4. CÁC SUNFAMID KHÁNG KHUẨN

4 CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN Mục tiêu: Trình bày vấn đề sau: - Mối liên quan cấu trúc tác dụng sulfamid kháng khuẩn - Các phương pháp chung để điều chế sulfamid phương pháp điều chế số thuốc điển hình - Một số tính chất vật lý, hoá học sulfamid - Các phương pháp kiểm nghiệm, đặc biệt phương pháp có ghi Dược điển Việt nam - Tác dụng kháng khuẩn, chế tác động, đònh, cách sử dụng sulfamid 4.1 ĐẠI CƯƠNG 4.1.1 Lòch sử tìm sulfamid Ngay từ năm đầu kỷ nhà khoa học nhận thấy phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn , nhiên phẩm nhuộm thường độc Trong cố gắng tìm thuốc kháng khuẩn sở thuốc nhuộm năm 1913 người ta tìm thấy phẩm azoic cryzoidin có tác dụng diệt khuẩn tương đối độc: H2N N N NH2 Đồng thời thêm nhóm - SO 2NH2 phẩm nhuộm thường bền gắn chặt vào protein người ta gắn thêm vào phân tử cryzoidin nhóm sulfamido, kết cho chất có tác dụng chống tụ cầu liên cầu prontosil: H2N N N SO2NH2 NH2 Đây chất kháng khuẩn thu phương pháp tổng hợp toàn phần Prontosil khó tan nước nên người ta thêm vào nhóm COOH từ tạo muối dễ tan: COONa H2N N N SO2NH2 NH2 Rubiazol 1935 Domagk, Trefouel Levaditi dùng prontosil kháng khuẩn nhận thấy: Mặc dù prontosil có tác dụng tốt liên cầu invivo lại tác dụng invitro, vào thể prontosil chuyển hóa thành chất khác có tác dụng kháng khuẩn Khi phân tích công thức prontosil ta thấy azoic điều chế cách diazo hóa p-aminobenzensulfonamid (sulfanilamid) ngưng tụvới m- phenylendiamin: Các sulfamid kháng khuẩn H2NO2S H2NO2S NH2 H+ N 79 + N Cl- NaNO2 + HCl H2NO2S H2N NH2 H+ N N N ClN SO2NH2 NH2 H2N Khi thay m- phenylendiamin amin phenol khác thu dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn thay sulfanilamid anilin khác thu chất tác dụng kháng khuẩn Như sulfanilamid phần có tác dụng kháng khuẩn Thật thử tác dụng sulfanilamid cho thấy có tác dụng kháng khuẩn tốt Khi kiểm tra nước tiểu người uống prontozin thấy có mặt sulfanilamid dạng acetyl hóa Sulfanilamid trở thành sulfamid lòch sử Việc phát prontosil sulfanilamid mở kỷ nguyên cho việc hóa trò liệu bệnh nhiễm khuẩn Dựa cấu trúc sulfanilamid người ta tổng hợp nhiều sulfamid khoảng 40 loại sử dụng làm thuốc Ngày việc đời kháng sinh có tác dụng kháng khuẩn mạnh nên sulfamid sử dụng Tuy nhiên sulfamid có ưu điểm cần lưu ý: -Có thể sản xuất lớn , giá thành rẻ -Nhiều sulfamid có tác dụng khác: lợi tiểu, hạ đường huyết -Các tác dụng phụ sulfamid khắc phục tốt Hiện số Dược điển đưa trở lại sulfamid mà trước tưởng quên lãng , thí dụ: USP XXIV 4.1.2 Liên quan cấu trúc tác động dược lực Công thức chung sulfamid: R1HN SO2NHR2 4.1.2.1 N vò trí (N4) -Nhóm R1NH- phải vò trí para với nhóm sulfamid có tác dụng - N4 phải tự nghóa dạng NH2, NH2 làm tác dụng Tuy nhiên thực tế ta gặp nhiều sulfamid có nhóm NH 2, Thí dụ: N SO2NH CO HN S COOH Ftalazon Trên thực tế ftalazon tác dụng invitro vào thể nhờ tác dụng số men ruột vi khuẩn tiết ftalazon bò thủy phân giải phóng sulfathiazon có tác dụng Nhờ tác dụng ftalazon tác dụng chỗ sử dụng làm thuốc kháng khuẩn đường ruột - N4 phải gắn trực tiếp nhân thơm trừ trường hợp sulfamilon: 79 Các sulfamid kháng khuẩn 80 H2N CH2 SO2NH2 - Thay nhóm NH2 nhóm khác tác