Nghiên cứu hệ phân tán rắn của indomethacin

Khi hoà tan mot duoc chât khô tan trong nuôc vào dung môi rân là mot chât mang thân nuôc, thu duoc mot dung dich rân cô kfch thuôc tiëu phân giâm tôi da tôi kfch thuôc phân tü.. Nhu vây,

BÔ GIAO DUC VÀ DÀO TAOTRITÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NÔI

soCQgs

DOÀN THANH HIÊU

NGHIÊN CÜU HÊ PHÀN TAN RÀN

CUA INDOMETHACIN

(KHOÂ LIL^N TÔT NGHIÊP DlTOC Sï KHOÂ 1998-2003)

Ngitùi hitâng dân:

PGS.TS NGUYÊN VÂN LONG

TS NGUYÊN DÀNG HOÀ

Nffi thuc hiên:

Bô mon bào ché

Thôi gian thuc hiên:

Tir thâng 2 / 2003 dén thâng 5 / 2003

?

&m ctmty mm ckân tlumU cdm VhS I\l(^tufen Vnân Jlm ti

aà cdc théuf, câ, ccUt inê- Uudêc bâ mên Qà& cbè dtd cfüifi aà taxi moi (îieit kiên Uman lç?i cho em (tôt ket c^ud tô t tsicmcj, cfcud tsunL làm tlufc n<^hiêm aà Uoàvi Uiànk bhoa luân.

J là noi, ncjàAf 2 0 thdncj, 5 nam 2003

£ m k lùêïi %&cm Vhcùnh JlitUi

1.2.4 Chat mang trong HPTR 11

1.2.6 Mot so két quâ nghiên ctru üng dung HPTR 14

2.1 NGUYÊN LIEU, THIÊT BI, PHUGNG PHÂP NGHIÊN CÜU 15

2.2.1 Su phu thuôc cüa dô hâp thu ânh sang tü ngoai vào nông dô dung dich

19indomethacin

2.2.2 Két quâ nghiên cuu ché tao hê phân tan ràn 20

2.22.2 Khâ nâng hôa tan cüa 1ND ra khôi HPTR chê'vôi chat mang PEG

21

4000 hoâc PEG 6000

2.2.2.3 Khâ nâng hoà tan cüa IND ra khôi HPTR vôi chat mang là PEG

6000 diêu chê bâng hai phitcfng phâp dun chây và dung môi

2.2.2.4 So sânh khâ nâng hoà tan cüa IND ra khôi HHVL và HPTR vôi

24

chât mang là PEG 6000 ô ty lê 1:10

2.2.2.5 Khâ nâng hoà tan cüa IND ra khôi HPTR vôi chât mang là PEG

và dung dich dêm phosphat pH 7,2

222.6 Khd nâng hoà tan cüa IND tùHPTR vôi chat mang PEG chébàng 29 câc phuong phâp suc khi C 0 2 và dông khô

22.2.8 Nghiên cûu khd nâng hoà tan cüa IND ra khôi HPTR khi dua vào

32 viên nang

Tài liêu tham khâo

KŸ HIÊU CHÜ VIÉT TÂT

DAT VAN DE

Bênh xuong khôp là mot nhôm bênh pho bien trên thé giôi và ânh hircmg lân dén suc khoé cüng nhu sinh hoat cüa nguôi bênh O Viêt Nam, theo mot thông kê gàn dây co khoâng 56% dân so bi câc roi loan vé xuong khôp [10] Mac dù ngày nay dâ

cô nhiêu lieu phâp diêu tri moi, câc thuoc chong viêm phi steroid (NSAID) vân là nhùng thuoc duoc lua chon dâu tiên trong dièu tri câc bênh vê xuong khôp vôi câc tâc dung giâm dau, chong viêm [10]

Trong so câc NSAID dang sü dung, indomethacin là mot duoc chât cô tâc dung chong viêm manh, manh hon phenylbutazon 20 - 80 lân và manh hon hydrocortison 2-4 lân [9] Nhung cüng nhu câc NSAID và nhiêu dân chât khâc, indomethacin hâu nhu không tan trong nuôc, vi vây thuông gâp khô khàn khi bào ché câc dang thuoc

cô sinh khâ dung cao

Trên thé giôi dâ cô nhiêu công trinh nghiên cüu ûng dung HPTR cüa indomethacin và câc NSAID nhu mot bien phâp nhàm làm tâng dô tan, toc dô tan trên co sô dô tâng sinh khâ dung cüa chüng [5], [27], [32], [22], [28], [26], [6] Tuy

nhiên, cho dén nay à Viêt Nam vân chua cô nhiêu công trinh nghiên cüu vê vân de này Vî thé, chüng tôi tiên hành nghiên cüu dè tài này vôi mue tiêu: Nghiên cüu ché

tao HPTR cüa indomethacin vôi câc chât mang và phitang phâp dieu chê'thich hçfp nhàm làm tâng dô tan, toc dô tan cüa indomethacin theo huông ûng dung vào dang thuoc ran.

