Tổng quan về alteplase thuốc làm tan huyết khối sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp

BÔ Y TÉ TRlTÔNG DAI HOC DlTOC HÀ NOI ----------- g o cm e s .......... — HOÀNG THIQUYÊN TÔNG QUAN VÊ ALTEPLASE, THUOC LÀM TAN HUYÊT KHÔI, SÂN XUAT BÂNG CÔNG NGHÊ DNA TAITÔ HOP (KHOÂ LUÂN TÔT NGHIÊP DUQC SÎ KHOÂ 2002 - 2007) Qlyiïtfi liiïênq dan : Ç7S. QOjjtyêH (Veut enzym) thành dang hoat dông là Plasmin bôi su thuÿ phân liên két dan giûa Arginin 560 và Valin 561 cüa Plasminogen [41],[42],[50]. Plasmin là mot serin protease tuang doi không dâc hiêu co khâ nâng thoâi biê'n Fibrin, Fibrinogen, và câc protein tra DM khâc vi du câc yê'u to V, VIII, XII [5]. Alteplase cô âi lue cao vôi Fibrin, nhor câc càu truc dâc trung trong chuôi nâng. Tuang tâc này dân tôi tâng hiêu quâ xüc tâc cüa Alteplase lên 100-1000 lân. Nhu vây, cô thé nôi Alteplasecô trnh dâc hiçu vôi Fibrin. ❖ Tâng hoat dông cüa Alteplase gây tâng quâ trinh phân huÿ Fibrin (hyperfibrinolysis) vôi hâu quâ là tâng chây mâu, châm dông mâu. ❖ Giâm tiê't Alteplase gây giâm quâ trïnh phân huÿ Fibrin (hypofibrinolysis) dân tôi chüng huyê't khô'i (thrombosis) hoâc tâc mach (embolism) [63]. Nhu vây, Alteplase cô vai trô quan trong trong giai doan tiêu soi huyê't cüa quâ trinh dnnfr mâ^i, ram mâu, làm cho eue mâu dông không lan rông quâ mire. 7 1.2. LJng dung cüa Alteplase —dùng làm thuôc tan huyét khôi 1.2.1. Cor sor cüa nguyên lÿ dông mâu, câm mâu Quâ trînh DM, câm mâu là su tâc dông lân nhau giûa ba thành phân co bân: Thành mach mâu, té bào mâu, và câc protein huyét tuang duoiï hïnh thûc câc phân ûng men. Quâ trînh DM, câm mâu gôm ba giai doan: Câm mâu ban dâu (giai doan hïnh thành nüt tiéu câu); Dông mâu huyét tuang; và giai doan tiêu soi huyét [1],[2]. 12.1.1. Giai doan 1: giai doan câm mâu ban dâu Giai doan này xày ra ngay sau thành mach bi tôn thuong. Khi thành mach bi tôn thuong, lôp duôi nôi mac bi bôc lô. Tiëu câu dmh vào lôp duôi nôi mach vôi su co mât cüa yéu tô Von Willebrand và yéu tô tiëu câu GPIb. Tiëu câu dmh vào tô chûc duôi nôi mac, chüng giâi phông câc sân pham ADP, Serotonin, Epineprin và câc dân xuât cüa Prostaglandin, dâc biêt là Thromboxan A2. Môt sô sân pham này thüc day quâ trînh ngung tâp tiëu câu. Câc tiëu câu dmh vào nhau, két quâ là hïnh thành nüt tiëu câu mà bât dâu tù su két dmh tiëu câu vào lôp duôi nôi mac. Nüt tiëu câu nhanh chông lôn lên vê mât thë tîch và sau vài phüt hoàn thành nüt chô mach mâu bi tôn thuong. Nüt tiëu câu ban dâu chî dâm bâo câm mâu tam thôi ô nhüng mach mâu nhô. Dë câm mâu ô nhûng mach mâu lôn bi tôn thuong cân phâi cô su hïnh thành eue dông qua tùng buôc cüa quâ trînh DM vôi su tham gia cüa câc yéu tô DM huyét tuong [1], [2]. 1.1.1.2. Giai doan 2:giai doan dông mâu huyét titffng Giai doan này duac thë hiên trên hïnh 1.4. Quâ trînh dông mâu huyét tuang cô thë chia làm 3 thôi kÿ: - Hïnh thành Thromboplastin hoat hoâ (phûc hop Prothrombinase) bàng hai con duông nôi sinh và ngoai sinh. - Hïnh thành Thrombin. - Hïnh thành Fibrin. 8 Hinh 1.4. Quâ trinh dông mâu trong cothé. Su hoat hoâ dông mâu cô thë phât dông bàng duông nôi sinh do su tiép xûc cüa mâu vôi bê mât mang diên tïch âm (câu truc duôi nôi mac huyét quân in vivo, thuÿ tinh hoâc kaolin in vitro), hoâc bàng duông ngoai sinh do su can thiêp cüa yéu tô to chüc. Câ hai con duông dêu dân dén su hoat hoâ yéu tô X-Xa, là yéu tô tâc dông bién Prothrombin thành Thrombin- môt men cô nhiêm vu chuyën Fibrinogen thành Fibrin và yéu tô XIII cô nhiêm vu on dinh Fibrin nhu câi luôi chüa câc dâm dmh tiëu câu ô chô ton thuong, nüt tiëu câu ban dâu không bên vùng thành vùng châc và cuôi cùng là eue mâu 6n dinh cô dü khâ nâng câm mâu. Thromboplastin hoat hoâ (phüc hop Prothrombinase) nôi sinh và ngoai sinh tâc dông chuyën Prothrombin thành Thrombin. Thrombin tâc dông thuÿ phân 9 Fibrinogen thành Fibrinopeptid A và B. Nhu vây Fibrinogen thành Fibrin-monome. Vôi su thay doi vê diên tfch, xuât hiên câc lue hüt tînh diên Fibrin-monome thành Fibrin-polyme. Yéu tô XIII duçrc hoat hoâ bôi Thrombin và cô ion Ca++ dâ làm on dinh Fibrinpolyme. Fibrin duofe on dinh cô dâc tînh câm mâu nghîa là cô khâ nâng bit vét thuong ô thành mach làm ngung chây mâu. Cuc soi huyê't là nhûng khô'i gel hoâ, duoc tao thành bôi khô'i Fibrin duông kmh khoâng l(j.m. Mang luôi này bao boc hông câu, bach câu và nhàt là tiëu câu. Môt protein tiëu câu là Actomyosin sê tâc dông làm mach mâu co lai [2]. I.I.I.3. Giai doan 3: giai doan tiêu soi huyét Quâ trinh tiêu eue mâu dông dë süa chüa mach mâu bât dâu ngay sau khi hïnh thành nüt câm mâu. Ba chât hoat hoâ manh hê thô'ng tiêu Fibrin là: - Nhüng mânh vô cüa yê'u tô' Hageman (yéu tô XII). - Chât hoat hôa Plasminogen hê tiê't niêu (uPA hay Urokinase). - Và chât hoat hôa plasminogen mô (tPA hay Alteplase). Thrombin a 2PI- Plasmin FDP^ ^ E3 Nüt Fibrin ■ T é bào nôi mac 0=" FDP: câc sân pluim thoâi giâng cüa Fibrin Hinh 1.5. Quâ trinh tiêu Fibrin trong co thé. Câc châ't hoat hoâ sinh lÿ chmh, uPA và tPA duoc phông thïch tùr câc tê' bào nôi mô và chuyën Plasminogen hâ'p phu trong nüt Fibrin thành Plasmin. 10 Plasmin sau dô cât soi polyme Fibrin thành câc mânh nhô và duac hê thô'ng thuc bào bâng dai thuc bào, bach câu don nhân to don dep. Plasmin cô hoat tmh rông hon câ Thrombin. Nô cô thë tiêu Fibrinogen, Fibrin, yéu tô V, VIII, và nhiêu protein khâc [2], [28]. Ngoài ra câc sân pham giâng hoâ cüa Fibrin cô tâc dung khâng Thrombin, üc ché két von tiëu câu ngân cân quâ trînh dông mâu [1]. 1.2.2. Sinh bênh hoc tâng dông mâu và huyét khôi 1.2.2.1. Sinh bênh hoc tâng dông mâu Bînh thuông, trong co thë mâu luu thông trong long mach ô trang thâi thë dich nhô su cân bàng giûa hê thông hoat hoâ và üc ché DM. Khi xây ra mot ton thuong mach mâu, câc yéu tô DM sê cùng vôi nôi mac mach mâu và tiëu câu phôi hop xây ra mot loat câc phân üng dë tao nüt câm mâu là eue dông tai vi tri ton thuong. Hé thông kiëm soât DM sê dâm bâo sao cho eue dông không lan rông mà chî khu trü và dü dë câm mâu mà thôi. Tînh trang tâng dông xây ra khi mât cân bàng giûa hê thông hoat hoâ và üc ché DM do tâng hoat hoâ DM hoâc giâm üc ché DM, tiêu soi huyét dân dén eue mâu dông lan rông quâ giôi han cân thiét, gây tâc nghën mach. Môt sô tâc giâ goi tâng dông là tînh trang tiên huyét khôi. Tînh trang tâng DM chia làm 2 nhôm: Tâng dông tiên phât và tâng dông thü phât. a) Tâng dông mâu tiên phât Thuông gâyhjên bôi nhûng bât thuông vê sô luong hoâc chât luong câc yéu tô tham gia vào quâ trînh üc ché DM. Hâu hê't nhûng