dụng kháng khuẩn - Một số dẫn chất sulfamid nhóm NH có tác dụng, thí dụ: Na Na H3 C SO2N SO2N Cl Cl Cloramin T Cloramin B Nhưng chế tác động hoàn toàn khác sulfamid 4.1.2.2 Nhân benzen Khi thay nhân benzen nhân khác làm giảm tác dụng tạo tác động khác - Mọi nhân làm giảm tác dụng 4.1.2.3 Nhóm sulfamid - Khi thay nhóm sulfamid nhóm khác làm giảm hay làm tác dụng - Khi H nhóm khác nói chung làm giảm tác dụng , dò vòng cho tác dụng tốt Bảng 4.1 Một số sulfamid R1HN R1 H R2 NH2 H N H Sulfathiazol S N H Tên quốc tế Sulfanilamid Sulfapyridin N CH3 N Biệt dược ACV® VAGITROL® DAGENAN SULFIDIN PYRIAMID; SULTRIN® Sulfadiazin ADIAZIN DIAZYL SULFOLEX sulfamerazin SUMEDIN MESULFA N H SO2NHR2 N H N N H N CH3 Sulfadimerazin CH3 OCH3 sulfadimethoxin N S-DIMIDIN, DIMIDIN-R ELCOSINE ELKOSIL ARISTAMID OCH3 80 Các sulfamid kháng khuẩn 81 H N N H N H N sulfadoxin N H3CO H Sulfamethoxypyridazin OCH3 OCH3 O sulfamethoxazol CH3 sulfacetamid -NHCOCH3 C H Sulfaguanidin NH2 NH ftalylsulfathiazol N COO S COOH HOOC–CH2– CH2- CO- QUINOSEPTYL SULFDURAZIN SULTIRENE FANZIL ANIMAR BORGAL FANASIL Ù FANXIDA® GANTANOL® BACTRIM® BISEPTOL® AK-SULF®, BLEPH-10® SPERSASET® GANIDAN GUANICIL RESULFON FTALAZON INTESTIAZOL SULFTALYL THALAZOL suxinyl sulfathiazol N S 4.1.3 Điều chế Do sulfamid có cấu trúc giống khác nhóm nên người ta tổng hợp nhiều sulfamid khác phương pháp điều chế gần giống Đồng thời liên quan cấu trúc tác độâng dược lực liên quan chặt chẽ nên điều chế người ta phải tôn trọng bảo vệ đặc tính sulfamid 4.1.3.1 Đi từ nguyên liệu đầu anilin NH2 Trong anilin nhóm NH2 phần đònh hoạt tính sulfamid lại dễ bò hủy cần phải bảo vệ nhóm NH Có nhiều cách bảo vệ NH2: - Acetyl hóa: NH2 + NH2 + ( CH3CO )2O NHCOCH3 - Formyl hóa: HCOOH NHOCH 81 Các sulfamid kháng khuẩn 82 - Uretan hóa: NH2 + ClCOOC2H5 NHCOOC2H5 Sau bảo vệ nhóm NH2 tiến hành sulfon hóa: H3CCOHN + H + HO SO2Cl H3CCOHN SO2Cl acid chlorosulfonic p-aminobenzensulfochlorid Tạo nhóm sulfamid nhờ tác dụng NH3 hay RNH2 NH3 H3CCOHN H3CCOHN SO2Cl + RNH2 H3CCOHN SO2NH2 SO2NHR Thủy phân nhóm amid acid hay kiềm giải phóng sulfamid Trung hòa, cô lập sản phẩm tinh chế 4.1.3.2 Đi từ nguyên liệu clorobenzen Theo Gigoropski điều chế sulfamid từ chlorobenzen: Cl Cl Cl NH2 HOSO2Cl NH3 NH3 80 at SO2Cl SO2NH2 SO2NH2 4.1.3.3 Đi từ sulfamid có sẵn Hiện người ta không từ nguyên liệu đầu mà từ sulfamid có sẵn: NH H2N SO2NH2 + H2N C H2N SO2NH NH2 sulfanilamid H2N H2 N C SO2NH SO2NH sulfaguanidin C guanidin NH NH NH2 NH NH2 sulfaguanidin HC + NH2 C C H2N OHC HC + C H 2N OHC acid propagilic N SO2NH SO2NH N N + N H2O sulfadiazin 4.1.4.Tính chất Các sulfamid thường dạng tinh thể trắng vàng nhạt trừ prontosil, không mùi, vò đắng Ít tan nước, benzen, cloroform Tan alcol, glycerin, aceton Sulfamid chất lưỡng tính : Tính acid: Sulfamid tan kiềm loãng : O H2N SO2NH2 H2N S OH NH O NaOH H2N S NH ONa Đây muối theo nghóa mà dẫn chất kim loại thay nguyên tử H 82 Các sulfamid kháng khuẩn 83 kim loại nhóm -SO làm tăng tính linh động H Ngoài Na thay H kim loại khác: Cu, Co,Ag…… Tính base: Do có nhóm NH2 tự nên sulfamid cho muối với acid Các phản ứng đặc trưng: -Nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa thường dùng để đònh tính