PHAN I : TONG QUAN1.1 INDOMETHACIN

1.1.1 Câu truc hoâ hoc và tinh chat

1.1.1.1 Câu truc hoâ hoc

Indomethacin là mot dân chat nhôm indol co câu truc hoâ hoc nhu sau:

Tên khoa hoc: l-p-clorbenzoyl-5-methoxy-

2-methyl-indol-3-acetic-acid

Công thirc phân tü: CI9H16C1N04

Khô'i luçfng phân tü: 357,81

IND ton tai à câc dang: acid tu do (indomethacin); muô'i natri trihydrat; muôi

meglumin (indomethacin két hop vôi N-methyl-glucamin) [24], [9], [19]

1.1.1.2 Tinh chat ly hoâ

IND là bôt két tinh trâng dén vàng nâu, vi hoi dàng, không mùi hoâc gàn nhu không mùi Natri indomethacin : bôt két tinh màu vàng nhat [24], [19]

IND thuc té không tan trong nuôc, tan trong ethanol (1:50), cloroform (1:30),

ether (1:40), methanol (32mg/g à 25°C) Natri IND tan trong nuôc, ethanol, rat iï tan

trong cloroform và aceton, dé tan trong methanol [24], [19]

IND cô diëm chây 158°C-162°C, thay doi theo dang thù hinh cüa nô [24]

O dang ràn hay trong dung dich, IND dêu nhay câm voi ânh sang Do cô chiïc

amid trong phân tir, IND dê bi thuÿ phân câ trong môi trucmg acid và môi truàng kiêm, dàc biêt là khi dung dich cô pH duôi 3 hay trên 7

ci

Ô nhiêt dô phông, IND 6n dinh nhât tai pH khoâng 3,75 trong 8,4 ngày [19]

Dë khâc phuc nhuac diëm trên, nguôi ta dà su dung dung môi khan nuôc dë hoà tan IND và làm ôn dinh dung dich IND, dùng lo dung màu ho phâch và câc chat

chông oxy hoâ dë han ché su phân huÿ bai ânh sang, hoâc sir dung titan dioxid trong màng gelatin bao film viên nang [24], [19].

1.1.2 Câc dang bào ché

Câc ché pham bào ché cüa IND co thë kë dén [29], [12], [14], [15], [16]:

Viên nén 25mg, viên bao film 25mgViên nang 25mg, 50mg, viên nang 75mg tâc dung kéo dàiHôn dich uông 25mg/5ml

Bot pha tiêm 25mg, 50mg, dung dich tiêm lmg/2mlHôn dich nhô mât 1%; 0,5%, dung dich nhô mât 0,1%, bot dông khôpha dung dich nhô mât 0,1%

Thuôc dan 50 mg

1.1.3 Tâc dung dirçfc lÿ và ca ché tâc dung:

Câc tâc dung cüa IND dêu liên quan dén khâ nâng ûc ché su ton g hop câc prostaglandin (PG) to chüc cüa IND PG là tên chung chi mot loat chât duac sinh tong

hçfp à màng té bào co vai tro dâc biêt quan trong trong câc quâ trinh sinh lÿ và bênh

lÿ PG diêu hoà mot sô hoat dông sinh lÿ nhu duy tri su toàn ven cüa lop chât nhây bào vê niêm mac da dày - tâ tràng, giüp thân và tiëu câu trong mâu hoat dông tôt, làm giân tiëu dông mach, tînh mach; nhung cüng chmh PG gây nên câc hiên tuçmg viêm

và dau [29], [10], [1] Co ché tâc dung cüa IND duoc minh hoa trên hinh 1 [10].

Câc CORTICOID UC_ ^^

iïc chê

Hinh 1: Cffche tâc dung cüa indomethacin

♦ Dang tiêm tïnh mach

Trong bào thai co mot mach mâu nhô nôi truc tiép dông mach phôi vôi tïnh mach chü Ion và thuông tu dông lai sau khi sinh Trong mot sô truông hop ong không tu dông lai và côn duoc nôi rông ra duôi tâc dông cüa PGE1, gây ra câc triêu chüng bênh lÿ Do üc ché tông hop PG, IND cô tâc dung dông km ong này khi tiêm tïnh mach cho tré so sinh [29]

Sau khi tiêm, t1/2 cüa thuoc này phu thuôc rat nhiêu vào tuoi và cân nâng cüa trè Vôi nguôi lôn, IND liên két protein huyét tuong 99%, chuyên hoâ và thai trù qua thân, thai trù qua mât, t1/2khoàng 4,5 giô [29]

♦ Khi uong hay âat truc tràng

IND là mot duoc chât không cô eau trüc steroid cô tâc dung chong viêm manh,

ha nhiêt, giâm dau (NSAID), do dô IND dâc biêt thich hop trong diêu tri dài ngày câc bênh xuong khôp cüng nhu câc con dau cap tmh cüa câc bênh này Tuy nhiên cüng giô'ng nhu câc NSAID khâc, nô chî làm giâm triêu chüng mà không ngân chân duoc tiên triën cüa bênh [29],

IND duoc hâp thu nhanh, dat Cmax /huyét tuong là 1-2 mcg/ml sau khi uông 2

giô Trong huyét tuong, IND ton tai à dang không liên két, gôm cô IND và câc chât

chuyën hoâ demethyl, debenzoyl, demethyl-debenzoyl Nô cô thé qua duoc rau thai

và hàng rào mâu nâo Chuyën hoâ và thâi trù qua nuôc tiëu, thâi trù qua duông mât

và cô trâi qua chu kÿ gan-ruôt 60% duoc tâi hâp thu ô nuôc tiëu duôi dang IND và

câc chât chuyën hoâ, tâi hâp thu 33% à phân, t1/2 khoâng 4,5 giô [29].

♦ Dùng dang thuoc nhô mât

Duôi dang thuôc nhô mât, nguôi ta quan tâm dén hai tâc dung duoc lÿ cüa IND

là chong viêm và üc ché co dông tu trong khi mo [10]

1.1.4 Dôc tinh và tâc dung phu

Khi tiêm tïnh mach, tâc dung không mong muô'n thuông gâp là câc roi loan chüc nâng thân, gây chây mâu, xuât huyét da dày ruôt, rôi loan tiêu hoâ [29]

Khi sü dung IND duôi dang uông hay dât truc tràng, cô thë gâp câc rôi loan trên duông tiêu hoâ hoâc trên thân kinh trung uong [29]

Khi dùng dang nhô mât cô thë gâp xôn mat nhe, câm giâc nông à mât [10].