bât thuông này là do dôt biê'n gen gây nên. Tinh trang tâng dông tiên phât râ't dë gây huyét khô'i khi côn trè tuéi, tâi phât nhiêu lân, tôn tai suô't dôi, cô tînh chât gia dinh và thuông gâp huyê't khô'i ô tînh mach. Nhûng tînh trang tâng dông tiên phât [2], [6]: - Thiê'u hut Antithrombin III (AT III). AT III là chât üc chê' sinh lÿ chrnh cüa Thrombin và môt sô yê'u tô' dông mâu dâ hoat hôa khâc, thiê'u hut di truyên sô' luong hoâc chât luçmg AT III dân dén tâng cuông tao Fibrin không diêu hoà duoc gây nên tînh trang tâng dông. AT III duorc tong hop trong gan, bînh thuông nông dô trong huyê't tuang là 150 |!g/ml. 11 Kiëu di truyên diën hinh cua thiê'u hut AT III là di truyên trôi nhiêm sâc thë thuông. Tàn sô cüa thiê'u hut AT III khoâng 1/2.000 - 1/5.000. Trong tong sô' tàt câ câc bênh nhàn tâc tînh mach thiê'u hut AT III khoâng 1,0% nhung tî lê này lai là 2,5% nhüng bênh nhân tâc tînh mach tâi phât và / hoâc ô tuôi côn trê (duôi 49 tuéi). - Thiê'u hut Protein C. Thiê'u hut protein C sê dân dê'n tâng cuông tao Fibrin không diêu hoà duoc do giâm su bât hoat cüa hai yéu tô' quan trong trong dông thâc DM là Villa và Va gây nên tînh trang tâng dông. Dang di truyên cüa thiê'u hut protein C là di truyên trôi, nhiêm sâc thë thuông. Tân suât thiê'u hut protein C ô nhôm nhüng bênh nhân tâc tînh mach tù khoâng 3%-4%. - Thiê'u hut protein S. Protein S là dông yê'u tô' cüa protein C hoat hoâ và nhu vây thiê'u hut protein S giông nhu thiê'u hut protein C trong nguyên nhân gây mât diêu hoà tao Fibrin gây nên tînh trang tâng dông. Chî cô protein S tu do (bînh thuông chiê'm 35%- 40% protein S tong) là chüc nâng dông yê'u tô' protein C hoat hoâ. Tàn sô' thiê'u hut protein S ô nhüng bênh nhân tâc tînh mach vào khoâng 2-3%. - Câc tînh trang tâng dông tiên phât khâc: Dot biê'n gen Prothrombin, tâng Homocystein trong mâu, khâng protein C hoat hoâ, thiê'u hut dông yê'u tô' II cüa Heparin, mât chüc nâng cüa Thrombomodulin và môt sô' roi loan khâc nhu giâm Plasminogen mâu, thiê'u hut chât hoat hoâ Plasminogen ... Bênh nhân cô tînh trang tâng dông tiên phât sê dë dàng bi huyê't khô'i, huyê't khôi nâng nên khi cô môt yê'u tô' gây nên tînh trang tâng dông mac phâi két hop nhu cô thai, nhiêm trùng, bât dông lâu... b) Tâng dông thûphât Tâng dông thü phât là tînh trang tâng dông gây nên bôi su kê't hop nhiêu yéu tô mâc phâi, cô xu huông hïnh thành huyê't khôi bôi nhüng co chê' phüc tap và thuông là da yéu tô nhu tiëu câu, thành mach, hoat tînh câc yéu tô dông mâu, hê thô'ng tiêu huyét khôi...Gap trong bênh tâng huyét âp, rô'i loan lipid, hôi chüng tâng sinh tuÿ âc tînh, hôi chüng thân hu... Tînh trang tâng dông thü phât thuông gây nên huyét khôi 12 dông mach nhu dông mach vành tim, dông mach nâo...Trên thuc té lâm sàng cô thë gâp môt tînh trang tâng dông tiên phât két hop vôi tînh trang tâng dông thû phât. Dôi vôi nhûng truông hop này khâ nâng hïnh thành huyét khôi gây tâc nghên mach xây ra rat dê dàng. Nhûng tînh trang tâng dông thû phât: Duoc chia làm 3 nhôm chmh, dua vào nguyên nhân gây nên tînh trang tâng dông [2] : > Do bât thuông thành mach: Gâp trong bênh xo vûa dông mach, tâng huyét âp... Tén thuong té bào nôi mac, tâng su hoat hoâ tiëu câu, dân dén mot loat nhûng bién dôi phuc tap khâc gây nên tînh trang tâng dông trong truông hop này. > Do bât thuông dông chây: Moi tînh trang gây û trê dông chây cüa mâu nhu bât dông lâu ngày, chèn ép do khôi u, sô'c... Su ü trê sê làm tâng nông dô tiëu câu và câc yéu tô dông mâu. > Tâng nông dô hoâc mûc dô hoat hoâ câc yéu tô tham gia dông - câm mâu, suy yéu hê thông tiêu soi huyét. Dù tâng dông tiên phât, thû phât, hay két hop câ hai dêu cô thë dân dén nguy co huyét khôi, tâc nghên mach mâu. I.2.2.2. Sinh bênh hoc huyét khôï Huyét khôi cô thë duoc dinh nghîa là môt quâ trînh bênh lÿ do môt su phât dông và lan rông bât hop lÿ cüa phân üng dông mâu, câm mâu cüa co thë dân dén hïnh thành eue mâu dông trong long mach mâu. Tuÿ theo kich thuôc cüa huyét khôi, duông kfnh cüa mach mâu mà huyét khôi cô thë gây tâc mach hoàn toàn hoâc bân tâc, nghên mach. Huyét khôi thuông ît khi do môt nguyên nhân don dôc gây lên mà thuông là hâu quâ cüa su két hop môt sô nhûng rôi loan và yéu tô nguy co [28]. Nhûng yéu tô gây nên huyét khôi tâc mach cô thë duoc phân loai bôi thü nghiêm cüa Virchow: dô là bât thuông thành mach, bât thuông dông chây cüa mâu, bât thuông câc thành phân cüa mâu. Câc bât thuông này cô thë tôn tai mot mînh hoâc cô thë két hop vôi nhau [2], [6]. 13 a) Nhüng bât thuàng thành mach ❖ Nhüng dâc tînh chông dông cüa nôi mac binh thuômg: Thành mach duac câ'u trüc bôi 3 lôp dông tâm: Nôi mac tiép xüc vai mâu km thông, tiép dén là trung mach, và ngoai mach. Nôi mac bînh thuông tong hop và bài tiét Prostacyclin (Prostaglandin I2), chat này üc ché hoat hoâ tiëu câu và làm giân mach bôi tâng AMP vong. Nôi mac bînh thuông cüng sân xuât yéu tô giân mach nguôn gôc nôi mac (Endothélium derived relaxing factor, EDRF). Trong tuân hoàn bînh thuông, nôi mac cüng làm dë dàng và nhanh chông su phân huÿ cüa câc amin hoat hoâ mach mâu tiên tâc mach nhu Serotonin, cô tâc dung nôi, bât hoat và cât Thrombin, bôc lô trên bê mât cüa no Thrombomodulin, làm dê dàng su hoat hoâ phu thuôc Thrombin cüa chât üc ché dông mâu sinh lÿ là protein C. Han nüa, câc Glucosaminoglycan heparin sulfat duac bôc lô ô bê mât cüa nôi mac thành mach và duy trî mâu ô dang long nhô tâng cuông tâc dung chông dông cüa Antithrombin III và dông yéu tô cüa Heparin II. Câc chât hoat hoâ Plasminogen cüng duac tong hap bôi nôi mac và duôi su kich thfch bôi câc chât sinh lÿ tuang üng, su hoat hoâ Plasminogen duoc tâng cuông. ♦> Nhüng yéu tô gây tâc mach cüa nôi mac bi ton thuong: Su không toàn ven cüa nôi mac co thë dân dén tâc mach bôi mât câc dâc tînh chông tâc mach và bôi su bôc lô câc thành phân hoat hoâ tiëu câu ô duôi nôi mac. Ngoài ra, câc té bào nôi mac mât chüc nâng cüng bôc lô yéu tô té chüc, bôc lô f Endotoxin, Interleukin-1, ' yéu tô V trên bê mât cüa no, cung cap môt bê mât Phospholipid dë tao Prothrombinase và hâu quâ là hoat hoâ dông thâc DM dân dén huyét khôi. b) Nhüng bât thuàng dàng chây cüa mâu ♦> Nhüng dâc tînh cüa dông chây binh thuông: Trong nhüng diêu kiên tuân hoàn bînh thuông mâu chây trong nhüng lôp hinh tru dông tâm. ♦> Nhüng bât thuông dông chây dân dén tâc mach: +) Dông chây tâng, dô dich chuyën cao: Tâng dông chây, tâng dô dich chuyën là hai dâc tmh quan trong cüa thành dông mach mât chüc nâng do tén thuong. Nôi mac bînh thuông cô câc dâc