đònh lượng: H+ HCl H2NO2S NH2 + NaNO2 H2NO2S N N Cl- H2NO2S H+ N OH N Cl- NaOH + H2NO2S N N OH Khi đốt sulfamid ống nghiệm cho cặn có màu khác Nhân benzen cho phản ứng áp dụng đònh tính hay đònh lượng: Nhóm NH2 phản ứng với p-aminobenzaldehyd (PDAB) cho sản phẩm có màu dùng để đònh tính đònh lượng: H2NO2S NH2 + HOC N CH3 CH3 H2NO2S N CH N CH3 CH3 4.1.5 Kiểm nghiệm Đònh tính Có thể dùng tất phản ứng để đònh tính dùng phương pháp vật lý sắc ký, phổ hồng ngoại, tử ngoại… Đònh lượng Có nhiều phương pháp đònh lượng sulfamid: Trên nhóm NH2 ta dùng phương pháp đo nitrit phương pháp tạo màu với PDAB để so màu Ta đònh lượng sulfamid phương pháp acid-base Một số sulfamid nhóm acid đủ mạnh để đònh lượng NaOH 0,1N môi trường nước sulfadiazin, sulfacetamid… đa số sulfamid acid yếu nên phải đònh lượng môi trường khan Dung môi thường dùng dimethylformamid, chất chuẩn độ natrimethylat, thò xanh thymol Nhóm NH2 có tính base yếu đònh lượng HClO acid acetic khan với thò tím tinh thể 83 Các sulfamid kháng khuẩn 84 Nhiều sulfamid cho tủa với Ag nên áp dụng để đònh lượng 4.1.6.Tác dụng dược lý 4.1.6.1 Dược động học Trừ số sulfamid không hấp thu qua đường tiêu hóa sử dụng trò nhiễm khuẩn đường ruột ftalazon, sulfaguanidin… đa số số sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột Khoảng 70% sulfamid hấp thu tìm thấy nùc tiểu sau 30 phút Cơ chéá hấp thu chưa rõ Ngoài ruột sulfamid hấp thu qua dày , da , hô hấp….nhưng hấp thu qua đường ruột tác dụng phụ Sulfamid phân phối khắp tế bào thể Sulfamid nhanh chóng vào màng phổi, hoạt dòch mắt dòch tương tự Sulfamid vào màng não Khả thấm vào màng não sulfamid khác phụ thuôc vào nhiều yếu tố mức độ gắn protein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương màng não Thí dụ: sulfadiazin vào màng não 17% người thường người bò viêm não tới 66% Cơ chế hấp thu chưa rõ Ngoài sulfamid qua thai đến bào thai Sulfamid thường xuất máu bào thai sau khoảng đạt từ 50-90% nồng độ huyết tương mẹ Trong thể sulfamid tham gia số chuyển hóa sau: -Gắn protein: Nói chung tất sulfamid vào máu gắn với protein mức độ khác tùy thuộc tính thấm nước, pKa thuốc (pKa cao khả gắn protein thấp) Khi gắn với protein thuốc tác dụng, mhiên thuốc giải phóng nên mặt lý thuyết dạng liên hợp với protein coi kho ngăn cản tăng đột ngột sulfamid huyết tương có tác dụng kéo dài tác dụng thuốc - Acetyl hóa:Quá trình acetyl hóa sulfamid xảy gan với mức độ khác tùy vào loại sulfamid tùy vào thể người Các dẫn chất acetyl hóa tác dụng , nửa dẫn chất thường khó tan dễ gây kết tinh thận Tuy nhiên hiên vấn đề không nghiêm trọng người ta tạo nhiều sulfamid acetyl hóa thấp ( sulfamethoxypiridazin acetyl hóa 10%), có dẫn chất acetyl hóa tương đối dễ tan (sulfadiazin) -Liên hợp glucuronic: Ở gan sulfamid liên hợp với acid glucuronic Các dẫn chất liên hợp tác dụng dễ tan nên sulfamid liên hợp glucuronic nhiều thường dùng làm thuốc kháng khuẩn đường tiểu Sulfamid thải trừ chủ yếu qua đường tiểu dạng tự do, acetyl hóa, hay liên hợp glucuronic Độ tan sulfamid ảnh hưởng đến việc thải trừ Dạng acetyl hóa dễ kết tinh thận Độ tan acetyl sulfamid tăng pH nước tiểu kiềm, nên dùng sulfamid nên uống nhiều nước uống kèm NaHCO 4.1.6.2 Phổ kháng