Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất viên theophylin tác dụng kéo dài ( viên theo - KD ) ở qui mô công nghiệp

HỘ Y TẾ T R Ư Ờ N G ĐẠI H Ọ C _ ủi Dược HẢ NỘI ' D ỏ X U Â N IIA n NGHIÊN CỨU XÂY DỤNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT VÍÈN THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI (VIÊN THEO - KI)) Ở QUI MÔ CÔNG NGIIIỆP (iKhoá luận tối nghiệp dược sĩ đại học khoá 1997 - 2002) Người thực : Đỗ Xuân Hân Ngưởi hướng dần: PGS.TS: Hoàng Kim Huyền TS : Trần Vnn Thiên Noi /ìlực Ììiệỉì : Viện kiểm nghiệm Xí nghiệp phẩm TW H Thòi ỳ(W thực hiện: 2/2002 — 5/2002 11À NỔI - 2002 Lời cảm ơn Iioàn thành khoẩluận này, nhận hướng (ỉẫiiy động riêu giúp đõ' íhầy cô, bè bạn ngĩtòi thần gia (lình Tôi xin bày tỏ lồng biết ơn chân thành sáu sắc tới: ƯGS.TS Hoàng kìm Huyền TS Trần Vàn Thiên Những người thày hết lòng hướng dẫn giúp đỡ thực khoá luận Tôi xin chân thành cảm 011 cức thày cô giáo thuộc hai mồn Dược lâm sàng, Bộ mộ bào chế Trường đại học Dược Hà nội dã bảo tận tình tạo điều kiện cho thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn DSCKL Trưong Thị Nguyệt, ThS Nguyễiỉ Kim Xuân, Dược sĩ\ KTV thuộc Phồng Hoá lý II - Viện kiểm Nghiệm Các cán bộ, nhân viên phồng Nghiên CÍ(U phát triển - X í nghiệp Dược phẩm TW II giúp đỡ tạo điều kiện trang thiết bị m hoá chất cho thực đê tài Tôi xin bày tỏ lòng biết OÌI tói nhũng Ịigiiồi thân ỊỊÌa đình bè bạn, giúp đõ, động viền tạo điển, kiện cho học tập rèn luyện Hà nội, ngày 27 tháng năm 2002 Đổ Xuân Hân MỤC LỤC Tranp ĐẶT VẤN ĐỂ I Phần 1: TỔNG QUAN LI Sơ lược thuốc tác dụng kéo dài kỹthuật sản xuất 1.1.1 Hệ cốt 1.1.2 Hệ màng bao 1.1.3 Hệ thẩm thấu L.2 Tiêu chuẩn đánh giá thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1 Trắc nghiệm hoà tan 1.2.2 Thiết bị, điều kiện thử độ hoà tan 1.2.3 Tiêu chuẩn đánh giá thuốc lác dụng kéo dài 1.3 Chế phẩni THEO-KI) In 1.3.1 Công thức 10 1.3.2 Qui trình sản xuất qui mô thí nghiệm II 1.3.3 Những kết nghiên cún tiêu chuẩn 12 1.3.4 Những kết nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học 13 1.3.5 Kết nghiên cứu tương quan in vivo-in vi tro 14 1.4 Chế phẩm THEOSTAT 16 Phần 2: THỤC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17 2.1 Nguyên liệu, thiết bị phương pháp !7 2.1.1 Nguyên liệu 17 í Thiết bị _17 2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.2 Kết thực nghiệm nhận xét 20 2.2.1 Nghiên cứu cải Ihiện độ hoà tan 20 2.2.2 Nghiên cứu điều kiện sản xuất 21 2.2.3 Kết qủa nghiên cứu độ hoà tan viên qui mô công nghiệp 22 2.2.4 Kết qủa thử lãm sàng thông số dược động học bệnh nhân hen phế quản ỏ' t rạng thái cân viên THEO-KI), so sánh với viên THEOSTAT 24 2.2.5 Xây dựng tiêu chuẩn cho viên 26 Phần 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 2K CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT /\s DĐH : Dược động học DĐVN : Dược điển Việt Nam Eud : Eudragit LI 00 MS : Magnesi Stearat SD : Độ lệch chuẩn SDH : Sinh Dược liọc TP : Theophylin TNHT : Trắc nghiệm lioà tan ƯSP : Dược điển Mỹ ĐẶT VÂN ĐỂ Dạng thuốc tác đụng kéo dài (TDKD) ■chính thức có mặt thị trường năm 1952, hãng dược Sirũth Kline & French Laboratories đưa thị