1.1.5 Chï dinh diêu tri:

Dang thuôc tiêm duac chî dinh dë dông câc dông mach nhô không tu dông lai

duac à trê sa sinh néu câc bien phâp khâc không cô két quâ diêu tri Lieu diêu tri

phu thuôc vào tuoi và cân nâng cüa tré [29]

Viên nang, hôn dich uong, viên dât duac chï dinh chü yéu trong câc triràng hofp

[29]:

- Viêm khôp dang thâ'p (câ con cap), viêm cüng khôp dot sông, viêm xuang khôp tir trung binh dén nâng: Liêu hàng ngày 25mg x 2-3 lân, néu cân thiê't cô thë tâng liêu dë dat hiêu quâ diêu tri nhung không duac vuot quâ 150-200mg/ngày

- Viêm khôp cap do Gout: Liêu 50mg x 3 lân /ngày, ngimg thuôc khi hét dau

- Dau vai cap: Liêu 75-150mg/ngày chia 3-4 lân, ngùng thuôc khi hét dau

Dang nhô mat duofc chî dinh trong [10]:

- Phông và ngùa viêm liên quan dén phâu thuât mo duc thuÿ tinh thë và phân truôc cüa nhân câu: Nhô 1 giot, 1-6 lân/ngày dén khi giâi quyét duofc câc triêu chüng, bat dau 24 giô truôc khi phâu thuât

- Ûc ché co dông tü trong lue md: nhô mât 4g vào ngày truôc khi m6, 4g trong

3 giô truôc khi mo

1.1.6 Nhûng luu ÿ khi su dung indomethacin

* Chông chî dinh

Dang tiêm tînh mach không duofc dùng cho nhüng trê dang cô nhiêm trùng

(nghi ngô hoâc khang dinh là không chûa duac), trê dang chây mâu (dâc biêt là chây mâu nôi so và chây mâu da dày-ruôt), trè bi giâm tiëu câu, giâm dông mâu, trê bi bênh ruôt-dai tràng cô hoai tü, trê suy giâm chuc nâng thân hay bi bênh tim bam sinh, tré bi hô ong thông nhung cô thë diêu chînh duofc bàng phâu thuât [29]

IND dang uôhg và dât không duofc chî dinh cho bênh nhân: mân câm vôi

thuôc; dang trong can hen cap, mày day, viêm xoang dang dùng aspirin hay NSAID khâc; dang cô xuât huyê't; loét duông tiêu hoâ, tiên sü cô roi loan chüc nâng duông tiêu hoâ; tré em duôi 14 tuoi, phu nü cô thai hoâc dang cho con bü [12], [29], [9]

IND nhô mât không duofc dùng cho bênh nhân dang trong 3 thâng cuôi cüa

thai kÿ [17]

* Tuong tac thuoc

IND cô thë tuong tac vôi câc thuoc chông dông mâu, methotrexat, vông trânh thai, lithium, ticlodipin, diflunisal, câc NSAID khâc, câc thuoc loi tiëu, thuoc tri tâng huyét âp, demopressin [12]

1.2 HÊ PHÂN TÂN RÂN

1.2.1 Khâi niêm

Khâi niêm hê phân tân rân duoc dè câp làn dâu tiên bai Sekiguchi và Obi khi hai ông nghiên cûu hôn hop Eutecti cuâ sulfathiazol - mot duoc chât ft tan trong nuôc vôi ure - mot chât mang tan trong nuôc nhung tro vê mât duoc lÿ, và nhân thây hê hai thành phân này duoc hâ'p thu tôt hon khi chi cô mot minh sulfathiazol Sau dô, trong vông hon 40 nàm, nguôi ta dâ nghiên curu và üng dung HPTR nhu mot bien phâp cô hiêu quâ dë làm tâng dô tan và toc dô tan trên co sô dô làm tàng sinh khâ dung cüa nhiêu thuoc

Ngày nay, HPTR duoc coi là hê mot pha rân trong dô mot hay nhiêu duoc chât phân tân trong mot hay nhiêu chât mang hoâc côt tro vê mât duoc lÿ, duoc diêu chë bàng phuong phâp thich hop [4], [5], [8], [6]

1.2.2 Phân loai

Dua vào câu truc hoâ lÿ hay su tuang tâc giùa duoc chât và chât mang, nguôi ta chia HPTR thành 6 loai [4], [5], [6], [.8], [23]: hôn hop Eutectic don giân, câc dung dich rân, câc két tûa vô dinh hinh trong chât mang két tinh, câc dung dich và hôn dich kiëu thuÿ tinh, to hop hay phü'c hop duoc chât - chât mang, té hop hai hay nhiêu câu truc trên

1.2.2.1 Hôn hop Eutectic don giân

Hôn hop Eutectic là co sô cüa phuong phâp dùng HPTR dë câi thiên sinh khâ dung cüa câc duoc chât ft tan Mot hôn hop Eutectic don giân gôm cô hai thành phân cô thë trôn lân hoàn toàn ô trang thâi long (mà rât ft ô trang thâi rân) Hôn hop Eutectic rân thuông duoc diêu ché bàng câch làm lanh nhanh hôn hop cùng chây long cüa hai thành phân duoc trôn lân hoàn toàn ô trang thâi long, két quâ là tao ra mot hôn hop vât lÿ cô hai thành phân vôi nhùng tinh thë rât min [23]

