triển biểu mô, các phần tử kết hợp và con đường truyền tín hiệu trở thành các đích cho liệu pháp điều trị chống ung thư

Các tác nhân điều trị đích bao gồm các yếu tố ức chế TK của EGFR như gefitinib và

erlotinib; ngăn chặn phần tử kết hợp với thụ thể phát triển biểu bì.

Thuốc điều trị

Ung thư phổi là ung thư mà hiện nay xuất độ và tử suất còn rất cao trên toàn cầu nói chung

và ở Việt Nam nói riêng Mặc dù việc điều trị đa mô thức đã được áp dụng rất triệt để nhưng tỷ

lệ tử vong vẫn còn cao Việc ra đời các nhóm thuốc điều trị nhắm trúng đích bước đầu đã mang đến những lợi ích không nhỏ và đang hứa hẹn một thế hệ thuốc điều trị mới cho bệnh nhân ung thư phổi