Cơ chế hình thành và hoạt động của glycogen. Vai trò và ý nghĩa sinh học

Glucose là nhiên liệu chủ yếu của hầu hết các cơ thể sống và đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa

MỤC LỤC GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ Lời mở đầu Glucose là nhiên liệu chủ yếu của hầu hết các cơ thể sống và đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa. Sự oxy hóa hoàn toàn glucose thành CO 2 và H 2 O theo phản ứng C 6 H 12 O 6 + 6O 2 → 6CO 2 + 6H 2 O giải phóng một năng lượng tự do. Glucose không chỉ là một nhiên liệu tuyệt vời mà còn là tiền chất quan trọng, có khả năng tạo nên một lượng lớn các chất chuyển hóa trung gian, các chất cần thiết cho các phản ứng tổng hợp. Từ glucose có thể tổng hợp được một số amin, nucleotid, coenzyme, acid béo và nhiều chất chuyển hóa trung gian cần thiết cho sự phát triển của cơ thể. Glucose có thể có hàng trăm hoặc hàng ngàn cách biến hóa khác nhau. Ở cơ thể bậc cao hoặc động vật, glucose có 3 số phận chủ yếu như sau: có thể được dự trữ dưới dạng polysaccarid hoặc saccarose, được oxy hóa để tạo thành hợp chất ba cacbon ( pyruvat) theo con đường đường phân hoặc oxy hóa để tạo thành các pentose theo con đường pentose phosphat. Cũng giống như tất cả các con đường chuyển hóa, chuyển hóa glucid cũng được cơ thể điều hòa một cách chặt chẽ. Để biết được sự điều hòa nó diễn ra như thế nào, ảnh hưởng của cơ thể khi có hay không có cơ chế này nhóm chúng tôi đã chọn đề tài “ Cơ chế hình thành và hoạt động của glycogen. Vai trò và ý nghĩa sinh học” Page 1 GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ NỘI DUNG 1. Cấu tạo của glycogen Glycogen là chất dự trữ glucid của động vật, có thể coi glycogen như là "tinh bột" của động vật, vì nó cũng gồm 2 liên kết α -D 1-4 và α-D 1-6 glucoside, nhưng nó khác tinh bột ở chỗ là sự rẽ nhánh rậm rạp hơn, cứ cách 8-10 phân tử glucose có một liên kết nhánh α-D 1-6. Glycogen có nhiều ở gan ( chiếm 5-7% khối lượng của gan) ở cơ nó chiếm 2% khối lượng của cơ, do khối lượng cơ là lớn nên glycogen có ở cơ là chính. Hàm lượng này có thể biến động phụ thuộc vào dinh dưỡng và trạng thái sinh lý (đói, no, lao động, ngủ, thức .) Hình 1.1 Cấu trúc phân tử glycogen 2. Cơ chế hình thành Tổng hợp glycogen xảy ra ở mọi tổ chức nhưng mạnh nhất là ở gan và cơ xương. Ở gan, glycogen đóng vai trò dự trữ glucose và sẵn sàng cung cấp glucose cho các tổ chức khác sử dụng, đồng thời nó đảm bảo mức đường huyết hằng định trong máu kể cả thời điểm xa bữa ăn. Còn ở cơ, glycogen được dùng để thoái hóa thành glucose theo con đường Đường phân, cung cấp năng lượng ATP cho sự co cơ. Quá trình tổng hợp glycogen bắt đầu từ G6P là sản phẩm do phản ứng phosphoryl hóa glucose xúc tác bởi hexokinase (ở gan) và glucose kinase (ở cơ): D-glucose + ATP → D-glucose-6-phosphat +ADP Page 2 GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ Hình 2.1. Phosphoryl hóa glucose Tuy nhiên, phần lớn G6P lại là sản phẩm của con đường tân tạo glucose; glucose trong thức ăn được hấp thu vào máu, biến đổi thành lactat rồi được gan thu nhận và biến đổi thành G6P. Từ G6P, nó được đồng phân hóa thuận nghịch thành G1P nhờ phosphoglucomutase: Glucose-6-phosphat ↔ Glucose-1-phosphat Hình 2.2. Đồng phân hóa G6P Tiếp theo là phản ứng then chốt nhất trong quá trình tổng hợp glycogen: Phản ứng tạo UDP-glucose (UDPG) xúc tác bởi UDPG pyrophosphorylase: Glucose-1-phosphat + UTP → UDP-glucose + Ppi Page 3 GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ Hình 2.3. Tạo UDP-glucose Phản ứng xảy ra theo chiều tạo UDPG vì pyrophossphat bị thủy phân rất nhanh thành ortophosphat nhờ có pyrophosphat vô cơ. UDPG chính là chất trung gian để biến đổi galactose thành glucose. Nó chính là “chất cho” gốc glucose trong quá trình tổng hợp glycogen dưới tác dụng của glycogen synthase. Có thể có hai trường hợp xảy ra: 2.1Trường hợp có chuỗi glucan sẵn Enzym glycogen synthase xúc tiến việc chuyển gốc glycosyl từ UDPG tới gắn vào đầu không khử (C-4) của một phân tử glycogen có n gốc glucose có sẵn (hình 8.24) để tạo thêm một liên kết mới (α -1→4) glucosid, nghĩa là tạo thành glycogen có n+1 gốc glucose. Page 4 GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ Hình 2.4. Tổng hợp mạc thẳng của glycogen Khi tạo thêm ít nhất 6 phân tử glucose thì enzym gắn nhánh amylose (1→4-1→6)- transglycosylase hay glycosyl (4→6)- tranferase có tác dụng vừa cắt đứt liên kết (α-1→4)- glycosid của đoạn glycogen mới tạo ra, vừa chuyển đến gắn vào OH của C-6 của gốc glucose trên cùng một chuỗi hay chuỗi khác tạo ra một điểm nhánh mới (α-1→6) trong quá trình sinh tổng hợp glycogen (hình 2.5) Hình 2.5. Sự tạo thành một điểm nhánh (α-1→6) trong quá trình tổng hợp glycogen bởi enzym gắn nhánh Page 5 GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ Sau đó mạch nhánh mới tạo thành lại được kéo dài ra nhờ tác dụng của enzym glycogen synthase dẫn đến tạo các liên kết mới (α-1→4) glycosid. Quá trình trên được lặp lại làm cho số lượng mạch nhánh tăng dần lên cho đến khi đạt được một phân tử glycogen có cấu trúc phù hợp với nhu cầu của tế bào. Như vậy, tác dụng sinh học của sự gắn nhánh là làm cho phân tử glycogen dễ tan hơn và số đầu không khử của nó tăng lên, do đó phản ứng được nhiều hơn với cả glycogen phosphorylase và glycogen synthase. 2.2Trường hợp không có chuỗi glucan sẵn Mở đầu cho quá trình tổng hợp glycogen cần phải có một chất mồi protein gọi là glycogenin (M≈ 37284): chất này được tìm thấy ở đầu khử của các phân tử glycogen. Quá trình tổng hợp diễn biến theo 5 giai đoạn (hình 2.6): - Giai đoạn 1: Một gốc glucose từ UDPG gắn vào gốc Tyr 194 của glycogenin nhờ xúc tác của protein-tyrosine-glycosyl transferase. - Giai đoạn 2: Tạo phức hợp của glycogenin đã gắn glucose với glycogen synthase theo tỉ lệ 1:1. - Giai đoạn 3: Kéo dài chuỗi glucan cho tới khi tạo chuỗi gồm 7 gốc glucose hay nhiều hơn. Mỗi gốc glucose mới gắn vào đều đi từ UDPG và đó là những phản ứng tự xúc tác thông qua glycosyl transferase của glycogenin. - Giai đoạn 4: Glycogen synthase tách dần khỏi glycogenin. - Giai đoạn 5: Hoàn thành phân tử glycogen nhờ phối hợp tác dụng của glycogen synthase và enzym gắn nhánh (glycogen branching enzym). Cuối cùng, glycogenin vẫn gắn vào một đầu của phân tử glycogen đã được tạo thành. Page 6 GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ Hình 2.6. Tổng hợp glycogen bằng một chất mồi protein (Glycogenin) Page 7 GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ 3. Cơ chế hoạt động của glycogen (thoái hóa glycogen) Quá trình này xảy ra chủ yếu ở các tế bào gan. Trong cơ thể người và động vật, glycogen là dạng dự trữ của mọi tế bào. Trong đó, gan rồi đến cơ có tỉ lệ glycogen trên tổ chức là cao hơn cả. Ở mô gan, sự thoái hóa glycogen, ngoài mục đích cung cấp glucose cho chính nó còn tạo ra một lượng lớn glucose tự do theo máu ngoại biên để cung cấp cho các mô khác. Vì vậy, ở các