tînh chông lai 14 câc ânh huomg gây tâc mach do ton thuong ccf hoc cô thé tao nên: Té bào nôi mac cô môt kênh kali nh3y câm và nô nhu là mot chat dân hoâ hoc cüa su dich chuyën tâng và diêu này gân liên vôi tâng bài tiét EDRF và bài tiét Prostacyclin và t-PA (chat hoat hoâ plasminogen dang té chiic: tissue- type plasminogen activator) cûng duçrc tâng lên khi tâng lue dich chuyën. Tuy nhiên, dù cô câc co chê' bù dâp này, néu thefi gian ton thucmg kéo dài, tâc mach sê xây ra do khâ nàng bù dâp không dâp ttng duçfc. Môi khi eue dông hinh thành, kîch thuôc cüa nô bi giofi han bài câc dâc tînh chô'ng dông cüa nôi mac ngay gân khu vue ton thuong. Nhung cùng vôi su hinh thành eue dông kich thuôc vùa phâi cô su xâm lân co hoc vào long mach, do vây, mô hinh dông chây theo lôp binh thucmg cüa mâu bi xâo trôn và mô hînh dông chây hôn loan xuât hiên, lue dich chuyën khu trü tâng lên. Hâu quâ là ton thuong nôi mac tâng lên, hoat hoâ tiëu câu cüng duçfc thüc dây, su tuong tâc giüa câc tiëu câu nhiêu hon bôi tâng sô lân va cham do su xoây cuôn tai chô cüa dông chây. Diën hînh cho loai eue dông hînh thành kiëu này là eue dông giàu tiëu câu (eue mâu trâng) thucmg gâp trong huyét khôi dông mach, dâc biêt tai vi tri dînh cüa huyét khôi. Sau mot thôi gian do su lôn dân cüa eue dông mà tôc dô dông chây cüng nhu mire dô cüa nô giâm xuô'ng và diêu này giâi thich vî sao phân duôi cüa huyét khôi lai ft tiëu câu, giàu Fibrin và hông câu (eue mâu dô). +) Dông chây giâm, dô dich chuyën thâ'p : Dông chây giâm, su û trê gây huyét khôi tînh mach: giâm khâ nâng pha loâng câc châ't hoat hoâ DM cüa dông chây dông vai trô quan trong trong hinh thành huyét khôi à hê thông tînh mach, eue dông hînh thành trong tînh trang vân tôc dông chây thâp hoâc môt su u: trê tuàn hoàn. Diën hînh trong truông hop này là bât dông sau phâu thuât, cô thai, béo bêu, suy tim bâm sinh. Tâng âp lue và tâng su giân nô tînh mach là nhüng yéu tô gôp phân thüc day hinh thành huyét khôi à nhüng bênh nhân này bôi tâng âp lue trong hê thông tînh mach gây nên mât chüc nâng nôi mac, giâm luu luomg dông chây làm han ché su pha loâng câc châ't hoat hoâ tiëu câu và câc châ't hoat hoâ DM. 15 Nhu vây, huyét khôi tînh mach hînh thành và lan rông chü yéu do tô'c dô dông chây thap và thành phàn chü yéu cüa eue dông là Fibrin và hông câu (huyét khôi dô) khâc vôi huyét khô'i dông mach giàu tiëu câu (huyét khôi trâng). +) Dô nhot mâu : Tâng dô nhôt mâu bôi tàng sô luçmg té bào, tàng nông dô câc protein huyét tuong, tâng câc globulin miën dich sê dân dén giâm toc dô dông chây và dê dân dén tâc mach. c) Bat thuùng câc thành phàn cüa mâu gây nên tâng dông huyét khô'i Nhung bât thuông vê tiëu câu, yéu tô DM, câc chât üc ché DM cüng nhu nhüng yéu tô tham gia hê thông tiêu soi huyét don dôc hoâc kê't hop dêu cô thé dân toi huyét khôi. ♦> Nhûng bât thuông tiëu câu gây huyét khôi: câc dâc tînh làm cho tiëu câu cô tâc dung câm mâu cüng làm cho chûng dông vai trô quan trong trong nguyên nhân gây huyét khôi. Bïnh thuông, câc tiëu câu luu hành trong mâu không dînh vào nhau và không dînh vào nôi mac mach mâu. Trong nhüng dièu kiên gây nên môt su tôn thuông nôi mac, tiëu câu dmh vào thành mach bi ton thuofng (hiên tuçmg dînh) và dînh vào nhau (hiên tuçmg ngung tâp) tao nüt câm mâu. Khâ nâng tham gia hînh thành huyét khôi cüa tiëu câu phu thuôc vào tinh trang hoat hoâ cüa té bào này. Bê mât câc tiëu câu hoat hoâ và nhüng chât cô nguôn gôc tù tiëu câu cüng giüp thüc dây quâ trïnh hînh thành Thrombin, dân toi tao Fibrin và hâu quâ là tâng ctfông phât triën huyét khôi. Do toc dô dông chây cüa mâu à dông mach lôn hün à tînh mach, dieu này giâi thfch vî sao tiëu câu dông vai trô lôn hon trong sinh bênh hoc tâc dông mach so vôi tînh mach. ❖ Nhüng bât thuông yéu tô DM và chông DM gây huyét khôi: • Nhüng bât thuông yéu tô DM: Trong diêu kiên sinh lÿ binh thuông, câc yéu tô và câc dông yéu tô DM luu hành à dang tiên men và chüng chî cô tâc dung tham gia vào quâ trinh DM khi dà dirçfc hoat hoâ. Khi cô môt nguyên nhân nào dô làm tâng quâ trinh hoat hoâ câc yéu tô DM sê dân dén tâng dông huyét khôi. 16 • Giâm nông dô câc chât üc ché DM: Ngay khi quâ trînh DM duoc khôi dông do mot nguyên nhân nào dô, môt co ché diêu hoà DM cüng duoc hoat hoâ nhàm diêu hoà sao cho quâ trînh DM chî khu trû tai chô ton thuong và dû dé câm mâu, ngân chân eue dông lan rông gây tâc mach. Bât thucmg sô luong hoâc chât luong câc chât üc ché DM gây nên tâng dông tiên phât. Hâu hét nhüng bât thuông này là do dot bién gen gây nên và do vây dôi vôi nhüng nguôi này, nguy co tâc mach deo dang ho suôt dôi và thuông bi huyê't khô'i tînh mach. Trong nhôm bênh lÿ này, thuông gâp nhâ't là thiê'u hut ATIII, protein C, protein S. Tuy nhiên, trong rât nhiêu truông hop huyét khô'i tînh mach do tînh trang tiên tâc mach tiên phât gây nên nhung duoc thuc dây bôi câc yéu tô' thuân loi nhu cô thai, châ'n thuong, uô'ng thuô'c trânh thai, bât dông lâu sau phâu thuât... Nhüng tinh trang tiên tâc mach thu* phât thuông liên quan dén rât nhiêu câc roi loan, no dân dê'n huyê't khô'i và tü vong ô nhüng bênh nhân này. • Suy giâm hê thô'ng tiêu soi huyét: Dây là mot trong nhüng nguyên nhân huyê't khô'i tînh mach. Tinh trang suy giâm hê thô'ng tiêu soi huyét thuông do bât thuông plasminogen, bât thuông tPA...Tuy nhiên tî lê gây huyét khô'i do câc bât thuông này qua thô'ng kê, nghiên cüu cüa nhiêu tâc giâ là rât thâ'p. 1.2.2.3. Hâu quâ cüa tinh trang tâng dông huyét khô'i Quâ trînh dông mâu diên ra không giông nhau ô môi noi trên co thë, kê't câ'u cüa eue mâu thay d6i theo vi tri vêt thuong. Nüt câm mâu hoâc euehuyê'tkhô'ihïnh thành trong tînh mach ncd dông mâu chây châm cô nhiêu fibrin, hông câu bigiü lai và chüa tuang dôi ft tiëu câu, chüng duoc goi là huyét khôi dô, do hïnh dang nhin thây khi phâu thuât và trên tiêu bân bênh hoc. Nhüng duôi dê vô cüa câc huyê't khôi dô trên thuông là duoc tao ô câc tînh mach chân, cô thë vô ra và gây nghên mach tuân hoàn phoi. Nguoc lai, câc eue mâu duoc hïnh thành trong câc dông mach duôi tînh trang toc dô dông chây cao cô thành phân chü yê'u là tiëu câu và ît fibrin. Nhüng huyê't khô'i trâng này cô thë dê dàng büt khôi thành dông mach và làm nghên mach ô câc vi tri xa han, gây thiê'u mâu tam thôi hoâc vïnh viên. Nhüng eue mâu dông trên là nguyên nhân rât thuông gâp trong tâc nghên mach nâo hoâc vôflg mac, S‘) noi chüng cô thé gây roi loan thân kinh thoâng qua (nhûng ccfn thiéu mâu thoâng qua) nhu mù mot mât tam thôi (chûng thoâng mù) hoâc nhûng con dôt quy. Ngoài ra hâu hét câc cofn NMCT là do huyét khô'i hînh thành sau khi v5 mâng xa vûa trong câc dông mach vành bi bênh...