trườnu chế phẩm SPANSULES Sau nhiều hãng dược phẩm khác đưa chê phẩm TDKD giới thiệu với đặc tính hấp dãn Nhưng sản phẩm không đạt hiệu điều trị mong muốn, phải nít khỏi thị trường Sự phát triển Sinh dược học (SDH) thập kỷ 60, 70 kỷ XX làm sáng tỏ nguyên nhãn thất bại chế pliẩm vói nó, dạng thuốc TDKD hồi sinh pliát triển kliông ngừng Ở Việt nam, năm gần có nhiều cỉiế phẩm TDK1) nhập vào thị trường Các nhà bào chế IIước bắt đẩu tiếp cận với lĩnh vực Tuy vậy, chưa có đon vị sản xuất nước đăng ký sản xuất, lưu hành loại chế phẩm TDKD Dược điển Việt nam chun có chuyên luận thuốc TDKD Trường Đại học Dược Hà nội nghiên cứu bào chế viên nén theophylin TDKD (viên THEO-KD) viên nghiên cứu toàn diện công tliức, qui trình sản xuất, tiêu chuẩn chất lượng,.nghiên cứu tác dụng sinh học người tình nguyện Tuy nhiên nghiên cứu dừng lại qui mô phòns thí nghiệm Nhằm tiến tới đưa chế phẩm thị trường, cần thiết nghiên cứu cách kỹ lưỡng thông số sản xuất ỏ' qui mô công nghiệp Vì chọn đề tài ''Nghiên cún qui trình sắn xuất viên nén iheophylin tác dụng kéo dài (viên THEO-KD) qui mô /í công nghiệp”, với mục đích: - Cải tiến công thức nhằm nâng cao SKD chế phẩm - Xây dựng thông sô sản xuất qui mô công nghiệp - Xây dựng tiêu chuẩn thử thức cho viên TUEO-KD để đăng kv sản xuất - Sử dụng sản phẩm để thử lâm sàng bệnh nhân hen phế quản Phần I: TỔNG QUAN 1.1 S LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI VÀ KỸ THUẬT SẢN XUẤT •: ị Khái niệm: Dạng thuốc 'ÌDKD chế phẩm sử dụng, dược chất giải phóng từ từ để kéo dài hấp thu CỈO trì nồng độ dược chất vùng điều trị khoảng thời gian dài nliằm giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, giảm tác dụng phụ thuốc tăng hiệu điều trị Căn vào cấu trúc, co’ chế giải phóng dược chất người ta chia thuốc TDKD số dạng: cốt, màng bao, hệ thẩm thấu 1.1.1 Hệ cốt (Matrìx): Cốt coi giá mang chất, dược chấl thường cliất dễ tan phân tán cốt Tuỳ vào chế giải phóng dược chấl người ta chia cốt thành loại L1.1.1 Hệ cốt trơ khuếch tán Giá mang dược chất, không bị lan ống tiêu hoá Sau uống, dịch tiêu hoá thấm vào hệ, dược chất hoà tan khuếch tán dần vào môi trường hấp thu, cốt trơ thải theo phân Thông thường nguyên liệu tạo cốt polyme không tan nước như: Ethyl cellulose polyvinyl cellulose, v.v chất vô không tan clicanxi hidrophotpliat, canci sulphat ỉ £ * Phương pháp chế tạo: Các phương pháp dập thẳng hay tạo hạt kinh điển sử dụng, nhiên có lất nhiều yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất chất chất Ho cốt, hình dạng, kích thước cốt, thông số sản xuất phương pháp tạo hạt dập viên V V trình sấn xuất phíỉi tuân thủ nghiêm ngặt quy trình nghiên cứu [14]; [5] 1.1.ỉ Cốt ăn mòn, hay hoà tan Dược chất phân tán cốt, sau viên uống vào ống tiêu hoá, dược chất giải phóng khỏi cốt trình "ăn mòn" dần cốt tác dụng men, pH dịch tiêu ỉioá trương nở lioà Inn chậm tạo lớp gel xung quanh tiểu phân Các tá dược sử dụng tạo cốt phong phú loại sáp, dầu thực vật hydrogen hoá, acicl béo cao V V dẫn xuất methacrylic acid copolyme, hydroxypropyl metliyl cellulose.v.v * Phương pháp chế lạo: Tương tự hệ cốt trơ khuếch tán 1.1.2 Hệ màng bao Dược chất bao màng polyme đóng