khuẩn Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng vi khuẩn Gram(+) Gram(-) như: tụ cầu (Staphylococcus), liên cầu (Streptococcus), phế cầu (Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus), lậu cầu (Gonococcus), trực khuẩn lỵ (Shigella), thương hàn (Samonella), E.Coli… - Xạ khuẩn: Actinomyces 84 Các sulfamid kháng khuẩn 85 -Virus mắt hột Sulfamid tác dụng trên: M Tubeculosis, M Leprea, Ricketsia, Plasmodia, nấm… 4.1.6.3 Cơ chế tác động sulfamid 1938 người ta thấy sử dụng sulfamid vết thương chưa rửa thường tác dụng, sau người ta thấy men bia , gan tụy… làm tác dụng sulfamid 1940 Wood Filder tách chất p-aminobenzoic (PAB ) có tác dụng ức chế tác dụng sulfamid PAB thành phần cấu tạo acid folic cần cho phát triển tế bào vi khuẩn, thiếu PAB vi khuẩn nhân đôi: Acid folic Từ kết Wood-Fild đưa thuyết đối kháng tương tranh Nội dung thuyết là: sulfamid PAB cạnh tranh theo qui luật khối lượng Theo Wood đưa sulfamid vào chiếm lấy chỗ PAB trình tổng hợp acid folic Vi khuẩn sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạn chuyển hóa kết vi khuẩn bò tiêu diệt Sở dó có tương đối kháng tương tranh cấu trúc sulfamid gần giống cấu trúc PAB : H2N C O OH -10 6,7.10 2,3.10-10 H N S O OH 2,4.10-10 -10 NH 6,9.10 PAB sulfamid Theo tác giả Liên xô ( cũ) PAB yếu tố phát triển trực tiếp vi khuẩn PAB có tác dụng hoạt hóa môt số enzym cần thiết cho phát triển vi khuẩn: PAB + enzym không hoạt enzym hoạt Do có cấu trúc tương tự nên sulfamid tác dụng với enzym: SULFAMID + enzym phức tác dụng Tuy giả thuyết chưa có thuyết khác thay Nó giải thích chế sulfamid mà mở rộng cho thuốc khác sở thuyết đối kháng tương tranh Nó giải thích nguyên nhân có tương kò dược lý sulfamid số thuốc dẫn chất PAB, thí dụ thuốc tê loại procain: CH2CH3 H2N COO CH2 CH2 N CH2CH3 Procain Hệ giả thuyết Wood đời khái niệm chất kháng vitamin hay rộng chất chống chuyển hóa Đáng lưu ý chất kháng acid folic (Vitamin Bc ) 85 Các sulfamid kháng khuẩn 86 Acid folic tham gia vào tạo acid nhân trình phân chia tế bào nên người ta tổng hợp chất kháng acid folic cách thay đổi cấu trúc acid folic chút Metopterin Tuy nhiên thuyết có nhiều hạn chế: -Không giả thích đối kháng sulfamid với số chất cấu trúc giống sulfamid: H3C S CH2 CH2 CH NH2 Metionin COOH HO CH2 CH COOH NH2 Serin Thuyết đơn giản trình chuyển hoá vi khuẩn phức tạp thay PAB hoàn toàn ức chế việc chuyển hóa Nếu có lẽ tác dụng loại sulfamid không khác Nhưng thực tế tác dụng cacù sulfamid khác thí dụ sulfamid có dò vòng tác dụng tốt sulfamid mạch thẳng Theo số tác giả tác dụng cạnh tranh với PAB dò vòng ức chế số men cần thiết cho phát triển vi khuẩn sulfamid tác dụng chọn lọc số vi khuẩn Chúng ta cần ý sulfamid tác động vi khuẩn tự tổng hợp lấy acid folic vi khuẩn không tự tổng hợp acid folic có khả lấy acid folic từ môi trường không chòu tác động sulfamid Điều giải thích tế bào người không bò sulfamid tác động Tác dụng ức chế vi khuẩn đạt mức tối đa pKa sulfamid gần với pH môi trường ( khoảng 7) , thí dụ: Sulfathiazon (pKa=6,8 ) > Sunfadiazin ( 6,4) > sulfanilamid (10,5) Một phân tử PAB ức chế tác dụng nhiều phân tử sulfamid muốn cho sulfamid thay PAB phải dùng liều có khả đẩy PAB theo qui luật tác dụng khối