[28]. a) Nhôi mâu caüm cap tînh (AMI-Acute Myovascular Infarction) NMCT là 1 thé bênh nâng cüa bênh tim thiéu mâu eue bô, vôi biê'n chûng là dâ cô mot biê'n déi thuc thë - hoai tü mot vùng co tim. Dai da sô' hoai tir âiy dêu liên quan dê'n huyê't khô'i moi sinh bit tit (hoâc gin hoàn toàn) long dông mach vành tuong ung (thucmg thâ'y à 95% bênh nhân NMCT) [28]. Thuông cô thêm vai trô cüa ccfn co thât mach chon trüng nhûng khu vue dông mach vành bi xa vûa [17]. ❖ Tiê'n triën cüa vùng hoai tü: Xuâ't hiên 3 vùng gân nhu dông tâm trnh tù ngoài vào trong là vùng thiéu mâu eue bô, ton thuông, hoai tü. 3 vùng này phât triën liên tue và là quâ trinh thuân nghich (trù hoai tü, vî du thiê'u mâu eue bô liên tue quay trô vê mô bînh thuông hoâc nguçfc lai chuyën thành ton thuong. Vùng t6n thuông vê thiê'u mâu eue bô hoâc thành hoai tü). Câ 3 vùng dô khi khed phât dêu tù lôp cô tim sât nôi tâm mac, tiê'n triën tôi lôp co tim sât thuong tâm mac. Giô thû 1 cô thë bât dâu hoai tü, sê trô thành xuyên thành thuông à giô thur 6 [17]. Nê'u không duofe diêu tri kip thôi, tü suât trong 4 tuân lê dâu là khoâng 30-40% tuÿ nuôc, trong dô, 1/2 sô' này bi tü vong ngay trong giô dâu. thuông là chua vào viên. Chînh vi thé viêc xü lÿ cap cûu NMCT cap khan truong, nhanh chông và dâc hiêu là diêu càn thiê't. ❖ NMCT trên thé giôi và Viêt Nam. NMCT là mot trong nhûng bênh phé biê'n nhâ't à câc nuôc phât triën. Tai Hoa Kÿ khoâng 1,1 triêu nguôi bi nhôi mâu co tim câ'p trnh xây ra môi nâm [28]. Truôc nâm 1963 NMCT rat hiê'm gâp à Viêt Nam, môi nâm tât câ câc bênh viên Hà Nôi và Hâi Phông chî gâp 1 dê'n 2 truông hop. Tü 1963 trô di tinh hînh thay doi han môi nâm sô' trûông hôp NMCT ngày càng nhiêu hon và chî trong nâm 1993, Viên Tim mach hoc gâp 95 ca, Bênh viên Hûu Nghi gâp 66 ca, Bênh viên Viêt Tiêp 18 gâp 16 ca. Ô Thành Phô H6 Chi Minh nâm 1988 cô 313 ca nhung nâm 1992 (sau 4 nâm) co 639 ca (tâng 104%) [31]. b) Nhôi mâu phoi cap tmh Nhôi mâu phoi (hay côn goi là nghên mach phoi, huyét khôi tâc mach phoi câ'p tfnh (Acute Pulmonary Embolism , APE)) [28]. Nghên mach phôi là hâu quâ cüa viêc di chuyën eue huyét khôi hoâc eue nghên mach tù 1 noi nào dô trong ca thé vào tuân hoàn phoi. Trên 90% eue nghên phôi xuât phât tù hê thông tînh mach sâu à câc chi duôi. Ô câc nuôc phât triën, tâc mach phôi là nguyên nhân tù vong thu: ba sau bênh tim mach và ung thu [4]. 8-10% bênh nhân nghên mach phôi tir vong trong giô dàu tiên. Nghên mach phôi không duoc diêu tri cô tî le tu vong trên 30%. Diêu tri nhanh và cô két quâ , cô thë giâm tî lê tir vong xuô'ng duôi 10%. > Nguyên nhân : • Cuc huyét khôi, mô, hoâc câc dj vât khâc. • Câc yéu tô nguy ca cüa nhôi mâu phôi (nghên mach phôi): Nàm bât dông lâu, bênh nhân hâu phâu, châ'n thuong chi duôi, dùng viên trânh thai cô Estrogen, cô tiên sü huyét khôi tînh mach sâu hoâc nghên mach phôi, suy tim sung huyét, thai nghên, và sân phu môi sinh, ung thu (ph6i, tuy, tiêu hoâ, tiét niêu sinh duc); châ'n thuong bông, nguoi cao tuôi béo phi,bênh mâu (Thiéu antithrombinlll, thiéu proteinC, S),bênh phôi tac nghên man tmh, dâi thâo duôrng. c) Dôt quy thiéu mâu nâo eue bô cap tmh (nhôi mâu nâo) Dôt quy (stroke) hay tai bién mach nâo (Cerebro-vascular) là môt hôi chung lâm sàng dâc trung bôi môt su mât chûc nâng nâo câ'p tmh eue bô, kéo dài trên 24h hoâc dân tôi tü vong (sôm). Nguyên nhân cô thë do chây mâu tu phât vào trong hoâc toàn bô châ't nâo (chây mâu nguyên phât hoâc chây mâu duôi nhên- dôt quy chây mâu (hemoragic stroke) chiê'm khoâng 15% hoâc su cung câ'p mâu không dây dü tôi môt phân cüa nâo do kê't quâ giâm luu luong mâu nâo, huyê't khô'i hoâc tâc mach liên quan tôi bênh cüa mach mâu (dôt quy thiéu mâu nâo eue bô câ'p tmh-acute ischemic stroke), Nhôi mâu nâo (cerebroval infarction) chiê'm khoâng 85%. Hâu 19 quâ cüa dôt quy dân dén tü vong 9,5% tong sô tü vong chung và düng thü hai gây tü vong sau ung thu, cao han câ tï lê tü vong do NMCT [22]. ❖ Tinh hinh dôt quy trên thé giai và Viêt Nam. Théo thông kê nàm 2000 ô Mÿ cho thâ'y cô khoâng 700.000 nguôi bi dôt quy, tâng trong dô cô 500.000 ca môi mâc. Du bâo nê'u nâm 1995 cô 12,8% nguôi Mÿ trên 65 tuoi bi dôt quy thi nâm 2025 cô 18.7%. Tai trung tâm dôt quy Bênh viên Quân dôi Trung uang 108 tù thâng 1/200312/2004 cô khoâng 800 bênh nhân dôt quy nàm diêu tri. Nhu vây, cô thë nôi hâu quâ cüa tinh trang tâng dông, huyét khôi dân dén mot sô bênh hiëm nghèo nhu NMCT, nhôi mâu phéi hay dôt quy thiéu mâu nâo eue bô. Nhûng bênh này néu không duac chüa tri kip thôi sê cô nguy ca tü vong rât cao. Chmh vi thé, câc thuôc chông dông mâu và tiêu Fibrin ngày càng tâng câ vê sô luong và chât luang [22]. 1.2.3. Câc thuôc phông và diêu tri huyét khôi Câc chât chông dông mâu dâu tiên là Heparin, duac dùng trong du phông huyét khôi tù nâm 1937. Nâm 1941, Dicoumarol là chât khâng vitamin K dâu tiên duoc dùng vôi tâc dung chông dông, côn Aspirin tuy dâ ra dôi tù khâ lâu nhung mai dén nâm 1976 nguôi ta môi bât dâu nghiên cüu trên lâm sàng vê tâc dung du phông huyét khôi. Câc thuôc này khâ hiêu quâ trong du phông huyét khôi, han ché su phât triën cüa huyét khôi dâ hïnh thành. Chî cô câc thuôc tiêu huyét khôi môi cô tâc dung diêu tri huyét khôi nghên mach vôi chât dâu tiên là Streptokinase nâm 1933 nhung dén nâm 1947 nô môi duac sü dung lân dâu tiên dë hoà tan eue dông bênh tràn mâu màng phéi, mai dén nâm 1958 nô môi duac sü dung dâu tiên dë diêu tri bênh NMCT cap và cho dén nay nguôi ta dâ tim ra nhiêu thuôc tiêu Fibrin môi cô ca ché tâc dông dâc hiêu nhu Alteplase [16]. 