vai trò hàng rào kiểm soái giải phóng chất 1.1.2.1 Hệ màng bao khuếch tán (hệ "bình chửa" hay Reservoir ) Polyme sử dụng loại không tan nước Khi uống thuốc, dịch tiêu hoá thấm qua màng hoà tan dược chất, sau dược chất khuếch tán qiiỉì màng vào môi trường hấp thu -3- * Nguyên liệu tạo màng thường dùng polyme không tan nước nhu' methyl ethyl cellulose, polyhydroxy methacrylat, polyvinyỉ acetat,v.v * Phương pháp chế tạo: sử dụng kỹ thuật vi nang, bao phim, thiết bị phun sấy nồi bao (hông (hường Dược chất bao để dạng tiểu phân bột, hạt đập thành viên nén 1.1.2.2 Hệ màng bao ìioà tan Bao dược chất màng bao hoà tan chậm bị ăn mòn dần ống tiêu hoá, đóng vai trò hàng rào làm chậm trình giải phóng dược chất * Nguyên liệu sử dụng thường polyme thân nước, polyme ăn mòn ôjìg tiêu hoá: Cacboxymethyl cellulose, sáp, dầu thực vật hydrogen hoá v.v * Phương pháp chế tạo: Sử dụng kỹ thuật hệ màng bao khuếch tán, có phần đơn giản hơn, dễ làm hơn, tiến hành nồi bao thông thường Đây cũngJà ưu điểm dạng bào chế 1.1.3 Hệ thẩm thấu Dược chất thể rắn, trộn thêm chất tạo áp suất thẩm thấu thể lỏng chứa túi dẻo đàn hồi, bao màng bán thấm Sau khoan lỗ giải phóng dược chất mặt viên * Nguyên liệu tạo màng bán thấm thường dùng hợp chất cao phan tử như: Polyvinyl alcoi, cellulose ethylen, v.v * Phương pháp chế tạo: Dược chất rắn dập thành viên bao màng khoan miệng giải phóng Dược cliất lỏng đựng lúi dẻo đàn hồi không lliAni, lớp chất tạo áp suất thẩm thấu, tất: dược bao màng bán thấm Hệ có nhiều ưu điểm: Tốc độ giải phóng định, không phụ thuộc vào môi trường Tuy nhiên hệ đòi hỏi kỹ thuật cao [14], [5], [10], [16] 1.2 TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.2.1 Trắc nghiệm Iioà tan (Dissoliition test) Đã từ lâu độ rã viên nang, viên nén coi tiêu chuẩn đánh giíí khả giải phóng dược chất, nhiên nghiên cứu SDH gần cho thấy có tương quan tỷ lệ thuận thời gian lã viên tác dụng sinh học thuốc Thực mức độ rã viên yếu tố liên quan đến hoà tan dược chất [16], [14] Các kết nghiên cứu DĐH SDH cho thấy hấp thu dược chấl phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ mức độ hoà tan dược chất môi trường sinh hộc hấp thu [1], [5] Trắc nghiệm hoà tan (TNHT) phép thử sử dụng thiết bị đo độ lioà tan với điều kiện hoà tan nhân tạo gần giống diều kiện hoà tan hấp thu ống tiêu hoá Do đó, TNHT dùng để đánh giá giải phóng dược chất từ viên nén viên nang TNHT sử dụng công cụ đắc lực nghiên cứu thiết kế công thức bào chế, lựa chọn kỹ thuật bno chế, đảm bảo lô, tnẻ, nhà sản xuất TNHT dììng để đánh giá, kiểm tra chất lượng thuốc 1.4 CHẾ PHẨM THEOSTAT Đây chế phẩm TDKD dùng ngày lổn hãng INAVA (Pháp), thành phần công thức bao gồm TP.H20 , lactose, hydroxypropyl methyl cellulose, magnesi stearat [9] Theo kết nghiên cứu thông sô DĐH mà thu từ nồng độ TP nước bọt người tình nguyện uống loại viên Tôe độ hấp thu TP từ chế phẩm tính theo phương pháp Wagner - Nelson sau: lĩảng 6: Tốc độ hấp thu in vivo viên THEOSTAT Thời gian (giờ) %hấp thu SD ' 26,45 48,16 74,61 89,36 10,08 8,94 5,70 5,17 - 16 - Phần II: TIIỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 2.1.1 Nguyên liệu TP 100% (Trung quốc) đạt tiêu chuẩn