lượng Cho nên cần khởi đầu liều công sau dùng sulfamid với liều đảm bảo giữ thường xuyên nồng độ có hiệu Sự đề kháng sulfamid Khi sử dụng sulfamid nhiều dẫn tới đề kháng Sự đề kháng xảy theo nhiều cách: Vi khuẩn tạo nhiều PAB Vi khuẩn sử dụng PAB có hiệu Vi khuẩn tự thích ứng với hoàn cảnh tìm cách giải đường sinh chuyển hóa sulfamid chiếm chỗ PAB Làm tác dụng sulfamid cách kết hợp với sulfamid thành chất tác dụng 86 87 Các sulfamid kháng khuẩn OH OH H2N N N N OH N Ribose N H2N N N CH2O H N H H O O P P OH H2N OH OH N H2N N H2N trimethoprim OH H N N H N N N CH2NH H N H H COOH Sulfamid Guanosin OH COOH CH2NH H COOH CH CH2 CH2 COOH CONH H acid folic N H2N N N CH2NH H N H H CONH COOH Folat OH CH2 reductase N CH2 H2N CH2 N COOH N CH2NH N H CONH COOH CH2 CH2 CH2 COOH tetrahydrofolic (FAH4) CH2 H N CH2 10 H N H H N N5N10 methylen - FAH4 CHO N H HN CH2 10 H N H H H N N H N5 - formyl - FAH4 CHO H N CH2 10 H H N10 - formyl - FAH4 Tác dụng sulfamid trimethoprim 87 126 Các sufamid kháng khuẩn THUỐC KHÁNG KHUẨN NHÓM QUINOLON Mục tiêu: Trình bày vấn đề sau: - Mối liên quan cấu trúc tác dụng thuốc kháng khuẩn nhóm quinolon - Một số tính chất vật lý, hoá học quinolon - Các phương pháp kiểm nghiệm quinolon - quinolon thường dùng - Tác dụng kháng khuẩn, chế tác động, đònh, cách sử dụng sulfamid 6.1.ĐẠI CƯƠNG 6.1.1 Lòch sử Nguồn gốc thuốc kháng khuẩn quinolon acid nalidixic (negram), thuốc kháng khuẩn tổng hợp trò nhiễm khuẩn đường tiểu vi khuẩn Gram (-) từ 1964 Đây thuốc thuộc nhóm quinolon O O COOH N N R H3C N N CH2 CH3 quinolin quinolon acid nalidixic thuốc bò giới hạn điều trò đề kháng nhiều tác dụng phụ nhiên sử dụng Các dẫn chất quinolon thời kỳ đầu ( 1965-1985) goiï quinolon hệ I (xem bảng dưới) Bảng 6.1 Các quinolon hệ I Tên thuốc Acid oxolinic Cinoxacin Mibxacin Tên thuốc X H N H X Y H H H Y R C2H5 C2H5 OCH3 R1 R2 126 127 Các sufamid kháng khuẩn Acid piromidic N N Acid pipemidic N N Resoxacin H H C2H5 N N NH C2H5 C2H5 N Các quinolon hệ không chứa F (trừ flumequin), hấp thu chuyển hóa nhiều gan thành sản phẩm tác dụng Phổ kháng khuẩn chất hẹp , có tác dụng số vi khuẩn đường ruột đường tiểu: E coli, Proteus, Samonella, Enterobacter, gonorrhea Sự đề kháng nhanh sử dụng O F COOH N CH3 Flumequin Từ sau 1985 thêm nguyên tử fluor vào cấu trúc quinolon tạo hệ mới: fluoroquinolon hay quinolon hệ II.(xem bảng dưới) Bảng 6.2 Các quinolon hệ II Tên thuốc Perfloxacin Nofloxacin Amifloxacin Ofloxacin R1 CH3 H CH3 CH3 R2 H H H H R3 H H H R4 C2H5 C2H5 NHCH3 O Ciprofloxacin H H H Lomefloxacin Enoxacin H H CH3 H F N CH3 C2H5 C2H5 Mở rộng phổ kháng khuẩn có vi khuẩn Gram (+) Các fluoroquinolon có tác dụng phụ đề kháng không phát triển nhanh quinolon cũ Chất nhóm norfloxacin, đưa vào sử dụng 1986, sau loatï chất khác đời 6.1.2 Các quinolon 127 128 Các sufamid kháng khuẩn Các quinolon thường có biến đổi vò trí nhóm vò trí 7, tăng số lượng nhóm fluoro hay thay đổi vòng vò trí 1.8 với mục đích tăng hiệu điều trò: giảm tác dụng phụ, mở rộng phổ kháng khuẩn giảm đề kháng vi khuẩn Sau số quinolon Bảng 6.3 Các quinolon Cấu tạo Tên quốc tế Moxifloxacin Avelox O F H HN COOH N N O H H3C Levofloxacin O F COOH N H3C N N O CH3 Trovafloxacin O F COOH N N H2N F F