20 1.2.3.1. Phân loai thuôc chô'ng dông mâu và tiêu Fibrin Câc thuôc chô'ng dông, tiêu huyét khôi duoc chia làm 3 nhôm [17], [27]: ❖ Câc thuôc chô'ng dông mâu nhu Heparin và châ't khâng vitamin K (câc dân xuât Coumarin nhu Wafarin, Dicumarol...và dân xuâ't Indandion nhu Clophenindion, Phenyl-indandion... ) ❖ Câc thuôc chô'ng kê't tâp tiëu câu nhu Aspirin, Dipyridamol, Ticlodipin, Clopidogrel..., câc châ't rïc chê' receptor GP Ila/IIIb cüa tiëu càu: Tirofiban, Lamifaban... ❖ Câc thuôc làm tan huyê't khôi (tiêu Fibrin) duoc chia thành 3 thé hê: ■ Thé hê 1: Streptokinase (SK, kabikinase,biêt duoc streptase); Urokinase (UK, Abbokinase,biêt duoc Urokinase Ebewe,Urokinase KGCC). ■ Thé hê 2 : o APSAC (Anisoylated human plasminogen streptokinase activator complex): là phuc hop Streptokinase- Plasminogen là Anisteplase (biêt duçfc Eminase). o ScuPA (Recombinant unglycosylated single chain urokinase- type plasminogen activator) là Saruplase(pro-Urokinase). ■ Thê' hê 3 (dâc hiêu chon lua mach vành, “hiên dai”)o rtPA (Recombinant single chain tisue- type plasminogen activator, Alteplase, Biêt duoc Actilyse, Activase). o Reteplase (rPA,Retavase); Lanoteplase (nPA); Tecnecteplase (TNKtPA) là câc biê'n thë thu gon hon cüa tPA. Chî cô nhôm thuôc làm tan huyét moi cô tâc dung vào eue huyê't khôi dâ hînh thành. Trong nhôm thuôc tan huyê't khôi, thî Alteplase tô ra là thuôc dâc hiêu vôi eue huyét hon câ. 21 1.2.3.2. So sânh Alteplase và môt so thuoc làm tan huyét khô'i vê car chétâc dung Con duông chung cuô'i cùng trong su hinh thành eue nghên là su bien déi Fibrinogen thành Fibrin bai Thrombin. Mang luoi Fibrin thu hüt su két tâp tiëu eàu và nhûng tê' bào hông eàu hinh thành eue nghên. Alteplase cüng nhu câc thuoc tiêu huyét khôi cô co ché chung chî ra trong hînh 1.6. Plasma Fluid Phase Fibrinogen Coagulation Factors Plasminogen— ^-►Piasmin *■ (2 nm} t Dégradation « 2 - Antiplasmin (1 pm) Plasminogen Activator Plasminogen— ■"►Plasmin Fibrin Surface Fibrin------ ► FDPs Hinhl.6. Ca ché tiêu Fibrin cüa câc thuoc tiêu huyét khô'i. Quâ trinh hoat hoâ___ ^ Quâ trinh üc ché ~~► FDPs : Fibrin Degradable Products (Câc sân phâ’m thoâi hoâ cüa Fibrin) Câc thuoc tiêu huyét khôl bién doi Plasminogen duai dang không hoat dông thành dang hoat dông là Plasmin. Plasminogen co à 2 dang là dang tu do và dang gân vôi mang Fibrin. Plasmin là môt serin protease tuong dôi không dâc hiêu cô khâ nâng thoâi bién Fibrin, Fibrinogen, và câc protein trof dông mâu khâc vi du câc yéu tô'V, VIII, XII [5]. SK và UK là nhüng thuoc làm tan huyét khôi lâu doi nhât và cüng dâ duoc khâo sât nhiêu nhât. > Streptokinase: Streptokinase là enzym lây ra tü Vi khuân Streptococcus tan huyét (5. Streptokinase vào mâu không tâc dông truc tiép mà két hçfp vôi Plasminogen thành 1 phüc hop cô hoat tînh dë chuyën câc phân tü Plasminogen khâc thành Plasmin. 22 Streptokinase không cô ai tmh dâc biêt vôi Fibrin cüa huyét khôi mà tâc dông dén Plasminogen luu hành và câ Plasminogen gân vôi Fibrin. Streptokinase cô tînh khâng nguyên. Do nguy cof phân üng di üng, bênh nhân không nên dùng Streptokinase néu thuôc dâ duac sü dung trong vong 5 ngày dén 2 nâm. Phân üng di üng vôi Streptokinase xây ra khoâng 2% sô bênh nhân dùng thuôc. Trong khi ha huyê't âp nhe xây ra ô 4-10% sô' bênh nhân dùng thuô'c , ha huyét âp nâng xây ra, tuy hiê'm, kê't hop vôi câc phân üng di üng nâng. > Urokinase: Urokinase sü dung trên lâm sàng tao ra tù viêc nuôi câ'y tê' bào thân bào thai. Trong ca thë Urokinase hoat hoâ truc tiê'p câ Plasminogen luu hành lân Plasminogen gân vôi Fibrin và chuyën Plasminogen thành Plasmin. Binh thuông, Plasmin duac câc khâng Plasmin (a2-Antiplasmin, a 2-Macroglobulin) trung hoà môt phân, khi cô du thùa Urokinase, Plasmin duac hinh thành rât nhiêu, cô thë tâc dông làm thoâi giâng Fibrinogen luu hành, yê'u tô' V, yê'u tô' VIII, và gây tinh trang giâm dông làm tâng nguy ca chây mâu. Urokinase không cô tmh khâng nguyên. Tuy nhiên hiên nay Urokinase không duac khuyê'n khich sü dung ô Mï do làm tâng nguy ca bênh truyên nhiêm. > Alteplase. Alteplase sü dung trên lâm sàng duac sân xuât bàng công nghê DNA tâi to hop dâ duac chüng minh cô/ câ'u trûc và chüc nâng tuang tu vôi Enzym Alteplase tu nhiên, cô tên châ't hoat hoâ Plasminogen mô tâi té hop. Alteplase cô âi lue cao vôi Fibrin, cât dâc hiêu liên kê't Arginin560 - Valin561 cüa Plasminogen không hoat dông trô thành dang hoat dông là Plasmin [41],[42],[50], Alteplase chî hoat hoâ Plasminogen khi cô Fibrin, nhu vây tâc dông dâc hiêu dôi vôi huyét khô'i dâ hinh thành (khâc vôi Streptokinase và Urokinase tâc dông vôi câ Plasminogen luu hành), do cô vi tri câm thu dâc hiêu vôi Fibrin ô Alteplase. Liêu cao làm mât tmh dâc hiêu dô và lüc này thuô'c lai cô tâc dông dê'n Plasminogen luu hành. Alteplase không co tmh khâng nguyên, chî làm giâm nhe Fibrinogen mâu[27]. 23 Nhin chung, thuôc thé hê 3 (dai diên là Alteplase) là hiêu quâ hon thé hê 1 và 2 trong viêc tai tirdi mâu toàn phân, tâc dung dâc hiêu hon vôi Fibrin và không cô tmh khâng nguyên [16]. Cô thë nôi, Alteplase là thuoc làm tan huyét khôi tôt nhât hiên nay. 1.2.4. Mot sô' thông tin lâm sàng cüa Alteplase dtrorc dung 1.2.4.1. Mô tâ môt so dang biêt ditac cüa Alteplase trên thi truùng > Biêt duoc : Actilyse (Boehringer Ingelheim). Activase (Genentech). Câc sân phâm này duçfc sân xuât bàng công nghê tâi té hop (xem quy trînh sân xuâ't). > Dang thuoc : Dang lo bôt dông khô, vô trùng 10, 20, 50, 100 mg kèm môt thë tich tuong üng nuôc vô trùng pha tiêm,USP. Hoat tînh dâc hiêu tuong rïng vôi 522.000-696.000 Ul/mg [25]. > Thông tin qui ché : Là thuoc dôc bâng B [5]. > Thành phân cüa sân phâm Activase® à dang lo bôt dông khô 50mg và lOOmg duoc mô tâ trong bâng 1.1. [67]. Bâng 1.1. Thành phân lo Activase 50mg và lOOmg Lo 50mg Lo lOOmg Alteplase 50mg(29triêu IU) 100mg(58 triêu IU) L- Arginine l,7mg 3,5g Acid phosphoric 0,5g 1g Polysorbate80 Duôi 4mg Duôi llm g Khoâng không Cô Không Thành phân Acid phosphoric và/hoâc NaOH cô thë duoc sü dung truôc khi làm bôt dông khô dë diêu chînh pH sau khi pha loâng vôi nuôc vô trùng dë tiêm truyên tînh mach tao dung dich co pH khoâng 7,3. 24 Tâc dung sinh hoc duoc xâc dinh bôti thü nghiêm tiêu eue dông in vitro và duac do bàng don vi quoc te IU nhu thü nghiêm dua theo tiêu chuân cüa tô chûc Y Té Thé Giôi (WHO). Hoat lue cüa Activase® là 580.000UI/mg. 1.2.4.2. Duac dông hoc Alteplase chî dùng tiêm tînh mach. Thuoc dào thâi nhanh ra khôi mâu chü yéu qua gan vôi dô thanh thâi khoâng 550-680 ml/phüt. Sau khi tiêm truyên tînh mach nông dô thuô'c trong huyét tuang giâm theo 2 pha. Ô nguôi NMCT, nüa dôi cüa Alteplase trong pha phân bô ban dâu (t1/2a) khoâng 3,6-4,6 phüt và trong pha thâi trir cuôi (t1/2p) khoâng 39-53 phut. 20 phüt sau khi ngùng tiêm truyén chîcôn lai duôi 10% luçmg thuoc ban dâu trong huyét tucrng [5]. Tuy nhiên tâc dung tiêuhuyét khoi kéo dài tôi 7 giô trong eue dông [27]. 