Khi mot hôn hop Eutectic cüa mot duoc chât khô tan trong nuôc và mot chât mang tro tan nhiêu trong nuôc duoc hoà tan vào môi truông nuôc, chât mang sê hoà

tan rat nhanh giâi phong ra câc tinh thë duoc châ't min Su giâi phong này sê tao ra mot hôn dich cô diên tfch bé mât tiëp xüc lôn, do chât tan cô kfch thuôc tiëu phân giâm và khâ nâng thâm uôt môi truông tôt hon, nhô dô toc dô tan tâng lên và câi thiên sinh khâ dung cûa duoc chât Golberg và công su (1966) dâ nghiên cüu hôn hop Eutectic cûa acetamin vôi chât mang tro ure và thây rang khâ nâng hoà tan cüng nhu khâ nâng hâp thu cüa hôn hop duoc câi thiên theo co ché này [23],

1.2.2.2 Câc dung dich rân

Giông nhu dung dich long, dung dich rân chî cô mot pha néu không kë tôi sô luong câc chât thành phân Khi hoà tan mot duoc chât khô tan trong nuôc vào dung môi rân là mot chât mang thân nuôc, thu duoc mot dung dich rân cô kfch thuôc tiëu phân giâm tôi da (tôi kfch thuôc phân tü) Mât khâc, toc dô tan cüa duoc châ't duoc quy dinh bôi toc dô tan cüa chât mang Nhu vây, néu lua chon duoc chât mang thfch hop, cô thë làm tâng tô'c dô tan, tâng sinh khâ dung cüa duoc chât [23],

Néu nhu trong hôn hop Eutectic, phân tü duoc chât duoc phân tân duôi dang mot hôn dich min thï trong dung dich rân, kfch thuôc tiëu phân cüa duoc chât dat tôi kfch thuôc phân tü, vi vây sau khi chât mang duoc hoà tan, duoc chât phân tân ngay vào môi truông hoà tan thành mot dung dich, toc dô tan cüa duoc chât tâng lên rât nhiêu [23]

Mot nguyên nhân khâc là trong dung dich rân, duoc chât không cô câu trüc tinh thë, vï vây không cân tiêu ton mot nâng luçmg dë phâ vô câu trüc dô truôc khi hoà tan duoc chât [23]

Do cô mât câc chât mang thân nuôc, dâc biêt là khi trong HPTR cô mât câc chât diên hoat, khâ nâng thâm môi truông hoà tan cüa duoc chât tâng lên Nguôi ta hay dùng câc chât mang cô tfnh hoat dông bê mât cho mue dfch này: acid cholic, câc muô'i mât, câc ester cüa cholesterol, lecithin [23],

1.2.2.3 Dung dich và hôn dich kiéu thuy tinh

Mot dung dich kiëu thuy tinh là mot hôn hop dông nhât kiëu thuy tinh trong dô chât tan hoà tan trong dung môi kiëu thuy tinh Thuât ngü “thuy tinh” duoc dùng dë

mô tâ mot chât tinh khiê't hoâc mot hôn hop câc chât ô trang thâi kiëu thuy tinh Trang thâi kiëu thuy tinh cô thë thu duoc bâng câch làm lanh dôt ngôt hôn hop dâ

dun chây Dang thuy tinh cüa mot thành phân tinh khiét co thë chuyën sang dang kët tinh trong quâ trinh dot nông [6].

Trong dung dich rân, cô mot môi liên két hoâ hoc giûa chât tan và dung môi, trong khi nâng luong mang cüa dung dich kiëu thuy tinh nhô hon nhiëu so vôi nâng luong mang cûa dung dich long Nhu vây vê mât lÿ thuyêt toc dô tan cüa câc chât dang dung dich kiëu thuy tinh phâi nhanh hon dung dich rân Su quâ bâo hoà cüa duoc chât trong dung dich kiëu thuy tinh cô thë dat duoc néu hôn hop dun chây duoc làm lanh thât nhanh, trong dieu kiên này kich thuôc tiëu phân chât tan giâm di trong môi truông cô dô nhôt cao [6]

Hôn dich kiëu thuy tinh là hôn hop trong dô câc tiëu phân duoc két tüa trong dung môi dang thuy tinh PVP và mot sô polyme khâc trong dung môi hüu co cô thë trô thành thë thuy tinh sau khi bôc hoi dung môi Su két tüa cüa duoc chât trong hê này cô thë duoc ngân cân bôi tâng dô nhôt khi dung môi bay hoi hoàc do viêc tao phüc giüa thuôc và polyme [6]

I.2.2.4 Két tüa vô dinh hînh trong chât mang két tinh

Khâc vôi viêc tao hôn hop Eutectic don giân, trong dô câ duoc chât và chât

mang duoc két tinh dông thôi tü viêc dun chây hay bôc hoi dung môi, à dây duoc

chât cô thë duoc két tüa duôi dang vô dinh hinh trong chât mang két tinh Vï dang

vô dinh hïnh là dang cô nâng luong cao nhât dôi vôi mot duoc chât tinh khiét do dô

cô thë hoà tan nhanh hon và hâp thu tôt hon [6]

1.22.5 Tao phûc hay hop chât

Mot phûc hay hop chât DnCm giüa duoc chât D và chât mang C khi vào co thë duoc hâp thu theo co ché (m, n là sô luong phân tü duoc chât D và chât mang C):

Mac dù câc polyme tan trong nuôc là câc chât mang lÿ tirôfng dë ché tao HPTR dôi vôi duac châ't ft tan, khi irng dung cho phüc chât thi két quâ dôi khi lai khâc vôi mong muô'n Vi du PVP làm châm tâc dung cüa mot so duac chât nhu penicillin, prostigmin, quinin [6].