O F H3C O N N COOH N Gemifloxacin N H2N 6.1.3 Liên quan cấu trúc tác động dược lực Khung có tác dụng kháng khuẩn 1,4-dihydro-oxo-3-pyridinecarboxylic: O N COOH 128 Các sufamid kháng khuẩn Hình 6.1 129 Liên quan cấu trúc tác dụng dược lực fluoquinolon Hệ thống pyridon phải ngưng tụ với nhân thơm - Vò trí alkyl ngắn ( methyl, ethyl, cyclopropyl ) tăng tác dụng kháng khuẩn - Sự vò trí làm giảm hay hủy tác dụng - Sự đẳng cấu điện tử N cho C vò trí ( cinnolin) , ( 1,5- naphthyridin) , ( 1,6- naphthyridin), (1,8 naphthyridin) trì tác dụng kháng khuẩn - Vò trí bắt buộc phải -COOH - Vò trí Nhóm C=O không thay đổi - Vò trí 5,6 làm giảm tác dụng 5và nằm vòng cho tác dụng - Thế F vò trí làm tăng tác dụng kháng khuẩn Nếu dò vòng tăng tác dụng nhóm cồng kềnh làm tác dụng - Vò trí làm giảm tác dụng trừ nhân pyperazinyl cho tác dụng tốt Psedomonas aeginosa làm giảm đề kháng Thêm nhóm N-CH làm tăng thời gian bán hủy Vò trí F cho tác dụng tốtï 129 130 Các sufamid kháng khuẩn Hình 6.2 Liên quan cấu trúc tác dụng phụ fluoquinolon -Vòng ngưng tụ 1-8, 5-6, 6-7, 7-8 cho tác dụng tốt 6.1.4 Tính chất Quinolon dạng muối( hydroclorid, acetat .) dạng base khan hay ngậm nước Tất dạng kết tinh trắng hay trắng ngà Dạng base không tan nước tan dung môi hưũ : CHCl 3, alcol Dạng muối tan nhiều nước tan dung môi hữu Trong dung dòch H2SO4 0,5N cho huỳnh quang Hóa tính -Tính bền: Các quinolon không bền ánh sáng - Phản ứng kết tủa: Quinolon base cho phản ứng kết tủa với thuốc thử chung alkaloid - Phản ứng tạo phức: Các quinolon tạo phức chelat với ion hóa trò 2,3 Ca2+,Mg2+, Al3+, Fe3+ - Nhóm acid cho phản ứng tạo ester - Nhóm C=O cho phản ứng với Natrinitroprusiat cho màu 6.1.5 Kiểm nghiệm Đònh tính Dùng phản ứng tạo tủa, phức, màu nói Dùng phương pháp hóa lý: phổ tử ngoại, hồng ngoại, sắc ký lớp mỏng, Sắc ký lỏng hiệu cao Đònh lượng Phương pháp môi trường khan : HClO4/CH3COOH 6.1.6 Tác động dược lực 130 131 Các sufamid kháng khuẩn Tác dụng kháng khuẩn: fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu cao chống vi khuẩn Gram (-) hiếu khí (xem bảng 6.4.) Bảng 6.4 Một số vi khuẩn nhạy cảm Fluoroquinolon in vitro Chủng vi khuẩn Ciprofloxacin Acinetobacter sp Aeromonas sp Alcaligenes sp Brucella melitensis Campylobacter sp Citrobacter sp + + Edwardsiella tarda Enterobacter sp Escherichia coli Flavobacterium sp Hafnia alvei Haemophilus ducreyi H influenzae H parainfluenzae Klebsiella pneumoniae Klebsiella sp Legionella sp Listeria monocytogene Moraxella catarrha Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae + + + Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Plesiomonas shigelloides Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia alcalifaciens Providencia rettgeri Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa P fluorescens Salmonella sp Serratia sp + + + + + + + + + + + + + + + Enoxacin + + + Lomefloxa cin Norfloxaci n Ofloxacin + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 131 132 Các sufamid kháng khuẩn Shigella sp + + + + Vibrio sp + + + Pseudomonas + Yersinia enterocolitica + + + Vi khuẩn Gram (+) S aureus + + + + coagulase-negative sp + epidermidis + + + + + hemolyticus + + saprophyticus + + + + + Streptococci