KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ VIÊN BAO

Mục đích bao viên Bảo vệ dược chất  Che giấu mùi vị  Nhận dạng, phân biệt các chế phẩm  Cải thiện hình thức, cảm quan  Tăng độ bền cơ học viên  Tránh tương kỵ  Làm thay đổi sự phó

KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ VIÊN BAO

Mục tiêu học tập

1. Trình bày được khái niệm, cách phân loại, mục đích của bao viên

2. Trình bày được các tá dược, trang thiết bị, các giai đoạn, ưu nhược điểm của kỹ

thuật bao đường

3. Trình bày được đặc điểm, cách tiến hành, ưu nhược điểm của kỹ thuật bao phim

4. Trình bày được các giai đoạn vận hành trong bào chế bao viên bằng cách dập

Khái niệm viên bao

 Viên bao là dạng thuốc rắn, phân liều, tạo thành bằng cách bao phủ những lớp tá dược thích hợp lên bề mặt viên nén

(*) đôi khi trong lớp bao có thể chứa hoạt chất

Bao viên

 Là công đoạn cuối cùng trong sản xuất thuốc viên, thường là công đoạn bổ sung để nâng cao chất lượng sản phẩm

 Trong nhiều trường hợp, là công đoạn quyết định chất lượng sản phẩm.

VD: viên bao tan trong ruột, phóng thích kéo dài

Phân loại - Theo vật liệu và kỹ thuật

1 Viên bao đường

2 Viên bao phim

3 Viên bao bằng cách nén

Phân loại - Theo vật liệu và kỹ thuật

Viên bao đường:

- Vật liệu bao: kaolin, gelatin, gôm arabic, chủ yếu là đường saccharose

- Áp dụng: bao viên tròn, viên nén

 Kỹ thuật bao cổ điển

Phân loại - Theo vật liệu và kỹ thuật

Viên bao phim: còn gọi là viên bao màng mỏng

- Lớp bao rất mỏng, thường khoảng 0,1 mm

- Tá dược có khả năng tạo màng bền vững, như các polymer hữu cơ thiên nhiên hoặc tổng hợp

Phân loại - Theo vật liệu và kỹ thuật

Viên bao bằng cách nén dập: còn gọi là viên nén kép

- Thực hiện: dùng máy dập viên để nén ép một hỗn hợp tá dược xung quanh nhân là viên nén

- Lớp bao có cấu trúc tương tự viên nén

Phân loại - Theo chức năng lớp bao

 Viên bao tan trong dạ dày

 cách ly, bảo vê, che giấu mùi vị, cải thiện cảm quan viên

 Viên bao tan trong ruột

 lớp bao không tan trong dịch dạ dày, chỉ tan và phóng thích DC trong ruột

 Viên bao phóng thích kéo dài

 lớp bao kiểm soát sự phóng thích DC từ từ hoặc kéo dài

Mục đích bao viên

 Bảo vệ dược chất

 Che giấu mùi vị

 Nhận dạng, phân biệt các chế phẩm

 Cải thiện hình thức, cảm quan

 Tăng độ bền cơ học viên

 Tránh tương kỵ

 Làm thay đổi sự phóng thích hoạt chất

bao đường

Viên bao đường xuất phát từ việc dùng đường saccharose hoặc siro đơn để làm kẹo hay viên kẹo bọc đường

Bao đường

Viên nén trần Viên bao đường

Yêu cầu của viên nhân

 Độ bền chắc (vì viên phải chịu các yếu tố bất lợi của quá trình bao)

 Hình dạng: yêu cầu tùy theo loại thiết bị

- Nồi bao cổ điển yêu cầu viên hình khum lồi, mép viên không quá mỏng

- Thiết bị bao tầng sôi, bao chân không: hình dạng viên ít bị ảnh hưởng, nhưng KL phải phù hợp

Yêu cầu của viên nhân

 Các đặc tính bề mặt viên nhân: quan trọng nhất là tính dễ bám dính tá dược nhưng phải trơn chảy tốt khi nồi bao quay Bề mặt nên nhẵn, không thô ráp, vì nếu không sẽ khó bao những lớp đầu

 Viên nhân không hút ẩm từ dịch lỏng của tá dược

 Chịu được nhiệt độ khi sấy khô trong lúc bao

Nguyên liệu

 Tá dược bảo vệ viên nhân: shellac, dầu thầu dầu, DEP, PEG, Zein,

 Tá dược bao viên: saccharose, maltitol, xylitol,…

- Dung dịch đường: tá dược dính, đồng thời kết tinh trong quá trình bao, tạo khung rắn chắc

- Nhược điểm: lớp bao phải khá dày, làm tăng khối lượng viên, thao tác khó, kéo dài thời gian và viên dễ hút ẩm chảy nước

Nguyên liệu

 Tá dược tạo phim: gôm, gelatin, dẫn chất cellulose,

 Tá dược độn: CaCO3, talc, TiO2, kaolin giúp cho lớp bao cứng chắc

 Tá dược chống dính: talc.