DĐVN1I tập Eudragit L I00 (Đức) Talc (Pháp) Magnesi Stearat (Pháp) Lactose (Anh) Ethanol 90° Viện hoá học * Các tá dược đạt tiêu chuẩn dược dụng * Hoá chấl kiểm nghiệm (HCl, KC1, NaH2P04, NaOH ) Đc?t liêu chuẩn tinh khiết dùng cho phân tích Viên THEOSTAT hàm lượng 100 mg hãng INAVA(PhápJ số lô G305 Hạn 09/02 2.1.2 Thiết bị Hệ thống thiết bị ERWEICA A-401: Rây, nghiền, trộn, xát hạt, dập viên Máy dập viên quay tròn ZP 19 (Trung Quốc) Máy thử độ hoà lan PHARMATEST PTWU Máy đo quang phổ BECKMAN DU.650 - 17 - Máy đo độ chảy hạt ERYVEKA Máy đo tỷ trọng hạt ERWEKA Máy đo lực gíly võ' viên ERWEKA Máy lắc siêu âm IỈRANSON 3210 Cãn phân tích METTLER TOLEDO AB204 Máy chuẩn độ đo (để chỉnh pH) 751GPD TITRINO M ETROHN Máy nhào trộn hai (Đức) 2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 2.1.3.1 Phưong pháp sản xuất thuốc viên nén TP, Lactose, Euđ, có thành phần khối lượng phù hợp mô hình trộn sau làm ẩm với Ethanol 90°, nhào trộn khối bột ẩm với thời gian tốc độ thích họp Xát hạt ướt qua lây lmm Xấy 50 °c Sửa hạt qua rây Imm Trộn hạt: với tá dược tron (tỷ lệ MS talc phù họp với mô hình) Dập viên ỏ' chày cối khác nhau, lực nén phù hợp thí nghiệm 2.1.3.2 Phương pháp (lánh giá độ hoà tan Sử dụng máy theo tiêu chuẩn ƯSP 24 Giờ đầu môi trường acicl HC1 pH 1,2, thử môi trường đệm phosphaí pH 6,1, tốc độ khuây 55 vòng/phút, nhiệt độ 37±0,5°c Sau khoảng thời gian lấy xác lOml môi trường lọc qua màng Milipore 0,45j.im, pha loãng đến nồng độ khoảng 6-10 ỊLig/mU đo độ hấp thụ tử ngoại dịch lọc bước sóng 27 Inm Lượng mẫu - 18 - lấy bổ xung đệm phosphat có pH tương ứng để đảm bảo thể tích môi trường lOOOml 2.1.3.3 Phương pháp đánh giá độ bền học + Xác định độ mài mòn Sử dụng thiết bị ERWEKA, cân xác đến mg Thử cho 20 viên, qua) khoảng thời gian định (100 vòng) Lấy viên ra, sàng bột cân lại kliối lượng tính độ mài mòn + Thử lực gây võ' viên: Sử dụng thiết bị ERWEKA để đo lực gây vỡ viên 2.1.3.4 Phương pháp thử nghiêm lâm sàng Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn, chia ngẫu nhiên thành hai nhóm Tiến hành thử nghiệm mù đôi loại thuốc hai nhóm bệnh nhAn Hàng ngày bệnh nhân nhận liều 400mg chia làm lần cách 12giờ Tiến hành lấy máu tĩnh mạch cánh lay bệnh nhân ỏ' thời điểm: Ngay trước uống liều thứ bảy; 4, 5, gìơ sau uống liều thứ bảy Tiến hành tách, chiết 1ấ\ TP định lượng theo qui trình xây dựng [10, 86] 2.1.3.5 Phương pháp xử lý thống kê Đánh giá sai khác hai giá trị trung bình t-test với a = 0,05 2.2 KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 2.2.1 Nghiên cứu cải lliiện (lộ iioà tan Nhằm mục đích cải thiện SKD viên THEO-KD, dựa theo phương trình tương quan : y = l,0957x - 5,862 điều kiện pH 1,2 cho đầu, pH 6,1, tốc độ cánh khuấy 55 vòng/phút, X tốc độ hấp thu, y tốc độ hoà taii Lấy tốc độ hấp thu trung bình viên THEOSTAT làm sở ngoại suy, dụ' kiến tốc độ hoà tan cần đạt sau: Tại 1giờ: 23,96% tương ứng với tốc độ hấp thu: 26,45% giờ: 46,86% tương ứng với tốc độ hấp thu: 48,15% giờ: 75,75% tương ứng với tốc độ hấp thu: 74,53% giờ: 92,16% tương ứng với tốc độ hấp thu: 89,52% Giữ nguyên thông số sản xuất, chọn công tliức cổ thành phần tá dược trơn 4%, tỷ lệ MS : talc 3:5 thông số công thức chọn mô hình toán [10, 73] để có tốc độ giải phóng thoả mãn yêu cầu Tiến hành xát hạt dập viên (heo quy trình mô tả mục 1.3.2 máy ERWEKA, để đánh giá tốc độ giải phóng Kết qủa trình bày bảng lỉảng 7: Tốc độ giải phóng viên THEO-KD Dự kiến Thực tế Công thức cũ t(giò) TB TB+SD TB±SD 23,96 19,77 ± 0,86 17,2+3,5 46,86 49,28 ± 0,91 39,8±3,3 75,75 76,41 ±2,17 59,8+3,7 92,16 , 9.1,09 ± 1,13 75,1 ±2,7 -20- *Nhận xét: TỐC độ giải phóng dược chất từ viên cải tiến công thức so vói dự kiến, trừ đầu, khác ý nghĩa thống kê (p > 0.05 ) , điều cho thấy công Ihức lựa chọn vói thành phần tá dược trơn (ỷ lẹ MS, talc đạt yêu cầu tốc độ lioà tan mong muốn nhằm cải thiện SKD chê phẩm (tăng lốc độ hấp thu lên gần sát với tốc độ hấp thu viên THEOSTAT) Tốc độ giải phóng dược chất viên cải tiến tăng cao thời điểm lấy mẫu: đáu nâng từ 17,2% lên 19,77% Sau tăng từ 75,1% lôn 91,09% 2.2.2 Nghiên cứu điều kiện sản xuất ỏ' qui 111Ôcông nghiệp Công thức viên xây dựng mục 2.2.1 đưa vào sản xuất thử ỏ' qui mô 100.000 viên 0,ig Tiến hành máy nhào trộn hai càng, xát hạt máy xál hạl: lắc, dập viên máy quay tròn ZPI9 với 19 chày cối a, Tạo hạt Tiến hành tạo hạt íheo qui trình mô lả, sấy 50°c thời gian để đạt độ ẩm 3- 4%, sau tiến hành khảo sát mộl số đặc tính hạt Kết sau: I5ảng7: Một số thông số sán xuất đặc lính hạt Thông số Qui mô llií nghiệm Qui mô công nghịêp Tỷ lệ tá dược dính (%) 6,7 10,5 Thòigian nhào trộn (phút) 10 15 0,60 ± 0,02 0,58 + 0.03 Tỷ trọng hạt (g/nil) *Nhận x é t : + Trên máy nhào trộn công nghiệp, lỷ lệ dược dính sử dụng qui mô thí nghiệm không đủ để tạo thành hạt sau 10 phút, lâng lên 15 phút không tạo được h t + Để tạo hạt hạt có tỷ trọng hạt lương đương với tỷ hạt làm qui mô thí nghiệm phải tăng thêm 3,8% tá dược dính tăng thời gian nhào lên 15 phút Với tỷ lệ tá dược clính thời gian nhào í rộn này, liọl thu có tỷ trọng kích jhưó'c tương tự (hưc qui mô thí nghiệm b, Dập viên Tiến hành dập viên 0,lg; 0,2g; 0,3g, viên dạng tròn dẹt, dạng caplet, giữ lực nén mức độ thích hợp để có lực gây vỡ viên nằm khoảng 7- 8kg lực 2.2.3 Kết nghiên cứu độ hoà tan viên qui mô công nghiệp Sử dụng phương pháp đánh giá độ hoà tan mô tả phắn 2.1.3.2 cle thử độ hoà tan viên 0,lg; 0,2g; 0,3g; viên caplet, viên bẻ đôi Kết trình bày ỏ' bảng sau : lỉảng 9: Tốc độ hoà tan loại viên ĩỊ 1ỉ Ị bo ịoĩ o.lg í 2038 Caplet 0,1 g 0,3g ; SD TB t(giòr) TB SD TB SD TB SD 0,57 17,59 0,63 17,43 0,34 26,00 0,48 50,53 0,92 45,46 1,34 41,91 78,74 1,10 73,33 92,38 1,56 93,38 0,96 1,68 0,98 51,61 -69,34 "77,36" 1,93 81,66 2,17 * Nhận x é t: -22- 0,83 95,55 ĩ ,80 - Viên 0,íg sản xuất trôn máy móc, thiết bị qui mô công nghiệp có tốc độ giải phóng so với viên sản xuất qui mô thí nghiệm tất thòi điểm lấy mẫu khác ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Tốc độ giải phóng dược chất: viên 0,lg dạng caplet so với viên 0, Ig dạng tròn dẹt khác có ý nghĩa thống kê (p = 0.009) Tuy nhiên tiếp theo, khác ý nglíĩa thống kê (p = 0,19; 0,06; 0,2Ỉ) Như môi trường acid, cốt không hoà tan, liìnìi dạng viên (và diện tích bề mặt) ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ cốt - Viên loại 0,2g; 0,3g có tốc