group D + S.faecalis + + + agalactiae + + S.pneumoniae + + S.pyogenes + + Bacillus cereus + Cơ chế tác động DNA gồm chuỗi Những chuỗi phải tách trươc chép Trong trình tách , duỗi chuỗi DNA xảy DNA gyrase chòu trách nhiệm điều khiển trình Tế bào người không chứa DNA gyrase, chứa topoisomerase enzym có chức tương tự Fluoroquinolon ức chế DNA gyrase liều điều trò; nồng độ cao gấp 100- 1000 lần ức chế topoisomerase N O Chelat 6.1.7 Chỉ đònh O O M O O M= Al, Cu, Zn, Mg, Fe O N Nói chung, fluoquinolon tốt điều trò nhiễm vi khuẩn hiếu khí Gram (-) Trừ norfloxacin, khả năngsinh học uống, nên hạn chế điều trò nhiễm trùng đường tiểu quinolon hệ Các quinolon lại sử dụng nhiều trường hợp nhiễm trùng: Nhiễm trùng đường tiểu, sinh dục, ỉa chảy, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao .Lomefloxacin fleroxacin có thời gian bán hủy dài nhóm, kết cần uống liều ngày Ofloxacin thải trừ qua thận dạng không biến đổi nhiều Ofloxacin ức chế mạnh nhóm Staphylococcus aureus, nói trên, fluoroquinolon cần dùng cẩn thận điều trò vi khuẩn Ciprofloxacin, đưa sử dụng 1987, nhanh chóng trở nên kháng sinh sử dụng rộng rãi đường uống Ciprofloxacin hoạt tính mạnh chống Pseudomonas aeruginosa, đề kháng ciprofloxacin phát triển Ps aeruginosa Serratia marcescens Ciprofloxacin dùng điều trò nhiễm Mycobacterium avium bệnh nhân AIDS phối hợp với thuốc khác điều trò đa thuốc chống đề kháng lao 132 133 Các sufamid kháng khuẩn 6.1.8 Tác dụng phụ Fluoroquinolon tương đối phản ứng phụ độc tính dùng Những tác dụng phụ gặp: - Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chòu - Nổi mề đay, dò ứng - Rối loạn thò giác - Tăng mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời - Những biến chứng sụn thấy động vật chưa trưởng thành dùng liều lớn liều cho người có khuyến cáo thuốc không nên dùng cho trẻ em 16 tuổi nhiều trẻ em biểu dùng fluoroquinolon không dùng cho trẻ sơ sinh - Gần lưu ý biến chứng gân dùng liều ngắn Bệnh nhân dùng quinolon cần lưu ý tập thể dục vài tuần sau ngừng thuốc (Xem chi tiết bảng Bảng 6.5 Phản ứng phụ fluoroquinolon (%) Ciprofloxacin Enoxacin Lomefloxa cin Norfloxaci n Ofloxacin Buồn nôn Đau bụng/khó chòu Ỉa chảy Nôn Khô, Đau miệng Khó tiêu Táo bón Sưng ruột Đau đầu Choáng váng Mệt mỏi 5,2 [...]... 120 Trovafloxacin 128 106 Các sufamid kháng khuẩn 107 5 CÁC THUỐC KHÁNG LAO – PHONG Mục tiêu Trình bày được các vấn đề sau: - Sơ lược về bệnh lao- phong - Mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng các thuốc kháng lao- phong - Các phương pháp chung để điều chế các thuốc kháng lao- phong - Một số tính chất vật lý, hoá học chính của các thuốc kháng lao- phong - Các phương pháp kiểm nghiệm, - Tác... nên dùng thuốc cách quãng (2-3 lần tuần) - Tỷ lệ đột biến đề kháng thuốc khá cao Trong 106 trực khuẩn có: 40 kháng streptomycin 5 kháng INH 0,1 kháng Rifampicin Ở Việt nam tỷ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc : Streptomycin 35% INH 19,5% Rifampicin 4,5% Ethambutol 2,6% - Trực khuẩn lao ở trong cơ thể tồn tại dưới 3 dạng: Dạng 1: Trực khuẩn lao sống trong hang lao nhiều oxy, pH trung hòa nên vi khuẩn phát triển... kìm khuẩn Qua bảng trên ta thấy để chống đề kháng và chống tái phát phải biết phối