 Tá dược làm bóng: sáp ong, paraffin, sáp carnauba,

 Chất diện hoạt, gây thấm, màu, chất bảo quản.

Các loại đường

1 Đường saccarose: nguyên liệu chính trong SX viên bao đường

Siro đường 50-60 % phù hợp khi bao nguội

Bị thủy phân thành đường nghịch chuyển dưới điều kiện: nhiệt độ cao, pH acid, sự

hiện diện ion kim loại hóa trị 2, 3

Các loại đường

2 Lactose: ít được dùng do độ tan kém

3 Maltitol: đường bán tổng hợp, dung dịch nồng độ cao có độ nhớt thấp  phun được

4 Xylitol: tan rất tốt Lớp bao giòn, có thể khắc phục bằng cách thêm gôm arabic

Thiết bị bao đường

2. Hệ thống thông gió, điều hòa nhiệt và khử bụi

3. Muỗng/gáo tưới dịch bao

Hệ thống phun dịch bao

Thiết bị bao đường

Quy trình bao đường

1 Bao bảo vệ (bao cách ly)

Bao bảo vệ

 Phun, tưới đều dung dịch chứa tá dược sơ nước, chống ẩm như zein, cánh kiến đỏ shellac, gelatin,…

 Độ dày mỏng của lớp bao này tùy vào thực tế, sao cho đủ dày để có tác dụng chống

dung môi thấm vào nhân

Một số công thức tá dược bao

Đòi hỏi sự khéo léo

Dịch bao nền + Tá dược độn  Hỗn dịch bao

Khối lượng viên tăng chậm hơn pp bao dung dịch

Một số công thức tá dược bao

Nhiệt độ cao quá, đường thủy phân  đường nghịch chuyển, làm lớp bao khó khô

Siro

Tránh kết

tinh đường

Giảm độ nhớt

Bao nhẵn

 Sửa chữa các khuyết tật trong quá trình bao lót.

 Bao nhẵn bằng siro loãng, hoặc pha thêm TiO2 tạo độ đục, thêm chất màu tạo màu nền

 Kết thúc khi bề mặt viên không còn vết rỗ, lồi lõm

Màu đặc trưng, rất riêng của nhà sản xuất  phối màu từ các màu cơ bản

-Màu sáng đẹp nhưng dễ phai

-Bao nhiều lớp, thời gian lâu

-Bao nhiều lớp màu từ nhạt đến đậm dần

Khó thực hiện hơn bao bằng hỗn dịch màu

 Công thức dịch bao màuHỗn hợp bột bao nền 200 g

Bao bóng

Nồi bao bóng

Tiến hành trên nồi bao sạch hoặc nồi đánh bóngLàm sạch bề mặt thiết bị trước khi thao tác với viên

Các sự cố kĩ thuật trong sx

viên bao đường

 Mẻ lớp bao

 Nứt lớp bao: viên trương nở do hút ẩm, hoặc sau thời kì giải nén

 Lớp bao không khô: do đường nghịch chuyển trong siro Nguyên nhân: do siro để quá lâu, bị nấu lại, đường bị thủy phân bởi acid (màu )

Các sự cố kỹ thuật trong sx

viên bao đường

 Viên dính đôi: do hình dạng viên không phù hợp

 Màu không đều: do lớp bao lót không nhẵn, lượng dịch bao màu tưới quá nhiều hoặc quá ít,…

 Nổi hạt/ thấm ẩm: do viên chưa được sấy kĩ trước khi bao.

 Mặt viên có vân: do lớp sáp trên viên phân bố không đều.

Bao đường- tổng kết

 Sử dụng từ lâu trong công nghiệp thực phẩm

Công nghệ bao kinh điển nhất trong SX dược phẩm.

 Các viên dùng trong bao đường có độ mài mòn thấp (<0,2%), viên nên có 2 mặt lồi  diện tích tiếp xúc giữa các viên nhỏ  hạn chế dính viên

 Ưu điểm: thiết bị đơn giản, nguyên liệu rẻ tiền, qui trình đơn giản

 Nhược điểm: phụ thuộc nhiều vào kĩ thuật người bao; khó tự động hóa; khối lượng viên tăng nhiều (50-100%); thời gian bao 1 mẻ lâu; lớp bao khó bảo quản

“Là 1 nghệ thuật hơn là 1 kỹ thuật”

 khó tự động hóa

Art…!!!