độ giải phóng chậm có ý nghĩa thống kê so với viên 0,lg (tất thòi điểm lấy mẫu hai loại viên đểu cổ p 0,05) - Dung lích sống gắng sức (FVC), the tích thở lôi đa Irong giây (FEV1) chí số Tiíĩeneau trung bình cua hai nhom khác ý nẹlũa thốnn kẽ (p > 0,05) Cúc liêu lâm sàìiíị khác Ìỉìiu': Khó Ihở ngày, co kéo hô * hấp, thó' đêm, ran lít, ran ngáy thiện rõ rệl không tìm lliấy khác hai nhóm có ỷ nghĩa thống kê + i)ánỉi giá độ an ttì àiicúư THEO K-D qua nồìig đííỴỌnrmiỊ huyết 11rưng Tiến hành xác định nồng độ cực đại (CMAX), nống độ cực tiểu (CM1N), cúạ iheophylin Irong huyết tương bệnh nhân hen phế quản, xác định mứt: đô dao động "đỉnh-đáy"của hai chê phẩm THEO-KD THEOSTAT kêl sau: Bảng 12: Sư dao động nồng độ TP huyếl tương Chế phẩm c XTB (ng/ml) CnlinTB aig/ml) TB±SD TB ± SD THEO-KD 13,06 ±2,76 «s,04 ± 2,20 THEOSTAT 12,73 ±4,0 5,63 ± 6,66 p ơ,84 0,03 :i:Nhận xét: - Climxvà CIlliMcúa hai chế phẩm đểu nằm Irong khoảng điều trị cho phép dó điều trị hen phế quản (5 - 20|.ig/ml) -25 - - Nồng độ cực đại (Clllilx) khác không cỏ ý nghĩa Ihống kê(p >0.05) Nồng độ cực liểu(Clllin) khác cỏ ý nghĩa, luy nhiên nhận thấy Ciici THEOKD cao hem THEOSTAT chứng tỏ khả giữ nồng độ tốt THEO-KI) 2.2.5 Xây dựng liêu chuẩn cho viên Nhằm xây dựng liêu chuẩn Ihử chung cho loại viên có hàm lượng hình dạng khác nhau, vào tiêu chí USP 24 Chúng đề nghị liêu chuẩn viên THEO-KD sau: * Điều kiện thử độ hoà tan - Mỏi trường pH 1,2 cho mộl đầu, 'J,iờ thử môi Irường pH 6,1, thể lích môi trường lOOOml, nhiệt độ 37 ± 0,5°c - Máy thử độ hoà tan (máy 2) theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ lóc độ cánh khuấy 55 vòng/ phúl - Định lượng TP giải phóng phương pháp đo độ hấp thụ lử ngoại hước sóng X = 271 lim Song song làm mẫu chuẩn pha mồi trường thử *Giới hạn hoà tan: tính Iheo công thức: TB ± 2,5 SD Bảng 13: Giới hạn hoà lan viên THEO-KD Thời gian Giới hạn % TP ( g iờ ) giải phóng 11,66-29,16 20,35 37,58- 57,17 47,38 65,50 - 83,87 74,09 77,32- 104,18 90,74 TB Từ bảng 13 đề nghị tiêu chuẩn thử sau đây: Bảng 14: Tiêu chuẩn giới hạn hoà tan viên THEO-KD Thời gian (g iờ ) Giới hạn % TP giải phóng 11 — 30 37 — 57 65 — 85 >75 *Độ mài mòn: Không 0,5 % *Lực gầy võ’viên: Khoảng 6,5 — 9,5 kg lực * Định tính: Theo chuyên luận viên nén theophylin Dược điển Việl nam II tập tr 272 * Định lượng: Cân 20 viên nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1 Og theophylin Lắc với 100,0ml dung dịch NaOH 0,1N phút (dung dịch A) Hút xác l,00ml dung dịch A cho vào bình định mức 100,Oml, bổ xung dung dịch NaỌH 0,1N đến vạch, lắc phút Đo mật độ qúang bước sóng X 27 lum Song song (iến hành mảu chuẩn pha môi trường Phần III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1 Kết luận Dựa mô hình toán học nghiên cứu lựa chọn công thức Công thức xây dựng cải thiện SKD viên theo dự kiến Đã lựa chọn điều kiện để đảm bảo trình tạo hạt tạo hạt dập viên qui mô công nghiệp có đặc tính tương tự qui mô thí nghiệm Đã tiến hành thử độ hoà tan loại viên, kết cho thấy: Khi tiến hành sản xuất viên bào chế dạng viên 0,lg; 0,2g; 0,3g tròn dẹt caplet Từ kết thử độ hoà tan viên bẻ đôi cho thấy không nên bẻ dùng để đảm bảo độ an toàn