1.2.4.3. Chi dinh, lieu luang và câch dùng cüa Alteplase a) Diêu tri NMCT cap tînh voi Alteplase Trong NMCT cap, diêu tri bang chât hoat hoâ plasminogen mô nhàm làm tâng tuai mâu cüa dông mach vành, giâm duçfc kfch cô nhôi mâu, giâm duoc nguy co suy tim sau nhôi mâu và giâm tî lê tü vong. Càn phâi bât dâu diêu tri càng sém càng tôt trong vông 6 giô châm nhât là 12 giô sau khi xuât hiên triêu chûng [5]. ♦> Liêu luang và câch dùng. Alteplase chî dùng de tiêm tînh mach và dùng càng sôm càng tôt sau khi cô triêu chûng dâu tiên. Cô 2 phâc dô sü dung Alteplase trong diêu tri NMCT câ'p tînh. > Phâc dô truyên nhanh (Tiêm trong lgiô 30phüt). > Phâc dô 3h (Tiêm trong 3 giô). Nên dùng phâc do nhanh khi diêu tri NMCT trong vông 6 giù càn khi quâ ôgiùnên dùng phâc dô 3già(14) 25 > Phâc dô nhanh. Tong liêu duorc dê nghi theo cân nâng cûa bênh nhân, nhung không quâ lOOmg. • Dôi vôri bênh nhân cô cân nâng trên 65 kg tong liêu là lOOmg. Tiêm ngay câ liêu 15mg vào tînh mach, sau dô truyên tînh mach trong 30 phüt tiép theo 50mg và sau dô là 35 mg côn lai truyên trong 60phüt. • Dôi vôi bênh nhân cân nâng duôi 65 kg, tong liêu là l,5mg/kg. Tiêm ngay câ liêu 15mg vào tînh mach. Sau dô truyên 0.75/kg trong 30 phüt ké tiép, không quâ 50mg và truyên tiép trong 60 phüt 0,5mg/kg không quâ 35 mg. > Phâc dô 3 giô. Tong liêu là lOOmg: Truyên 60mg trong giô dâu, trong dô: 6-10mg tiêm ngay câ liêu. Phân côn lai tiêm trong 1 giô. 20mg truyên tiép trong giô thû 2 và 20mg côn lai truyên trong giô thü 3. Dôi vôi bênh nhân cân nâng duôi 65kg t6ng liêu là l,25mg/kg dùng trong 3h nhumô tâôtrên [5],[65],[67]. ❖ Mot sô thü nghiêm dânh giâ hiêu quâ cüa Alteplase trên bênh nhân nhôi mâu ca tim câp tmh. +) Mot sô thü nghiêm ngâu nhiên mù dôi, cô kiëm soât, so sânh hiêu quâ cüa viêc diêu tri NMCT vôi Alteplase vôi Placebo duorc chî ra trong bâng 1.2. Su khâc nhau cô y nghïa thông kê duoc chî ra khi giâ tri p < 0,05 [41],[42],[56]. Bâng 1.2. Hiêu qua cüa Alteplase diêu tri NMCT câp trong mot so thü nghiêm. Thü nghiêm/Hiêu quâ Thü nghiêm ASSET (n=5.013) ■ Tî lê tü vong sau 1 thâng ■ Tî lê tü vong sau 6 thâng Môt thü nghiêm khâc (n=138) ■ Câi thiên chüc nâng tâm thât trâi. ■ Giâm tâc dông cüa suy tim sung huyét. Mot thü nghiêm khâc (n=721) ■ Câi thiên chüc nâng tâm thât trâi tai 10-22 ngày sau diêu tri. ■ Tî lê tü vong sau 21 ngày diêu tri. 26 Alteplase Placebo p 7,2% 10,4% 9,8% 13,1% 0,001 0,008 53,2% 46,4% ($ y m ) 0,018 0,009 50,7% 48,5% 0,01 3,7% 6,3% 0,05 Qua câc thü nghiêm này dâ chûng tô tâc dung cüa Alteplase so vôi nhôm Placebo trong diêu tri NMCT: nô làm câi thiên rô ràng chüc nâng tâm thâ't trâi, giâm tî le tü vong, giâm tâc dông cûa suy tim sung huyét... +) Môt thü nghiêm ngâu nhiên trên 41.021 bênh nhân bi NMCT câ'p (th£r nghiêm GUSTO - 1993) vôi 4 phâc dô diêu tri tiêu huyê't khôi [27],[67]. o Nhôm 1 (Nhôm rtPA[IV]): Truyên nhanh Alteplase (theo liêu luong và câch dùng nhu trên) dông sü dung vôi tiêm tînh mach heparin (IV); n=l0.396. o Nhôm 2 (Nhôm SK[IV]): Kabikinase (biêt duoc cüa Streptokinase) 1,5 triêu UI / 60 phüt cùng vôi heparin tiêm tînh mach (IV); n=10.410. o Nhôm 3 (Nhôm SK[SQ]): Streptokinase (nhu trên) cùng vôi heparin tiêm duôi da(SQ); n=9.841. o Nhôm 4 (Nhôm rtPA+SK): kê't hop Alteplase và Streptokinase. (Trong dô, tât câ câc bênh nhân duofc nhân 160mg Aspirin viên nhai ngay khi cô thë, theo liêu hàng ngày 160-325mg; Heparin tiêm tînh mach tiêm câ liêu mot lue 5.000UI ngay khi cô thë sau dô môi giôr tiê'p tue truyên l.OOOUI/h ît nhât trong 48h; Heparin tiêm duôi da, tiêm 12.500 UI/4h sau khi bât dâu diêu tri SK, sau dô 12.500UI -21àn/ngày/7 ngày hoâc dê'n khi xuâ't viên). Khi dânh giâ hiêu quâ cüa câc thuôc tiêu huyét khôi tai câc thei diëm khâc nhau sau khi bât dâu diêu tri bàng câch chup mach mâu, dông mâu cüa dông mach vành duçfc mô tâ bàng thang mô tâ dinh tmh goi là thang hê thông TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) - thang tuôi mâu co tim cüa Sheenan, Braunwald và công su [28]: +) Mue 0 chî nghên hoàn toàn dông mach liên quan dê'n NMCT —châ't cân quang không chây à sau chô tâc; +) Mut 1 cho thâ'y châ't cân quang cô di vào môt chût qua chô bi nghên nhung không cô su tuôi mâu cûa mang mach mâu à xa; +) Mue 2 cho thây cô su tuôi mâu cüa toàn bô mach mâu vùng bi nhôi mâu vào mang mach mâu à xa nhung vôi dông mâu châm hon so vôi bînh thuông; +) Mire 3 cho thâ'y tuôi mâu toàn phân cûa dông mach vùng bi nhôi mâu vôi dông mâu bînh thuofng. 27 Mûc 3 là mue tiêu cüa diêu tri tâi tuôi mâu, vi tuôi mâu toàn phân cüa dông mach vành cho két quâ tôt hem trên nhiêu phircmg diên kîch thuôc 6 nhôi mâu, duy tri chûc nàng thâ't trâi và giâm ti lê tü vong câ ngân lân dài han. Trong thü nghiêm GUSTO à trên cung cap dû lieu cho hiêu quâ cüa câc phâc dô tai câc thefi diëm 90 phüt, 180 phüt, 24 giô, và 5-7 ngày sau khi bât dâu diêu tri và so sânh giüa nhôm 1 và 2; nhôm 1 và 3 duoc thë hiên qua phân trâm sô' bênh nhân diêu tri dat mûc TIMI 2 và 3. Su khâc nhau cô ÿ nghîa thô'ng kê khi giâ tri p ! i 59,0% Tâc dung không mong muôn phô biê'n nhât cüa Alteplase là chây mâu [5]. • Thuông gâp: ADRM/100. Chây mâu noi tiêm, ha huyê't âp, nhip tim châm, sot. • It gàp 1/10000,05. ■ Tai biê'n xuât huyê't nâo (Intracranial Hemorrhage, ICH) à bênh nhân diêu tri NMCT câp tmh vôi Alteplase trong môt thü nghiêm duorc chî ra nhu sau [41]: Bâng 1.5. Tai bién xuât huyét nâo âbênh nhân diêu tri NMCT câp vôi Alteplase Liêu I Sô' bênh nhân ICH(%) 100mg/3h 3.272 Phâc dô nhanh 10.396 0,7 150mg 1779 1,3 l-l,4mg/kg 237 0,4 1 Dû liêu này cho thây liêu 150mg Alteplase không nên sü dung trong diêu tri NMCT bôi vi nô làm tâng bien chüng chây mâu trong so nâo. Dô'i voi nhôi mâu phéi nâng, bien chüng chây mâu cüng tuomg tu vôi câc tài liêu mô tâ su an toàn cüa Alteplase trong diêu tri NMCT câp sü dung phâc dô truyên trong 3h [67]. b) Trong diêu tri dôt quy thiéu mâu nâo eue bô câp tinh: Tî lê tü vong và xuât huyê't nâo à bênh nhân sü dung Alteplase cho diêu tri dôt quy thiê'u mâu nâo eue bô câp tmh cao hon or bênh nhân placebo duorc chî ra trong thü nghiêm NINDS-1 [67]. j3ang 1.6. Bién chüng cüa dieu tri dôt quy thiéu mâu nâo eue bô vôi Alteplase. Thû nghiêm NINDS-1 1 Câc biê'n chüng Tü vong trong 90ngày IC H Activase(n=312) Placebo(n=312) P 54(17,3%) 48(15,4%) 64(20,5%) 0,36 20(6,4%) 0,05). Nhu vây, bên canh hiêu quâ diêu tri huyê't khô'i cüa Alteplase, tî lê bien chûng chây mâu dâc biêt là xuât huyê't nâo cûa Alteplase khâ cao, nhâ't là trong diêu tri dôt quy thiê'u mâu nâo eue bô. Tuy nhiên, nhüng chî dinh cüa Alteplase dêu là nhüng bênh câ'p tînh, cô nguy ca de doa tînh mang cao. Vî vây, hiêu quâ cüa diêu tri Alteplase là giâm tî lê tü vong so vôi nhôm Placebo và câc thuôc tiêu huyét khô'i khâc vân cô ÿ nghîa lôn hom. I.2.2.6. Chô'ng chi dinh Câc chô'ng chî dinh cüa Alteplase liên quan dê'n biê'n chüng chây mâu cô nguy ca cao à nhüng bênh nhân sau [5],[67].: • Chây