Bao phim

 Bao phim là quá trình phủ một lớp màng mỏng (dày 10 -200 µm) lên viên nhân.

 Áp dụng: viên nén, bột, hạt, vi hạt, tiểu cầu

Tưới dịch bao

Phun dịch bao

Nguyên liệu bao phim

1 Nhóm polymer dùng bao phim tan trong dạ dày

 Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

 Hydroxyethyl cellulose

 Carboxyl methylcellulose

 Ethylacrylate methylmetacrylate copolymer (các Eudragit)

2 Nhóm polymer dùng bao phim tan trong ruột

Các polymer mạch dài có chứa nhóm carboxyl

Cellulose acetate phtalate (CAP), tan ở pH 6.5

Polyvinyl acetate phtalate (PVAP), tan ở pH 5

Eudragit S100, pH 7

Eudragit L100, pH 6

Các polymer nhóm này thường có bản chất ester  dễ thủy phân khi nhiệt độ và hàm ẩm cao 

chú ý trong bảo quản

Màng khuếch tán

• Khi tiếp xúc môi trường màng phim

trương nở tạo kênh

• Hoạt chất phóng thích qua các kênh

khuếch tán trên màng

Màng hòa tan

• Bao hạt bằng các lớp màng có độ dày khác nhau

• Bao hạt bằng các polymer

có khả năng tan khác nhau

Màng bán thấm

• Đục lỗ trên màng bằng tia laser.

• Sử dụng chất tạo áp suất thẩm thấu trong nhân để điều chỉnh tốc độ phóng thích hoạt chất.

polymer

3 Nhóm chất bao phóng thích kéo dài

3 Nhóm chất bao PTKD

Ethyl cellulose, cellulose acetate,…

Eudragit RS 100, Eudragit RL100: khác nhau ở số nhóm amoni bậc 4  tính thấm nước khác nhau

Tốc độ PTHC điều chỉnh bằng cách phối hợp các polymer không cùng nhóm hoặc có độ tan khác nhau

VD: HPMC và EC, Eudragit RS 100 và RL 100, …

Chất hóa dẻo

 Giúp màng phim bền chắc, không căng, dòn, dễ nứt

 Giúp bám chặt bề mặt viên bao,

 Đồng thời ảnh hưởng đến sự phóng thích hoạt chất

Chất hóa dẻo

 Là các chất có KLPT thấp so với polymer

 Làm giảm nhiệt độ hóa kính của polymer và làm polymer từ thể rắn thành dạng mềm dẻo

hơn

 Yêu cầu căn bản: tương thích với polymer

** Không có chất hóa dẻo nào có thể dùng cho tất cả mọi polymer

VD: PEG cho HPMC, ethylcellulose; Triethylcitrate (TEC) cho Eudragit; …

Chất hóa dẻo

 Nhóm polyol: PEG, glycerol, propylen glycol

 Nhóm ester: triethyl citrate, glycerol triacetat, diethyl phtalate,

 Dầu: dầu thầu dầu, dầu khoáng,

 glycerid

…

Dung môi

các polymer có KLPT nhỏ như HPMC (Methocel E3, E5) tan trong nước, dung dịch bao

có nồng độ 5-10%

 Dung môi hữu cơ:

ethanol, Methanol, isopropanol, aceton, dichloromethan, trichloromethan,…

Thiết bị bao phim

Nồi bao

Bao thủ công trên nồi bao đường

Nồi bao

Nồi bao kinh điển

(thêm hệ thống phun dịch và cải thiện hệ thống sấy viên)

Nồi bao đục lỗ

Hệ thống bao phim tự động- Nồi bao đục lỗ

Súng phun

Quá trình bao phim bằng nồi bao

1. Chuẩn bị viên nhân, dịch bao

2. Cho viên vào nồi bao, cho nồi quay  khối viên đổ “theo kiểu dòng thác”

3. Thổi bụi và sấy viên

4. Phun dịch bao

- cài đặt to thích hợp

- cân bằng giữa tốc độ phun, tốc độ nồi và to sấy

- dịch bao được khuấy liên tục trong quá trình bao

5. Sấy viên cho khô

Ưu nhược điểm

 Không quá phức tạp, có thể tự động hóa được

 Dmhc khá đắt và nhiều độc hại, ô nhiễm môi trường

 cải tiến: dung môi nước hoặc hh cồn nước

 Thiết bị phun và lưu lượng dịch có ý nghĩa quyết định

 Dịch bao:

Dùng khí nén phân tán dịch bao ngay ở đầu phun

Dùng thiết bị nén khí ở áp suất cao trên khối dịch, ép qua đầu phun  chất lượng cung cấp dịch bao tốt hơn

hệ thống tầng sôi

Đã được sử dụng để sấy và tạo hạt trong công nghiệp dược phẩm

Cải tiến thành hệ thống bao bằng cách thiết kế thêm đầu phun dịch bao

Hệ thống tầng sôi

Hệ thống tầng sôi, kiểu phun từ dưới lên

ống Wurster

Hệ thống tầng sôi

 Khả năng sấy rất cao

 Thích hợp cho nhiều loại dung môi

 Nhiều chức năng: tạo hạt, vi hạt, vi nang,

 Dịch phun: dưới lên, trên xuống, theo chiều ngang

 Viên yêu cầu có độ bền cơ học rất cao

Hệ thống phun dịch bao

2 Hệ thống phun dùng khí nén

Lỗ cung cấp dịch bao

Lỗ cung cấp khí nén

Cơ chế hình thành màng phim

Quy trình bao phim thường được xem là quy trình liên tục nhưng thực tế đây là 1 quy trình gián đoạn.

Nhận dịch baoSấy viên

Khi nồi bao quay

Thông số bao phim

 Các biến số của nồi bao

- kiểu dáng nồi, thiết kế cánh đảo

- tốc độ quay của nồi

 Các biến số phun dịch bao

- tốc độ phun dịch

- kiểu phun dịch (kiểu dãi phun dịch)

- mức độ phun dịch (kích thước và phân bố kích thước giọt dịch bao)

 Biến số khí của quá trình sấy viên

- hàm ẩm

- nhiệt độ

- thể tích, tốc độ khí sấy

Các sự cố kỹ thuật trong bao phim

Các sự cố kỹ thuật trong bao phim viên nén

Các sự cố kỹ thuật trong bao phim viên nén

 Viên nhân bị mòn

 Màu không đều giữa các viên

 Viên dính thành khối: do viên chưa được sấy khô hoàn toàn sau khi bao, chất bao quá dẻo

 Viên mòn hoặc mẻ cạnh

 Nứt viên: do độ bền cơ học màng phim kém, viên giãn nở không đồng đều.

Một công thức dịch bao

Công thức 1: bao tan trong dạ dày

Cellulose acetat phtalat 5%

Cellulose acetat phtalat 1,50%

Titan oxyd, màu, chất phụ chống bọt, chất ổn định vđAceton 15%

Ethanol vđ 100%

Tổng kết

Ưu điểm của qui trình bao phim:

Màng phim mỏng nên khối lượng viên tăng ít hơn so với bao đường

Thời gian bao nhanh hơn

Hiệu quả và năng suất cao hơn

Sử dụng công thức và qui trình bao phù hợp để cải thiện sinh khả dụng của thuốc, điều chế viên phóng thích kiểm soát

Dễ dàng tự động hóa

TT ĐẶC ĐIỂM VIÊN BAO ĐƯỜNG VIÊN BAO PHIM

1

Cảm quan của sản phẩm Thường là hình bầu dục màu sắc viên sáng bóng Hình dạng tương tự viên nhân Mặt viên thường ít sáng

bóng.

2

Viên nhân sau khi bao Che lấp hoàn toàn dạng ban đầu của nhân Có thể duy trì hình dạng, đường nét, các ký hiệu, logo…

của viên nhân.

Thời gian rã viên

Tan ở dạ dày, có thể làm chậm sự rã viên Có thể bao tan ở ruột.

Ở dạ dày ≤ 60 phút.

Tan ở ruột: quy định.

Tùy màng bao: có thể tan nhanh ở dạ dày hoặc tan ở ruột, phóng thích kéo dài

Nhược điểm:

Cần kiểm soát nhiều thông số

Sử dụng dung môi hữu cơ

Viên bao phim không bóng đẹp bằng viên bao đường.

Một số phương pháp bao khác

 Bao tĩnh điện

 Bao trong chân không

 Bao bằng cách nhúng

Kiểm nghiệm chất lượng

Tương tự viên nén, tuy nhiên có một số đặc trưng sau:

1 Độ rã viên

 Viên bao phim: phải rã trong vòng 30 phút

 Viên bao đường và các viên bao thông thường: phải rã trong vòng 60 phút

 Viên bao tan trong ruột: phải bền vững trong 2 giờ ở pH 1,2 (dung dịch acid hydrocloric 0,1 N)

và phải rã trong vòng 60 phút ở pH 6,8 (dung dịch đệm phosphat pH 6,8)

Kiểm nghiệm chất lượng

2 Độ đồng đều khối lượng

Không yêu cầu thử độ đồng đều khối lượng đối với viên bao đường, nhưng vẫn phải thử nghiệm với viên bao phim

3 Các chỉ tiêu khác

Định tính, định lượng hoạt chất, đồng đều hàm lượng…được quy định trong Dược điển