cho bệnh nhân Sử dụng viên THEO-KD để thử lâm sàng 72 bệnh nhân hen phế quản điều trị bệnh viện Bạch Mai Kết cho thấy viên THEO-KD sản xuất qui mô công nghiệp hoàn toàn thoả mãn với yêu cầu đặt với viên tác dụng kéo dài 12 giờ, ổn định an toàn, hiệu điều trị không thua viên THEOSTAT đối chiếu Chúng xây dựng tiêu chuẩn cho viên THEO-KD, tiêu chuẩn áp dụng cho viên có kích thước hình dạng khác nhau, lập hồ sơ để xin phép sản xuất viên thời gian tới 3.2 Đề xuất Tiếp tục đánh giá hiệu điều trị loại viên: 0,2g, 0,3g tròn dẹt: caplet để có kết luận hàm lượng -28- TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Võ Xuân Minh - Các dạitq thuốc lác diuiq kéo dài (lờĩiìị quơ đường UÔỈÌU Trung tâm thông tin - thư viện, Trường đại học Dược Hà Nội, 1996, Tr l20 Chuyền đề kỹ thuật bào chế thuốc, Bộ môn bào chế, Trường đại học Dược Ha Nội 1999 Võ Xuân Minh, Phạm Minh Huệ - Kết bước đẩu nghiên cứu bào cìiè Nifedipine tác dụng kéo dài, Hội nghị KHCN Dược, Trường đại học Dược Ha Nội, 1998, Tr.337-382 Nguyễn Thị Lai, Nguyễn Ngọc Chiến - Nghiền cửu chế tììử dạng thuốc tác dụng kéo dài cửa Ketoprofen, Hội nghị KHCN Được, Trường đại họe Dược Ha Nội, 1998, Tr.262-272 Võ Xuân Minh - Sinh (lược học đại cương, Tài liệu sau đại học, Trường đại học Dược Hà Nội, 1999 Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạnq thuốc, tập 1, II Tài liệu dùng cho sinh viên dược giai đoạn II, Trường Đại học Dược Hà Nội,] 997, Bộ Y Tế - Dược điiii Việt Nơm II- tập 3, 1994 Nguyễn Trần Linh - Nghiên cứu bào chếdcin[...]... [5], [11] được sử dụng với mức 5% (theo tỷ lệ 1: 1) khối lượng cốt Hỗn họp ( dược này có vai trò làm chậm quá trình giải phóng được chất 1.3.2 Qui' trình sản xuất ở qui mô thí nghiệm (pilot) Ị10, 76 - 85 1Ở qui mô pilot, viên THEO- KD được sản xuất (heo sơ đồ qui trình sau: 1.3.3 Những kết quả nghiên cứu về tiêu chuẩn ị 10,103 - 109| 1.3.3.1 Tiêu chuẩn về độ hoà (an Trong những nghiên cứu trước [10, 104]... Kết quả cho thấy viên THEO- KD sản xuất ở qui mô công nghiệp hoàn toàn thoả mãn với những yêu cầu đặt ra với viên tác dụng kéo dài 12 giờ, rất ổn định và an toàn, hiệu quả điều trị không thua kém viên THEOSTAT đối chiếu 5 Chúng tôi đã xây dựng tiêu chuẩn cho viên THEO- KD, tiêu chuẩn này có thể áp dụng cho các viên có kích thước và hình dạng khác nhau, đã lập hồ sơ để xin phép sản xuất viên này trong thời... thời điểm lấy inẳiu:uối cùng: Qịin> Qị và Qj > ( Qi - I0%Q) + Mức 3: TIÚI' cho 12 viên tiếp theo, giá trị trungbình của 24 viên phải thon mãn: Qị - qs < Qi"’ < Qi + íỊi (Q, *- q ,- 20%Q) < Q,< ( q ;+ q, -1 - 20%Q) Không có quá 2 viên có Qi< (Q|K- qị -1 0%Q) hoặc Qi > (Qj + qi+ 10% ) Tại thời điểm lấy mẫu cuối cùng: Không có quá 2 viên có: ■ Q ,ắ(Q , -1 0%Q) Qui định trên đãy thực chất chính là liêu chuẩn... quả trên cũng cho thấy: Viên THEO- KD có tốc độ hấp thu hơi chậm hơn viên THEOSTAT, mírc độ hấp thu của viên THEO- KD cũng hơi thấp hơn viên THEOSTAT Chúng tôi thấy cần có một cải tiến nhỏ để làm tăng SKD của viên THEO- KD 1.3.5 Kết quả ngliiên cứu tương quan in vitro - in vivo [10, 103 - 106], [11, 2 7-2 1] Những nghiên cứu tốc độ giải phóng 111 vit.ro trên máy thử độ hoà tan (máy 2), trong đó thông số pH... khuây 55 vòng/phút trên máy 2 theo qui định của USP 24 Kết quả: lỉảng 2: Giới hạn độ hoấ"l:an của viên THEO- KD theo Tesl 2 Thời gian(gi ) 3 5 7 8 9 Giói han hoà tan TP (% ) Theo kinh điển Tlico l.