mâu nôi tang trong vong 3 thâng trô lai. • Cô tiên sü tai biê'n mach mâu nâo. • Phâu thuât so nâo và côt sô'ng (trongvong 2thâng) hoâc châ'nthuong (trong vong 10 ngày). • Khô'i u trong so nâo. • Ca dia chây mâu, tang chây mâu. • Tâng huyét âp nâng không kiëm soât (cohuyét âp tâmtrirang >110 mmHg và/ hoâc huyê't âp tâm thu > 180mmHg). • Ép tim ngoài long ngue. • Viêm màng trong tim nhiëm khuân. • Bênh vông mac tâng sinh do dâi thâo ducmg tü nhûng mach mâu môi tao thành. • Viêm màng ngoài tim câp. • Viêm tuy câ'p, viêm gan câp và câc bênh gan, 35 thân nàng khâc. 1.2.2.7. Thân trong • Phu nû mang thai (Pregnancy). Chua co nhiêu nghiên cûu cüa Alteplase dô'i vôi phu nü mang thai. Nhung vï Alteplase làm tâng nguy co chây mâu, vi vây, chî duorc phép dùng thuôc này cho nhûng chî dinh khân cap, và trong diêu kiên co sô cô sân câc trang thiét bi và cân bô cô khâ nàng xü lÿ duoc chây mâu [5]. • Phu nû cho con bu (Nursing Mothers). Không cô dû liêu vê tfch tu Alteplase trong süa me nhung không châc là glucopeptid này cô thë hâp thu nguyên ven qua ducmg tiêu hoâ cüa dûa trè [5]. • Trè em (Pédiatrie Use). An toàn và hiêu quâ cüa Alteplase trong bênh nhân khoa nhi chua duoc dânh giâ[67]. • Chü ÿ trong khi dang diêu tri vôi Alteplase. Trong diêu tri vôi Alteplase, phâi trânh choc dông mach không ép duoc và cüng phâi trânh choc tînh mach cânh trong và duôd don dë giâm thiëu chây mâu ô nhüng vi tri không ép duoc. Phâi giâm thiëu choc dông mach và tînh mach. Khi cô su cô' chây mâu nghiêm trong, phâi dùng ngay Alteplase và Heparin. Cô thë huÿ tâc dung cüa Heparin bàng Protamin sulfat. Ô bênh nhân trên 70 tuéi, cüng cô tàng nguy co dôt quy khi sü dung Alteplase [5]. 1.2.2.8. Titong ky và tuong tâc thuoc ♦> Tuong ky. Không trôn bât kÿ thuoc khâc trong lo chûa dung dich Alteplase hoâc không dùng câc thuôc khâc trong cùng dây truyên tînh mach [5]. • Tuong tâc thuoc. Aspirin và Heparin dâ duoc dùng cùng và sau khi tiêm truyên Alteplase trong xü tri NMCT cap và nhôi mâu phoi. Vï Heparin, Aspirin hoâc Alteplase cô thë gây bién chûng chây mâu, nên càn theo dôi cân thân vê chây mâu, dâc biêt ô vi tri choc dông mach. 36 Cefamandol, Cefoperazon, Cefotetan, acid Valproic: Nhûng thuô'c này cô thé gây ha Prothrombin huyê't, ngoài ra acid Valproic cô thë üc chê' kê't tu tiëu câu. Dùng dông thori vôi thuôc tiêu huyét khôi cô thë làm tâng nguy co chây mâu nâng, vi vây không nên dùng. Corticosteroid, acid Ethacrynic hoâc Salicylat : cô thë xây ra loét hoâc chây mâu da dày trong khi diêu tri bàng nhüng thuô'c này và gây tâng nguy co chây mâu nâng à nhüng nguoi bênh dùng liêu phâp tiêu huyê't khô'i [5]. Tuang tâc cüa Alteplase vôi câc thuôc tim mach và hoat nâo chua duoc nghiên cüu [67]. 1.2.2.9. Su pha loâng, dô on dinh và bâo quân ❖ Lo bôt dông khô Alteplase: Bot Alteplase pha tiêm trânh ânh sâng nhiêu và dë à nhiêt dô tù 15-30°C hoâc dë tü lanh Ô2-8°C [5]. ❖ Dung dich Alteplase: Bôt Alteplase pha tiêm không chüa chât bâo quân. Chî nên hoà tan vôi nuôc vô trùng pha tiêm ngay truôc khi dùng hoâc bâo quân dung dich này à 2-30°C và sü dung trong vong 8 giô. Dung dich tiêm cô thë hoà tan trong dung dich NaCl 0,9% dë cô nông dô 0,5mg/ml.trânh lâc quâ nhiêu trong khi pha loâng, khi trôn phâi xoay nhe nhàng và / hoâc lâc châm. Không dùng câc dung dich tiêm truyên khâc dë pha loâng thêm [5],[67]. ♦> Su pha loâng cao hon. Kë tù mô tâ ban dâu cüa Charles Dotter vê tiêu huyê't khô'i truc tiép qua ô'ng thông. Câc nhà chuyën gia dâ nghiên cüu sü dung chât hoat hoâ Plasminogen mô dua truc tiê'p vào eue dông trong bênh nhân huyê't khô'i tînh mach câp tmh (DVT), thiê'u mâu eue bô chi câp tînh (ALI) và tâc nghên dông mach ngoai vi (PAOD) [38]. Tuy nhiên, Alteplase cho nhüng nghiên cüu này dùng vôi liêu rât thâp. Kÿ thuât truyên liêu thâp thuông yêu câu mot thë tfch lôn dich truyên. Do dô cân phâi pha loâng dung dich Alteplase. Và su pha loâng duôi 0,5mg/ml cô thë tâng tinh trang van duc và vê trâng süa khi pha trong dung dich nuôc muô'i [36]. Do dô cân nghiên cüu xa hon vê su 6n dinh, hoat tmh và chât vi két tüa trong nhüng dung dich này. 37 1.3. Tao chê phâm Alteplase bàng công nghê DNA tâi to hofp 1.3.1. Gioi thiéu khâi quât vê công nghê DNA tâi to hop Công nghê di truyên (genetic technology) côn co thë hiê’u là kÿ thuât di truyên (genetic engineering), công nghê gen (gene technology), hoâc thao tâc gen (gene manipulation) dang là công nghê côt loi cüa công nghê sinh hoc hiên dai [23]. Ta co thë nêu khâi niêm cüa công nghê di truyên là : Công nghê di truyên (công nghê gen) bao gôm nhiêu kï thuât hiên dai duçfc thuc hiên trên acid Nucleic (DNA, RNA) nhàm nghiên cüu câu truc gen, diêu chînh và bien doi gen, nhàm tâch, tong hofp và chuyën câc gen mong muô'n vào câc tê' bào chü moi dë tao ra cof thë sinh vât moi mang nhûng dâc tmh moi, cüng nhu tao ra sân phâm mai. Cüng co thë hiëu dan giân : Công nghê di truyên là mot khoa hoc vê thao tâc gen (gene manipulation) dë chü dông tao ra mot thuc thë sinh hoc moi [30]. Câc kÿ thuât chü yê'u cüa công nghê di truyên là: tâch chiét gen, nhân dông gen, xâc dinh trinh tu gen, thiét ké câc vector chuyën gen, bien nap gen, biëu hiên gen la à ca thë hoâc tê' bào chü nhân. Dë thuc hiên duçfc công nghê di truyên, câc thuc nghiêm dêu cân phâi sü dung DNA tâi to hofp (recombinant DNA). Do dô, công nghê DNA tâi to hçfp (recombinant DNA technology)(hïnh 1.6) là công nghê nên tâng, ca bân nhât cüa công nghê di truyên [26]. Vê hînh thüc, su ra doi duofc coi là vào nâm 1972-1973, khi nhôm nghiên cüu cüa Berg, Boyer và Cohen ôf Mï dâ tao nên phân tü DNA tâi t6 hçfp in vitro tù 3 nguôn vât liêu di truyên khâc nhau: nguyên bô gen cüa virut SV 40 gây ung thu à khî, mot phân bô gen cüa phage trung hoà X và câc gen cûa operon lactose cüa vi khuân E.coli. Thoat dâu câc nhà khoa hoc cô ÿ dinh dua DNA ghép vào truc khuân E.coli, nhung sau khi thâo luân ho dâ dùng thi nghiêm vî sçf ràng loài vi khuân moi (E.coli co mang gen cüa virut gây ung thu) nê'u thoât ra môi truôfng sô'ng cô thë gây ra môt bênh dich (ung thu) mà loài nguôi chua cô câch tri thî tai hoa khô lucmg [23]. Trong mot phân tu thê' kî qua, kï thuât di truyên dâ phât triën vôi tôc dô thân kî. Mac dù cô nhiêu kÿ thuât da dang và phüc tap duçfc sü dung nhung câc nguyên lÿ ca 38 ban cua kÿ thuât di truyên khâ dan giân. Ca sa cüa công nghê này là thông tin di truyên mâ hoâ trong DNA, ton tai à dang câc gen. Thông tin này co thë süa doi theo nhiêu câch khâc nhau dë dat tai mue tiêu nhât dinh trong