1.2.2.6 Cache to hop và trôn lân

Dây là mot trong nhung ca ché làm tâng toc dô tan và toc dô hâp thu cüa mot

duac chât vôi chât mang mà không nâm trong câc loai ca ché dâ dê câp à trên Vf du griseofulvin duac phân tân à nông dô cao trong PEG thành câc phân tü hoâc vi tinh

thë riêng rë; hoâc sulfathiazol phân tân ô nông dô cao trong PVP thi trong HPTR dâ ton tai câc phân tü sulfathiazol, phüc sulfathiazol-PVP, dang vô dinh hinh, dang da hinh sulfathiazol [6]

1.2.3 Phuong phâp dieu ché HPTR

1.2.3.1 Phuong phâp dun chdy

Phuong phâp dun chây thuông duac âp dung khi chât mang cô nhiêt dô nông chây tuang dôi thâp (PEG, ure) và duac châ't bên vôi nhiêt Nguyên tâc chung là dun chây hôn hap vât lÿ duac chât - chât mang, hoâc dun chây chât mang, roi phôi hofp

duac chât vào chât mang dâ dun chây à nhiêt dô thich hofp, khuây trôn cho tôi khi

thu duofc dich trong suôt Sau dô làm lanh nhanh bàng nuôc dâ, dông thod vân khuây trôn liên tue cho tôi khi hê dông rân lai Khô'i rân duofc dë on dinh mot thôfi gian trong bînh hut âm hoâc o diêu kiên phông, sau dô nghiên nhô, rây lây câc hat cô kîch thuôc nhât dinh [5], [8], [6], [23]

Uu diëm chinh cüa phuong phâp này là dan giân và kinh té Diêu dâng chu ÿ là diëm chây cüa hôn hofp duçfc chât - chât mang phu thuôc vào viêc lua chon chât mang, khô'i luçfng phân tü cüa châ't mang và thuông thâ'p han diëm chây cüa timg thành phân Han nüa, cô thë thu duac mot hê phân tân phân tü hay không tuÿ thuôc vào nông dô quâ bâo hoà và toc dô làm lanh trong quâ trïnh diêu chê' Nguôi ta dâ

dot nông nhanh hôn hofp à nhiêt dô cao duofc dung dich quâ bâo hoà, sau dô câc

phân tü chât tan sê duofc giû lai trong khung chât mang khi làm lanh nhanh hôn hap Tuy nhiên, dung dich rân thu duofc theo phuong phâp này cô thë së không 6n dinh

do câc quâ trînh chây long và dông rân nhanh làm cho hê tfch rât nhiêu nàng luong

Vï vây, dë hê ôn dinh hon cô tac giâ cho ràng nên làm lanh tù' tir [6], [23]

1.2.3.2 Phitffng phâp dung môi

Âp dung khi duoc chât và chât mang không bên vôi nhiêt và tim duoc dung môi chung cho câ duoc chât và chât mang Duoc chât và chât mang duoc hoà tan trong mot luong toi thiëu dung môi, sau khi loai dung môi së thu duoc môt dông kët tüa cüa duoc chât - dung môi, nghiên tân và rây lây câc hat cô kfch thuôc nhât dinh Nëu duoc chât và chât mang không dông tan trong mot dung môi thi cô thë dùng dung môi khâc nhau dë hoà tan duoc chât và chât mang, sau dô phôi hop, khuây trôn roi loai dung môi Cô thë loai dung môi bàng nhiêu câch [5]:

- Cho dung môi bay hoi ô nhiêt dô phông, kët hop vôi thôi khi làm cho dung môi bay nhanh hon hoâc bôc hoi dung môi trên nôi câch thuÿ, sau dô làm khô trong bïnh hüt àm

- Bôc hoi dung môi duôi âp suât giâm bàng mây cât quay hoâc tü sây chân

không à nhiêt dô thâp khoàng 50°C.

- Sây phun bàng mây phun sây o nhiêt dô thfch hop HPTR thu duoc là câc hat nên rât thuân loi khi ung dung HPTR vào dang thuôc viên mà không càn xay, nghiên dë tao hat

- Loai dung môi bàng phuong phâp dông khô

Uu diëm chmh cüa phuong phâp là cô thë trânh duoc su phân huÿ do nhiêt cüa duoc chât và chât mang Mât khâc, nhiêu polyme không thë sü dung cho phuong phâp dun chày do cô diëm chây cao (PVP) lai duoc sü dung làm chât mang trong phuong phâp dung môi [6], [23]

Nhuoc diëm cüa phuong phâp là dat tiên, hâu hët câc dung môi dêu dôc và khô bôc hoi hoàn toàn, dung môi cô thë ânh huông dën dô bên hoâ hoc cüa duoc chât, khô lua chon duoc dung môi chung và sàn phâm thu duoc cô thë rât khâc nhau khi diêu kiên bôc hoi dung môi cô thay dôi nhô Môt diëm chu ÿ nûa là tmh chât cüa HPTR thu duoc bàng phuong phâp dung môi cô thë khâc hoàn toàn phuong phâp dun chây [6], [23]

1.2.2.3 Phuang phâp dung môi két hop vôi phuang phâp dun chây

Dau tiên duoc chât duoc hoà tan trong dung môi thfch hop, sau dô trôn dung dich này vào PEG dun chày ô nhiêt dô duôi 70°C mà không làm bay hoi dung môi PEG 6000 cô thë trôn lân vôi 5-10% (kl/kl) chat long mà không làm thay d6i trang thâi rân cüa PEG Dang vô dinh hinh cüa duoc chât cô thë bi ânh huông cüa dung môi dùng [6]

Nhuoc diëm cüa phuong phâp là chi giôi han duoc chât cô liêu diéu tri thâp (nhô hon 50mg) [6]