ơơng quan 8 — 26 9 - 27 25 — 48 31 — 48 50 — 68 42 — 66 68 — 82 51 — 88 >75 >70 - 1 2- lỉảng 3: Giới hạn độ hoà (an của viên THRO -KD theo Tesí I Thời gian(gi ) 1 Giới hạn hoà tan TP (% ) Theo kinh điển Tlieo tương... tương tự như (hưc hiện ở qui mô thí nghiệm b, Dập viên Tiến hành dập viên 0,lg; 0,2g; 0,3g, viên dạng tròn dẹt, dạng caplet, giữ lực nén ở mức độ thích hợp để có lực gây vỡ viên nằm trong khoảng 7- 8kg lực 2.2.3 Kết quả nghiên cứu độ hoà tan của viên ở qui mô công nghiệp Sử dụng phương pháp đánh giá độ hoà tan được mô tả ở phắn 2.1.3.2 cle thử độ hoà tan của viên 0,lg; 0,2g; 0,3g; viên caplet, viên bẻ đôi... trị cho phép dó điều trị hen phế quản (5 - 20|.ig/ml) -2 5 - - Nồng độ cực đại (Clllilx) khác nhau không cỏ ý nghĩa Ihống kê(p >0.0 5) Nồng độ cực liểu(Clllin) khác nhau cỏ ý nghĩa, luy nhiên nhận thấy Ciici THEOKD cao hem của THEOSTAT chứng tỏ khả năng giữ nồng độ tốt của THEO- KI) 2.2.5 Xây dựng liêu chuẩn cho viên Nhằm xây dựng liêu chuẩn Ihử chung cho các loại viên có hàm lượng và hình dạng khác nhau,... thiện SKD của chê phẩm (tăng lốc độ hấp thu lên gần sát với tốc độ hấp thu của viên THEOSTAT) Tốc độ giải phóng dược chất của viên đã được cải tiến tăng cao hơn tại các thời điểm lấy mẫu: ở 1 giờ đáu đã nâng từ 17,2% lên 19,77% Sau 7 giờ tăng từ 75,1% lôn 91,09% 2.2.2 Nghiên cứu điều kiện sản xuất ỏ' qui 111 công nghiệp Công thức viên xây dựng ở mục 2.2.1 được đưa vào sản xuất thử ỏ' qui mô 100.000 viên. .. thấy các viên bẻ đôi, tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn so với viên để nguyên, (p < 0,00 3) Như vây khi sử dụng nên uống cả viên mà không nên bẻ đôi để không làm ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất * Viên THEO- KD khi đưa vào sản xuất ở qui mô công nghiệp đã đạl được yêu cầu đề ra và có tính ổn định rất cao, có thể nói cao hơn khi tiến hành ở qui mô thí nghiệm Chúng tôi đã sử dụng viên có hàm... Thành phần của viên THEO- KD Công thức cho 1000 viên THEO- KD (0 ,3 g /viên) Theophylin 300 g Ethanol90° 44 ml Magnesi stearat 12,47 g La.ct.ose 155g Talc 12,53 g Euclragit L I00 20 g Trong công thức trên, Eudragit L100 (Eud) là dẫn chất trùng hợp của acid methacrylic, hoà tan ở pH > 6,0 được sử dụng ở mức 4% Hỗn hợp tá dược trơn magnesi stearat (MS) và talc có tính sơ nước làm chậm quá trình hon tan [5], ... thiết nghiên cứu cách kỹ lưỡng thông số sản xuất ỏ' qui mô công nghiệp Vì chọn đề tài ' 'Nghiên cún qui trình sắn xuất viên nén iheophylin tác dụng kéo dài (viên THEO- KD) qui mô /í công nghiệp ,... mục đích: - Cải tiến công thức nhằm nâng cao SKD chế phẩm - Xây dựng thông sô sản xuất qui mô công nghiệp - Xây dựng tiêu chuẩn thử thức cho viên TUEO -KD để đăng kv sản xuất - Sử dụng sản phẩm... ký sản xuất, lưu hành loại chế phẩm TDKD Dược điển Việt nam chun có chuyên luận thuốc TDKD Trường Đại học Dược Hà nội nghiên cứu bào chế viên nén theophylin TDKD (viên THEO- KD) viên nghiên cứu