thời điểm xa bữa ăn (lúc đói), sự thoái hóa glycogen của gan có vai trò quan trọng trong sự điều hòa hàm lượng glucose trong máu. Ở tổ chức cơ , khi tế bào hoạt động, sự tiêu hao năng lượng đòi hỏi phải được cung cấp một lượng lớn Glucose để thoái hóa. Ngoài nguồn glucose do máu mang đến, tế bào cơ phải thoái hóa rất mạnh glycogen dự trữ để tạo glucose- 6- phosphat cho quá trình đốt cháy. Sự thoái hóa glycogen đến glucose trong các tế bào được thực hiện nhờ một hệ thống enzyme bao gồm: phosphorylase là enzyme thủy phân các liên kết α 1-4-glucosid với sự tham gia của một gốc phosphate, giải phóng các phân tử glucose 1 phosphat ở đầu tận cùng của mạch polysaccarid. Phosphorylase tồn tại dưới dạng 2 phân tử: dạng phosphorylase a hay phosphophosphorylase là dạng hoạt động, trong phân tử có gắn gốc phosphate và gốc serin của nó. Phosphorylase b là dạng không hoạt động (dephosphophosphorylase), trong phân tử không chứa gốc phosphate. Hai dạng này, tùy thuộc tình trạng chuyển hóa glycogen trong mô, có thể chuyển hóa qua lại nhờ hệ thống enzyme kinase (gắn gốc phosphat) hoặc phosphatase (tách gốc phosphat): 2 Phosphorylase + 4 ATP phosphorylase b kinase Phosphorylase a + 4 ADP Phosphorylase Phosphorylase a + 4 H 2 O Phosphatase 2 Phosphorylase b + 4Pi Các enzyme xúc tác sự chuyển dạng phân tử của phosphorylase chịu ảnh hường của nhiều yếu tố điều hòa như hormone, các sản phẩm tạo ra trong quá trình chuyển hóa của tế bào khi mô hoạt động… Vì vậy, ở mỗi mô các enzyme này có sự hoạt động đặc thù khác Page 8 GVHD: ThS. Lâm Khắc Kỷ nhau, sự điều hòa hoạt động của chúng cũng theo những cơ chế khác nhau. Sự khác biệt này rõ rệt nhất ở hai mô gan và cơ. Enzyme cắt nhánh (debranching enzyme) là một enzyme có hai chức năng, chức năng thứ nhất là chức năng chuyển nhánh (transferase), có tác dụng cắt liên kết α 1-4- glucosid ở sát gốc nhánh rồi chuyển một đoạn mạch thẳng đó đến gắn vào một đoạn mạch khác bằng cách tạo ra một liên kết α 1-4 glucosid khác. Enzyme cắt nhánh còn có chức năng thứ hai là thể hiện hoạt tính amylo 1-6 glucosidase, có tác dụng thủy phân liên kết α 1-6 glucosid của các nhánh chỉ còn lại một phân tử glucose, giải phóng phân tử glucose tự do. Các giai đoạn thoái hóa: Hai enzyme chính tham gia vào quá trình thoái hóa glycogen thành glucose là glycogen phosphorylase và phosphoglucomutase. Có thể chia thành 3 giai đoạn: 3.1Thủy phân mạch thẳng của phân tử glycogen Glycogen phosphorylase xúc tác phản ứng cắt gốc glucose tận cùng ở đầu không khử của mạch thẳng glycogen. Đó là phản ứng thủy phân liên kết α 1-4 glucosid với sự tham gia của phosphat vô cơ (P i ) tạo thành α D-glucose-1-phosphat (G1P) và chuỗi mach thẳng của phân tử glycogen ngắn đi một phân tử glucose (hình 3.1). Page 9 [...]... ở cơ, glycogen được dùng để thoái hóa thành glucose theo con đường Đường phân, cung cấp năng lượng ATP cho sự co cơ Glycogen là nguồn năng lượng quan trọng của cơ thể và là nguồn năng lượng chính cho các vận động Về mặt sinh học, glycogen tạo thành một nguồn tích trữ năng lượng từ carbohydrate trong cơ thể Năng lượng từ glycogen sinh ra khi phân tách thành từng phân tử glucose riêng lẻ (với tác động. .. nghĩa sinh học của glycogen 4.1 Glycogen là nguồn năng lượng quan trọng của cơ thể Glycogen là nguồn năng lượng quan trọng của cơ thể và là nguồn năng lượng chính cho các vận động Về mặt hóa học, glycogen chỉ đơn giản là một carbohydrate phức - đặc biệt Page 12 