nghiên curu khoa hoc ca ban, khoa hoc ürng dung và trong y duac hoc. Co 3 lînh vire chü yéu sü dung viêc süa doi di truyên là : > Nghiên curu ca ban vê câu truc và chürc nâng cüa gen. > Sân xuât câc protein hüu ich bang câc phuang phâp mai. > Tao ra câc thue vât, dông vât và vi sinh vât chuyën gen. bacterial cells p lasm id m ainbacterial ch rom osom e Of t O O donor eucaryotic cells extracted n u clearD N A *so,ated 0 ° o o° o p lasm id s \ p lasm id s treated t ^ w ithrestri cti onjT h en zym e — D N Atreated w ithrestriction en zym e Mix B asep airin ga n djoin in gb y ligase toyieldam ixtu reo f différent com b in ation s ■ m a inbacterial ch rom osom e Transform ation .recom b in an t p lasm id Hînhl.7. Kï thuât DNA tâi to hop. Doi vôi công nghê Enzym thi DNA tâi td hop duac ung dung chü yéu de sân xuât Enzym tâi té hap trong câc vât chü thîch hç?p. 4 39 1.3.2. Quy trinh sân xuât Alteplase bâng công nghê DNA tâi to hofp 1.3.2.1. Nuôi cây té bào CHO chûa Plasmid tâi to hop cô gân gen tPA Dâu nhüng nâm 1980, khâ nâng làm sach và biëu hiên trinh tu gen ngirèi cho Alteplase sü dung công nghê DNA tâi té hçfp dâ hoàn tât, cho phép tao ra mot sô luçfng lofn thuôc trong üng dung lâm sàng. Sân phâm tâi té hçfp vôi tên thuong mai là Activase® (Genetech) nâm 1987 dâ duçfc FDA phê chuân câp phép sü dung trong NMCT câp và nhôi mâu phéi. Sân phâm tâi té hçfp này cô 527 Acid amin cô müc glycosyl hoâ cao (Glycoprotein). Nâm 1992, công ty Genetech dâ thuc su thu loti tü câc sân phâm rtPA. Nâm dô công ty này dâ thu duofc trên 230 tÿ USD khi bân sân phâm này cho toàn thé gioti. Quâ trinh sân xuât bao gôm: Hinh 1.8. Quy trinh sân xuât Alteplase tâi to hofp 40 Quy trînh này duac mô ta bâng hïnh vê sau: Tê' bào nôi NST Vi khuân [...]... plasminogen activator, Alteplase, Biêt duoc Actilyse, Activase) o Reteplase (rPA,Retavase); Lanoteplase (nPA); Tecnecteplase (TNKtPA) là câc biê'n thë thu gon hon cüa tPA Chỵ cơ nhơm thc làm tan hut moi cơ tâc dung vào eue hu't khơi dâ hỵnh thành Trong nhơm thc tan hu't khơi, thỵ Alteplase tơ ra là thc dâc hiêu vơi eue hut hon câ 21 1.2.3.2 So sânh Alteplase và mơt so thuoc làm tan hut khơ'i vê car chétâc... dơng làm thôi giâng Fibrinogen luu hành, 'u tơ' V, 'u tơ' VIII, và gây tinh trang giâm dơng làm tâng nguy ca chây mâu Urokinase khơng cơ tmh khâng ngun Tuy nhiên hiên nay Urokinase khơng duac khu'n khich sü dung ơ Mï do làm tâng nguy ca bênh trun nhiêm > Alteplase Alteplase sü dung trên lâm sàng duac sân xt bàng cơng nghê DNA tâi to hop dâ duac chüng minh cơ/ câ'u trûc và chüc nâng tuang tu vơi Enzym Alteplase. .. Alteplase Liêu cao làm mât tmh dâc hiêu dơ và lüc này th'c lai cơ tâc dơng dê'n Plasminogen luu hành Alteplase khơng co tmh khâng ngun, chỵ làm giâm nhe Fibrinogen mâu[27] 23 Nhin chung, thc thé hê 3 (dai diên là Alteplase) là hiêu q hon thé hê 1 và 2 trong viêc tai tirdi mâu tồn phân, tâc dung dâc hiêu hon vơi Fibrin và khơng cơ tmh khâng ngun [16] Cơ thë nơi, Alteplase là thuoc làm tan hut khơi tơt... phân h Fibrin (hypofibrinolysis) dân tơi chüng hu't khơ'i (thrombosis) hôc tâc mach (embolism) [63] Nhu vây, Alteplase cơ vai trơ quan trong trong giai doan tiêu soi hu't cüa q trinh dnnfr mâ^i, ram mâu, làm cho eue mâu dơng khơng lan rơng q mire 7 1.2 LJng dung cüa Alteplase —dùng làm thc tan hut khơi 1.2.1 Cor sor cüa ngun lÿ dơng mâu, câm mâu Q trỵnh DM, câm mâu là su tâc dơng lân nhau giûa ba thành... câc 'u to V, VIII, XII [5] Alteplase cơ âi lue cao vơi Fibrin, nhor câc càu truc dâc trung trong chi nâng Tuang tâc này dân tơi tâng hiêu q xüc tâc cüa Alteplase lên 100-1000 lân Nhu vây, cơ thé nơi Alteplasecơ trnh dâc hiçu vơi Fibrin ❖ Tâng hoat dơng cüa Alteplase gây tâng q trinh phân h Fibrin (hyperfibrinolysis) vơi hâu q là tâng chây mâu, châm dơng mâu ❖ Giâm tiê't Alteplase gây giâm q trïnh phân... Abbott Laboratories, Abbott Park,IL) ƠMI Alteplase dang duoc nghiên cüu âp dung trong diêu tri DVT, PAOD, và mơt vài tỵnh trang khâc cơ liên quan dê'n hu't khơ'i ♦♦♦ Alteplase trong diêu tri PAOD Phâc dơ sü dung Alteplase truc tiê'p qua ơ'ng thơng cho bênh nhân PAOD vân dang nghiên cüu phât triën Chua cơ su nhât tri vê tiêu chn cüa “liêu cao” hay “liêu thâp” cüa Alteplase [37],[48] Cơ thë xâc dinh liêu... nhân dat mûc TIMI 2 và 3 cao và tai thơri diëm 90 phüt, nhơm trun nhanh Alteplase cơ hiêu q hon nhơm sü dung Streptokinase trong viêc tâi ti mâu tồn phân- nghỵa là tâng luu luong mach vành mûc 2 và 3 TIMI cơ ÿ nghỵa thơ'ng kê so vơi 2 nhơm kia - và cüng cơ nghỵa làm tâng tỵ lê sơ'ng con mơt chût b) Dieu tri nhoi mâu phoi voi Alteplase Alteplase dâ duoc chûng minh trong diêu tri nhoi mâu phoi nàng cap tỵnh... câch dùng cüa Alteplase a) Diêu tri NMCT cap tỵnh voi Alteplase Trong NMCT cap, diêu tri bang chât hoat hô plasminogen mơ nhàm làm tâng tuai mâu cüa dơng mach vành, giâm dfc kfch cơ nhơi mâu, giâm duoc nguy co suy tim sau nhơi mâu và giâm tỵ lê tü vong Càn phâi bât dâu diêu tri càng sém càng tơt trong vơng 6 giơ châm nhât là 12 giơ sau khi xt hiên triêu chûng [5] ♦> Liêu luang và câch dùng Alteplase chỵ... mg/kg/h Hôc khơng dua trên cân nâng : 0.25-10mg/h Liêu tëng cơ pham vi tü 5-50mg ♦♦♦ Alteplase trong diêu tri DVT Mac dù Alteplase khơng duoc sü dung rơng râi cho DVT và câc tài liêu dâ cơng bơ' phân lơn mơ tâ sü dung tồn thân cüa Alteplase Nhüng nghiên cüu mơi dua ra viêc tiêu hu't khơ'i truc tiê'p qua ơ'ng thơng vơi Alteplase cơ thë an tồn và hiêu q cho nhûng bênh nhân khơng cơ chơ'ng chỵ dinh vơi... lâm sàng nâm 1999 sü dung Alteplase truc tiê'p qua ơ'ng thơng dâ chỵ ra cơ kê't q tơt hon trun tồn thân vơi y nghỵa câi thiên châ't lurong sơ'ng cüa bênh nhân [33],[58] 30 Bơi vi thë tỵch eue nghên dang ké trong DVT, liêu cûa Alteplase cơ thë phâi cao hon trong diêu tri PAOD vi du : Câ liêu 3-5mg cüa Alteplase duoc trun truc tiép trong eue nghên sau dơ tiép tue trun 0,05mg/kg/h Alteplase (dua trên cân ... bênh kë làm giâm tỵ lê tü vong biên phâp quan sü dung thc làm tan hu't khơi Câc thc làm tan hu't khơ'i hâu hê't protein ngn gơ'c tu nhiên hôc bân tong hop Alteplase mot protease vai trơ quan trong... “Tong quan vê Alteplase, thc làm tan hut khơ'i duorc sân x't bàng cơng nghê DNA tâi to hop" vơi nhüng mue tiêu sau: S Mơ ta dâc âiênt câu tao, câu trûc vai trơ cüa Alteplase S Üng dung cüa Alteplase. .. Alteplase dùng làm thuoc tan hu't khơ'i S Tơm tât quy trinh sân xt Alteplase ditçfc dung bàng cơng nghê DNA tâi to hop I.TƠNG QUAN 1.1 Dâc diém ngn gơ'c, câu trûc vai trơ cüa Alteplase 1.1.1.Tên