1.2.3.4 Phuang phâp nghiên

Phuong phâp này duoc âp dung khi không thë dun chây hoâc không chon duoc dung môi dë hoà tan duoc chât và chât mang Tien hành nghiên trôn hôn hop duoc chât và chât mang vôi mot luçmg tôi thiëu chât long thfch hop (cô thë là nuôc) trong mot thôi gian dài bâng coi chày hoâc mây nghiên dë thu duoc mot khôi nhâo, sau dô làm khô và nghiên tân thành hat cô kfch thuôc nhât dinh [5]

1.2.4 Chât mang trong HPTR

1.2.4.1 Yêu câu cûa chât mang

Châ't mang su dung trong HPTR phâi dâp üng câc yêu câu sau: không cô tâc dung duoc lÿ riêng, không dôc vôi co thë ; dê tan trong nuôc hoâc thân nuôc; trong truông hop dùng phuong phâp dun chây thî phâi cô dô chây thâp, không bi phân huÿ

ô nhiêt dô chây và bên vüng vê mât nhiêt dông hoc; néu dùng phuong phâp dung môi thî chât mang phâi dê tan trong dung môi, dê loai dung môi câ khi dung dich cô

dô nhôt cao; phâi tao duoc HPTR cô dô 6n dinh cao trong quâ trinh bâo quân, phù hop vôi dang thuôc du kién [5], [6]

1.2.4.2 Mot so chât mang thuông dùng

Dâ cô trên 30 chât duoc nghiên cüu dùng làm chât mang trong diéu ché HPTR cüa câc duoc chât ft tan Câc polyme dê tan trong nuôc duoc sü dung nhiêu, do polyme cô kfch thuôc phân tü lôn nên câc phân tü duoc chât cô kfch thuôc nhô hon

dê dàng nàm gon trong câu trüc mang cüa chât mang giü cho hê 6n dinh hon Cô thë dùng mot chât hoâc hôn hop hai hay nhiêu chât làm chât mang trong môt HPTR [5]

Mot so chât mang thuùng dùng:

* Câc polyethylen glycol (PEG): loai cô KLPL tù 1500 -20.000 thuông duoc dùng làm chât mang trong HPTR theo câ hai phuong phâp dun chây và dung môi do

cô dô chây thâp (< 65°C), tan tôt trong nuôc, ft tuong ky vôi duoc chât và cô dôc tmh thâp Cô khâ nâng hoà tan nhiêu duoc chât tao dung dich rân, nhung hüt âm rât manh KLPT khâc nhau cô thë ânh huông dën dô tan và toc dô tan cüa duoc chât dông thod cô thë tao ra câc hê cô thë chât phù hop vôi dang thuôc du kiê'n [5], [23], 6]

* Câc polyvinyl pyrrolidon (PVP): thich hop vôi phuong phâp dung môi do

cô diëm chây cao (275°C), bi phân huÿ ô diëm chây nhung tan tôt trong nhiêu dung môi hüu co và cô dôc tmh thâp Cô khâ nâng hoà tan nhiêu duoc chât tao dung dich rân nhung hüt âm rât manh KLPT cüa PVP tâng cô thë làm giâm toc dô tan cüa duoc chât do dô nhôt cüa dung dich PVP tâng, khâ nâng tan trong nuôc cüa PVP giâm [5], [23], [6],

* Ure: là sân phâm cuôi cùng cüa chuyën hoâ protein trong co thë, tro vê mât duoc lÿ, cô dô chây thâp, dê tan trong nuôc và tan tôt trong nhiêu dung môi hüu co, thich hop vôi câ hai phuong phâp dun chây và dung môi [5], [6]

* Câc loai duông: Nguôi ta dâ sü dung môt sô loai duông nhu manitol, dextrose, sorbitol, galactose, maltose làm chât mang trong HPTR, dâc biêt trong nhüng nâm gân dây cyclodextrin và câc dân xuât cüa no duoc sü dung nhiêu Do cô dôc tmh thâp, dê tan trong nuôc, không bên vüng và cô diëm chây cao nên thich hop vôi phuong phâp dung môi hay phuong phâp nghiên Tuy nhiên, câc loai duông cô nhuoc diëm là ft tan trong dung môi phân eue và hay bi rân nên khô trôn dêu vôi câc chat khâc [26], [23], [6]

* Câc dân xuât bân tông hop cüa cellulose: Duoc dùng làm chât mang trong HPTR nhu carboxymethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, cellulose acetat phtalat, hydroxypropylmethyl cellulose phtalat, methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethylethyl cellulose Môt sô dân xuât cô dô tan trong nuôc tuy thuôc vào pH dung dich [5], [23]

* Polyacrylat và polymethacrylat: Là câc polyme và dân xuât polyme cüa acid acrylic và acid methacrylic, cô tên thuong mai Eudragit®’ duoc dùng nhiêu trong công nghiêp bào chë làm tâ duoc bao màng mông Giô'ng nhu câc PVP, câc polyme này duoc coi nhu không dôc do kfch thuôc phân tü lôn Eudragit E duoc sü

dung dë câi thiên toc dô giâi phông duac chât do tan trong câc dung dich dêm cô pH

< 5 và truong nô a pH cao han Câc Eudragit L, Eudragit S trong phân tü cô nhôm carboxyl, vî thë chüng không tan trong môi truông acid, nhung lai tan tôt trong môi truông cô pH tù 5- 6 trô lên, nên khi dùng câc polyme này làm chât mang trong

HPTR së tao ra câc HPTR tan à ruôt Câc HPTR này không nhüng làm tâng dô tan,

toc dô tan cüa câc duac châ't l't tan, mà côn cô tâc dung bâo vê câc duac châ't không bén trong môi truông acid cüa dich vj, duac châ't tù câc HPTR này duac hoà tan chû yê'u ô ruôt non là vi tri hâ'p thu chrnh cüa nhiéu duac châ't nên duac chât duac hâ'p thu tôt han Han nüa hê lai 6n dinh tôt khi bâo quân trong môi truông cô dô âm cao [23],[5],