hợp sử dụng thuốc một cách hợp lý - Các phác đồ trò liệu lao: hiện hay có rất nhiều phác đồ điều trò lao tùy điều kiện mỗi nước hay từng vùng nhưng tất cả nhằm mục đích : 108 109 Các sufamid kháng khuẩn - Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm - Ngăn ngừa sự chọn lọc đột biến kháng thuốc - Tiêu diệt hết các vi trùng trong các. .. phát Các thuốc chống lao chỉ có thể tác dụng trên dạng này mà không tác dụng trên dạng khác Bảng 5.1 Tác dụng của các thuốc kháng lao Tên thuốc Dạng trực khuẩn lao nhạy cảm Streptomycin (S) 1 ( trực khuẩn trong hang lao) INH (H) 1,3 ( trực khuẩn trong hang lao và đại thực bào) Pyrazinamid (Z) 2( trực khuẩn trong đại thực bào) Rifampycin (R) tác dụng trên cả 3 dạng nhưng kém trên 2 Ethambutol (E) kìm khuẩn. .. số người mắc lao hay nói cách khác làm tăng số nguồn lây trong cộng đồng 5.1.2 Hóa trò liệu lao 107 108 Các sufamid kháng khuẩn Trứớc kia do không hiểu biết đầy đủ về BK nên các phác đồ điều trò thường là đơn thuốc và dài ngày Điều này dẫn đến sự tốn kém, tỷ lệ tái phát cao, đề kháng thuốc lớn Ngày nay các phác đồ điều trò đã thay đổi nhiều như : 1 ngày uống thuốc 1 lần, uống cách quãng, và ngắn ngày... qua phân, nước bọt Tác dụng kháng khuẩn : INH là chuyên biệt trò lao tuy rằng nó cũng có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn khác INH là thuốc kháng khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ thuốc, thể lao, và sự tiếp nhận của cơ thể INH là thuốc đầu tiên dùng cho điều trò M tuberculosis nồng độ tốùi thiểu có tác dụng: 0,025- 0,05 µg/ml INH có hiệu quả và ít độc hơn các thuốc kháng lao khác như aminosalicylic... hợp acid mycolic, phá vỡ sự tổng hợp tế bào vi khuẩn Tuy nhiên tác dụng chính xác vẫn chưa rõ Sự đề kháng : Khi sử dụng một mình sẽ xuất hiện những BK đề kháng Tỷ lệ BK đột biến kháng thuốc là 10-6 Không có sự đề kháng chéo giữa INH và các thuốc chống lao khác trừ ethionamid, chất có cấu trúc liên quan tới INH Chỉ đònh Trò các thể lao trong sự phối hợp với các thuốc chống lao khác INH làm sang thương... 103 104 Các sufamid kháng khuẩn SUCCINYL SULFATHIAZOL HOOC CH2 COHN CH2 S SO2NH N C13H13O5N3S2 P.t.l: 373,4 Tên khoa học: p-sucinylaminobenzensulfonamidothiazol O Điều chế O H2N S SO2NH O N HOOC CH2 CH2 Ít độc vì ít hấp thu ở ruột tác dụng với lỵ trực khuần, E.Coli COHN S SO2NH N Liều dùng 3-8 g/ ngày.( dùng kèm B1) 4.2 .6 Các sulfamid dùng ngoài Nói chung ít sử dụng các sulfamid trò nhiễm khuẩn da... SULFAMID kháng khuẩn 78 Sulfamid đường ruột .102 Các sufamid kháng khuẩn Sulfamid đường tiểu 100 sulfamilon 79 sulfanilamid .79 SULFANILAMID 88 Sulfapyridin .80 SULFAPyRIDIN .89 sulfasalazin 90 sulfathiazol 80 SULFATHIAZOL 91 sulfaxylum .100 Sunfoxon 121 suxinyl sulfathiazol 81 Thiacetazon 119 thuốc kháng lao – phong 107 Thuốc kháng phong... Khi sử dụng làm thuốc kháng khuẩn toàn thân thì bất lợi vì tác dụng ngắn nhưng làm thuốc kháng khuẩn đường tiểu thì tốt vì có thể tạo nồng độ cao trong nước tiểu Đặc biệt nó có tác dụng trên virus mắt hột nên được sử dụng làm thuốc nhỏ mắt Muối Na dễ tan không gây kích ứng niêm mạc Liều dùng 6-8 g/ ngày Nhóm dò vòng thường có nhóm CH3 và dò vòng 5 cạnh 100 101 Các sufamid kháng khuẩn SULFAMETHIZOL H2N