GVHD: ThS Lâm Khắc Kỷ là một polysaccharide, đây là một chuổi polymer dài của các phân tử đường glucose Về mặt sinh học, glycogen tạo thành một... hóa của tế bào gan, còn lại phần lớn G6P sẽ bị thủy phân nhờ tác dụng của enzyme glucose 6 phosphatase để tạo thành glucose tự do, thấm qua màng tế bào, vào máu tuần hoàn Enzyme glucose 6 phosphatase chỉ có trong mô gan vì vậy chỉ có gan mới có khả năng cung cấp lượng glucose nội sinh cho máu tuần hoàn Cũng vì vậy, gan có vai trò rất quan trọng trong việc điều hòa đường huyết 4 Vai trò và ý nghĩa sinh. .. được chuyển hóa vào máu và đưa tới tất cả các cơ quan Ngược lại, glycogen trong cơ bắp chỉ có thể được sử dụng bởi cơ bắp do cơ bắp không có enzyme giúp chuyển glucose vào máu 4.3 Bệnh dự trữ glycogen (Glycogen Storage Disease = GSD) 4.3.1 Khái niệm Glucose là nguồn năng lượng lớn của cơ thể Nó được dự trữ dưới dạng glycogen và sau đó được phóng thích cho việc sử dụng dưới tác động của một số enzymes... (branching enzyme) Glycogen bất thường này kích thích hệ miễn dịch của cơ thể tạo ra các kháng thể tự miễn Hậu quả là hình thành nhiều xơ sẹo trong gan, tim và các bắp cơ 4.3.2 Nguyên nhân Khi glucose được chuyển đổi thành glycogen, mỗi bước đều cần có một enzyme khác nhau Khi một trong những enzymes này có bất thường và không đảm nhận được vai trò của mình, quá trình chuyển hoá sẽ ngừng lại Các khiếm khuyết... đoán xác định bằng cách sinh thiết cơ quan bị tổn thương, cho thấy có tích tụ glycogen và mất hoạt động của các enzyme 4.3.6 Điều trị - Điều trị tuỳ thuộc vào typ của bệnh dự trữ glycogen (GSD) Một số type GSD không thể điều trị được, số khác tương đối dễ kiểm soát bằng cách điều trị các triệu chứng - Đối với những týp GSD có thể điều trị được, bệnh nhân cần tuân thủ kỹ một chế độ ăn đặc biệt - Cần... khớp) và sỏi thận Thuốc men (allopurinol) đôi khi cần thiết để phòng ngừa tình trạng này Trong một số type bệnh GSD (đặc biệt type II), trẻ cần giới hạn hoạt động thể lực để giảm thiểu tình trạng chuột rút (vọp bẻ) của các cơ KẾT LUẬN Page 18 GVHD: ThS Lâm Khắc Kỷ Glycogen là chất dự trữ glucid của động vật, có thể coi glycogen như là "tinh bột" của động vật, có nhiều ở gan ( chiếm 5-7% khối lượng của. .. động vật, có nhiều ở gan ( chiếm 5-7% khối lượng của gan) ở cơ nó chiếm 2% khối lượng của cơ, do khối lượng cơ là lớn nên glycogen có ở cơ là chính Khi nồng độ glucose trong máu tăng cao, glycogen được tổng hợp Quá trình tổng hợp glycogen xảy ra ở mọi tổ chức nhưng mạnh nhất là ở gan và cơ xương Ở gan, glycogen đóng vai trò dự trữ glucose và sẵn sàng cung cấp glucose cho các tổ chức khác sử dụng, đồng... enzyme) ở nhiều cơ quan, kể cả gan (BệnhAndersen's=amylopectinosis) → Rối loạn chức năng gan và tử vong sớm +Typ V, Thiếu enzyme Glycogen Phosphorylase ở cơ (Bệnh McArdle's) → vọp bẻ cơ khi vận động +Type VII, cơ thiếu enzyme Phosphofructokinase Không thể vận động Page 16 GVHD: ThS Lâm Khắc Kỷ Hình 4 Các loại bệnh GSD 4.3.5 Chẩn đoán bệnh Bốn dấu hiệu quan trọng nhất của GSD typ I, III và IV là: + Hạ... trong cơ thể Năng lượng này được sử dụng khi cơ thể đột ngột cần lượng đường glucose lớn, ví dụ điển hình là khi luyện tập với cường độ cao trong thời gian ngắn Glycogen được tích trữ chủ yếu trong gan và trong các tế bào cơ xương Mặc dù phần trăm glycogen trong tế bào cơ (1-2%) ít hơn nhiều so với trong gan (8-10%), tổng lượng glycogen trong tế bào cơ lại lớn hơn nhiều do khối lượng cơ lớn trong cơ thể