* Câc châ't diên hoat: Cô khâ nâng câi thiên tmh thâ'm và tmh tan cüa duac châ't trong HPTR, thuông duac dùng phô'i hap vôi câc châ't mang khâc mà ft khi dùng mot mînh Thich hap vôi phuong phâp dun chây do cô dô chây thâ'p Câc chât diên hoat dâ duac sü dung là Tween 80, natri laurylsulfat, câc muô'i mât và dân xuâ't cüa chüng [23],

* Câc acid hüu ca và dân xuâ't: Acid citric, acid succinic dâ duac sü dung làm châ't mang trong HPTR süi bot kê't hap vôi natrihydrocarbonat [4]

Ngoài ra mot sô' châ't mang khâc cüng dâ duac nghiên cüu sü dung nhu Gelita® collagel (mot sân phâm thuÿ phân cüa collagen), pentaerythritol, câc phospholipid, PVA (alcol polyvinic), PVP_CL (crosspovidon), PVP-PVA (polyvinylpyrrolidon polyvinylacetat copolymer) [23]

1.2.5 Dô on dinh cüa HPTR

HPTR thuông duac üng dung dë câi thiên khâ nâng hoà tan cüa câc duac chât ft tan Tuy nhiên trong quâ trinh bào quân, tînh châ't hoà tan và dô bên hoâ hoc cüa duac châ't trong HPTR cô thë bi thay d6i Khi dua duac châ't vào HPTR, duac châ't ton tai a trang thâi không on dinh vê nhiêt dông hoc, duôi tâc dông cüa nhiêt, âm cüa môi truông và su già hoâ cüa hê theo thôi gian bâo quân, duac châ't cô thë së chuyën nguac tra lai dang tinh thë ban dâu, bên han nhung lai ft tan han Mot sô' công trinh nghiên cüu vê dô on dinh cüa HPTR trong diêu kiên lâo hoâ cap toc, dânh giâ dua trên müc dô và toc dô tan, müc dô kê't tinh cüa duac chât trong hê theo

phu thuôc vào chât mang, tÿ lê duoc chât - chât mang cô trong hê và diêu kiên bâo quân Chrnh vî vây, khi dua duoc chât vào HPTR cân phâi nghiên cüu dô 6n dinh cüa hê theo thôi gian và diêu kiên bâo quân, dë chon duoc nhüng HPTR vùa cô khâ nâng câi thiên tôt dô tan, toc dô tan cüa duoc chât, dông thôi cô dô on dinh cao, dë

cô thë sü dung HPTR làm nguyên liêu sân xuât ra câc thuôc cô sinh khâ dung cao [5], [6],

1.2.6 Mot sô két quâ nghiên cüfu ûng dung HPTR

Trên thé giôi, bâng kÿ thuât ché HPTR vôi câc chât mang khâc nhau dâ cô rat nhiêu công trinh nghiên cüu vôi mue dich chü yêu là làm tâng dô tan, toc dô tan cüa câc duoc chât iï tan Ngoài ra, nhiêu khfa canh khâc cûa HPTR cüng dang duoc câc tâc giâ trên thé giôi nghiên cüu nhu diêu khiën quâ trinh giâi phong duoc châ't Ô Viêt Nam, trong khoâng chuc nâm trô lai dây dâ cô nhüng két quâ buôc dau trong nghiên cüu ûng dung HPTR nhu:

♦ Dâ nghiên cüu thành công kÿ thuât phân tân rân nhu là mot bien phâp dë làm tâng dô tan, toc dô tan cüa artemesinin mà không làm thay d6i câu trüc hoâ hoc cüa duoc chât, dông thôi ûng dung vào câc dang bào ché nhu viên dan, viên nén, viên nang HPTR cüa artemesinin và câc dang bào ché tü HPTR dêu cô dô on djnh tôt,

dô tan, toc dô tan in vitro cüng nhu in vivo, khâ nâng giâi phong duoc chât và sinh khâ dung theo duông uông tâng lên dâng kë so vôi dang artemesinin nguyên liêu [5]

♦ Mot sô dê tài nghiên cüu khâc vê HPTR cüa dihydroartemesinin, artemether, nifedipin cüng dâ cho mot sô két quâ buôc dau nhu lua chon duoc chât mang và phuang phâp diêu ché thfch hçfp, cho câc HPTR cô dô on dinh tôt, khâ nâng hoà tan cüa duoc chât duoc câi thiên và cô thë ûng dung vào mot sô dang thuôc [3], [2], [4], [11], [7], [13], [6],

PHAN II : THU C NGHIÊM VÀ KET QUÂ2.1 NGUYÊN LIÊU, THIÊT BI VÀ PHUONG PHÂP NGHIÊN CtJÎJ

2.1.1 Nguyên liêu

2 Polyethylen glycol (PEG) 4000,

6000, p -Cyclodextrin Mecrk - Düc BP 2001

4 Natri hydroxyd, kali dihydro

phosphat, methanol, cloroform, Trung Quôc Tinh khiët hoâ hoc

2.1.2 Mây môc thiet bi:

- Mây thü dô hoà tan Erweka - DT (Dü'c)

- Mây thü dô hoà tan Vankel VK7010 (Mÿ)

- Mây do quang pho tü ngoai HeÀios-y (Anh)

- Mây do pH Mettler Toledo GMbH (Anh)

- Mây dông khô LSL Sefroid

- Nôi dun câch thuÿ Buchi (Thuy Sï)

Ban mông sâc kÿ Silicagel GF 254- Mecrk (Düc)

2.1.3 Phuong phâp nghiên ciru:

2.1.3.1 Che tao hê phân tân rân:

Hê phân tân rân cüa IND vôi câc chât mang PEG 4000, PEG 6000, (3-Cyd cô tÿ lê duoc chât - chât mang dâ chon duoc diêu chë theo môt hoâc nhiêu phuong phâp sau:

chât diên hoat

- Cân duoc chât và chât mang theo tÿ lê dâ chon

- Dun chây PEG trên nôi câch thuÿ, thêm lân luot câc chât mang khâc, sau dô cho IND vào hôn hofp chât mang dâ dun chây, khuây liên tue cho dén khi IND tan hét, thu duofc dich trong suô't.

- Làm lanh bàng nuôc dâ, dông thôi khuây trôn liên tue tôi khi hôn hofp dông dâc trô lai, dë ôn dinh và làm khô trong bïnh hüt âm

* Phuong phâp dung môi: âp dung vôi PEG 6000, (3-Cyd

- Hoà tan duofc chât vào ethanol, chât mang vào nuôc cât

- Loai dung môi bang câc phuong phâp:

+ Bôc hoi dung môi trên nôi câch thuÿ, khuây liên tue cho dén khi thu duofc khôi déo

+ Suc khi C 02 bào hoà dông thôi khuây liên tue cho tôi khi thu duofc khô'i xô'p

- Dë cho hê on dinh và làm khô trong bînh hüt âm

* Phucfng phâp dông khô: âp dung vôi PEG 4000, PEG 6000

Hoà tan IND và châ't mang trong hôn hop dung môi ethanol-nuôc cât (5,5 g HPTR tÿ lê 1:10 cân 20 ml dung môi) Dông 20 lo môi lo 1 ml dung dich tuong ü'ng 25 mg duofc chât

Dông lanh o nhiêt dô - 40°C trong 2 giô

Dông khô ô nhiêt dô - 44°5, âp suât 0,15 mbar trong 21 giô

Sây khô à nhiêt dô 36°5 trong 24 giô.

2.1.3.2 Xâc dinh hàm luong indomethacin trong hê phân tân rân

Hàm luçmg IND trong câc HPTR duofc xâc dinh theo phuong phâp dinh luofng IND trong câc dang thuôc rân IND cüa Duofc diën Viêt Nam III [18]:

Cân mot luçmg HPTR tuong üng khoâng 50 mg IND cho vào binh dinh müc 100ml, thêm 10 ml nuôc, dë yên trong 10 phüt, thînh thoâng lâc Thêm 75 ml methanol (TT), lâc kÿ roi thêm methanol vira dû 100 ml và lâc dèu Loc, loai bô 20

ml dich loc dâu Lây chïnh xâc 5 ml dich loc cho vào bînh dinh müc 100 ml, thêm hôn hofp dông thë tfch cüa methanol và dung dich dêm phosphat pH 7,2 vùa dû 100

ml, lâc dêu Do dô hâ'p thu ânh sang cüa dung dich thu duofc à buôc sông 320 nm

trong cô'c do dày 1 cm, dùng mâu tràng là hôn hofp methanol-dung dich dêm phosphat pH 7,2-nuôc (52 : 47,5 : 0,5)

Song song làm mâu chuân vôi IND nguyên liêu dë tmh kê't quâ

2.1.3.3 Nghiên cûu dô tan, toc dô tan cûa IND tù HPTR và tù viên nang

Mue dô và toc dô hoà tan cüa IND nguyên liêu, IND trong câc HPTR duoc tien hành dua theo nguyên tac thü nghiêm hoà tan âp dung vôi dang thuôc rân cüa USP

24 [4, 18] và Duoc diën Viêt Nam III [18, 143] vôi câc diêu kiên thf nghiêm eu thë nhu sau:

* Sü dung mây thü dô hoà tan Erweka- DT và Vankel VK 7010, loai cânh khuây, toc dô quay 100 vông/phüt Môi truông hoà tan: 750 ml hôn hop gôm mot thë tich dung dich dêm phosphat pH 7,2 trôn vôi 4 thë tich nuôc Nhiêt dô 37°C ± 0,5°C

* Tien hành : Cho mot luong HPTR tuong üng vôi 50 mg IND vào côc chüa

750 ml môi truông hoà tan, cho mây hoat dông Sau tùng khoâng thôi gian 2, 4, 20, 25, 30, 35, 40 phüt, hüt chrnh xâc 10 ml dich loc trong côc Loc Bô xung trô lai 10 ml môi truông môi Hüt dich loc và pha loâng dich loc vôi dung môi trên

dë cô nông dô thich hop và do dô hâp thu à buôc sông 320 nm Mâu trâng duoc tiên

hành vôi cüng diêu kiên thü

Song song pha mâu chuân IND dë tmh kêt quâ

Nông dô IND trong dich hoà tan duoc xâc dinh theo công thüc [4, 19]:

Cx = 5 ^ x A

DoCx: Nông dô IND trong dich loc ô thôi diëm t Co: Nông dô IND chuân

Dx: Dô hâp thu cüa dung dich x A: Hê sô pha loâng bâng 2Hàm luçmg IND hoà tan ô lân lây mâu thü n duoc hiêu chînh theo công thüc Nelson [3]

v

c — cM io ' + y 0 • v-"n-lr

Cn : Nông dô hiêu chînh ô lân hüt thü n (|jg/ml)Cn0 : Nông dô chua hiêu chînh ô lân hüt thü n ((ig/ml)V0 : Thë tich dich hoà tan dâ hüt (V0 =10 ml)

Vn : Thë tich môi truông hoà tan (Vn = 750 ml)Cn_! : Nông dô hiêu chînh ô lân hüt thü n - 1 ;‘x \