Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin

Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin Nghiên cứu hệ phấn rắn của indomethacin

BỘ Y T Ẽ TRUỒNG ĐAI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HÀ NGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA INDOMETHACIN (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2001-2005) r ''' - - U Í V U ' à ị y Người hướng dẫn : PGS.TS. NGUYỄN v à n l o n g DS. VŨ LUU LY Nơi thực hiện : Bộ môn bào chế. Thời gian thực hiện : Tháng 3-5/2005 HÀ NỘI, THÁNG 5-2005 V Trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khoá luận này, em đã nhận được sự hướng dẩn và giúp đỡ nhiệt tình về mọi mặt về mọi mặt từ các thầy cô, gia đĩnh và bạn bè. Nhân dịp này em xin được bày tỏ lòng kính trọng và biếì ơn sâu sắc tới: - PGS.TS. Nguyễn Văn Long - DS. Vũ Lưu Ly Cùng tập thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên trong bộ môn. Đồng thời em xỉn bày tỏ lòng biết ơn tới những người thân trong gia đình, bạn bè đã giúp đỡ, động viên, quan tâm và tạo điều kiện cho em trong suốt quá trĩnh học tập và hoàn thành khoá luận này. Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2005 Sinh viên Nguyễn Thị Thu Hà MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẨN I: TỔNG QUAN 2 lA, MỘT SỐ VẤN ĐỂ VỂ INDOMETHACIN 2 1.1.1. Cấu trúc hoá học 2 l. 1.2. Tính chất lý hoá 2 1.1.3. Dạng thuốc và một số chế phẩm 3 1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN 4 1.2.1. Khái niệm 4 1.2.2. Cấu trúc hoá lý của hệ phân tán rắn 4 1.2.4 ư u nhược điểm của hệ phân tán rắn 5 1.2.5. Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 5 1.2.6. Chất mang trong hệ phân tán rắn 7 1.2.7. Độ ổn định của hệ phân tán rắn 12 1.2.8. Một số công trình nghiên cứu HPTR của indomethacin 12 PHẦN II: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15 2.1. NGUYÊN LIỆU 15 2.2. PHƯƠNG TIỆN, DỤNG c ụ 15 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 16 2.3.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 16 2.3.2. Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý 17 2.3.3. Bào chế viên nang chứa HPTR, HH VL và IND nguyên liệu 17 2.3.5. Nghiên cứu khả năng hoà tan của indomethacin từ các mẫu nghiên cứu 18 2.3.6. Theo dõi độ ổn định của HPTR 18 2.4. KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ NHẬN X ÉT 19 2.4.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc của mật độ quang vcả nồng độ của dung dịch indomethacin 19 2.4.2. Nghiên cứu độ hoà tan của indomelhacin nguyên liệu . 20 2.4.3. Độ hoà tan của IND từ HHVL và HPTR của IND với ß- cyd 21 2.4.4. Độ hoà tan của IND từ HPTR và HHVL với HP-ß- cyd 24 2.4.5. Độ hoà tan của IND từ HPTR của IND với HP-ß- cỵd trong nước cất 26 2.4.6. So sánh độ hoà tan của IND trong HHVL và HPTR với HP-ß- cyd với cùng tỷ lệ 1:10 28 2.4.7. So sánh độ hoà tan của IND từ HPTR với chất mang HP-ß- cyd chế bằng các phưcmg pháp khác nhau 29 2.4.8. So sánh độ hoà tan của IND trong HHVL và HPTR vói ß- cyd và HP-ß- cydtỷ lệ 1:10 31 2.4.9. Kết quả theo dõi độ ổn định của H PTR 33 2.4.10. Khảo sát độ hoà tan của IND từ viên nang chứa một số HPTR được chọn 34 PHẨN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 37 3.1. KẾT LUẬN 37 3.2. ĐỂ XUẤT 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO BẢNG GHI CHÚ CÁC CHỮ VIẾT TẮT CM Chất mang DC Dược chất DD Dung dịch DM Dung môi HHVL Hỗn hợp vật lý HPTR Hệ phân tán rắn HP- ß- cyd Hydroxypropyl-ß- cyclodextrin ß- cyd ß- cyclodextrin INĐ Indomethacin MĐC Mới điều chế NSAID Thuốc chống viêm phi Steroid PPDM Phương pháp dung môi PPPS Phương pháp phun sấy PPĐK Phưcỉng pháp đông khô PVP Polyvinylpyrolidon PEG Polyethylen glycol ĐẶT VẤN ĐỂ Bệnh xưcmg khớp là một nhóm bệnh phổ biến trên thế giới, đặc biệt hay gặp ở những nước có khí hậu ẩm trong đó có Việt Nam. Nhóm bệnh này có ảnh hưởng lớn đến sức khoe cDng như sinh hoạt của người bệnh. Ngày nay, mặc dù có rất nhiều loại thuốc mới, nhưng các thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) vẵn được ưu tiên lựa chọn trong điều tri các bệnh về xưcfng khớp với các tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Trong số các thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) đang sử dụng, indomethacin là một dược chất có tác dụng chống viêm mạnh, mạnh hcfn 20- 80 lần so với phenylbutazol và 2-4 lần so với hydrocortison [1]. Tuy nhiên, cũng như các NSAID và nhiều dẫn chất khác, indomethacin rất ít tan trong nước nên khả năng giải phóng ra khỏi dạng thuốc kém, sinh khả dụng thấp vì vậy thường gặp khó khăn khi bào chế các dạng thuốc - kể cả quy ước và hiện đại. Kỹ thuật chế hệ phân tán rắn (HPTR) ngày càng được sử dụng nhiều để làm tăng độ hoà tan và tăng sinh khả dụng của dược chất ít tan. Trên cơ sở khảo sát sơ bộ, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: - Nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn của indomethacin với: p- cyclodextrin và hydroxypropyl-P-cyclodextiin. - Bước đầu nghiên cứu ứng dụng vào dạng thuốc nang cứng. PHẨN I: TỔNG QUAN 1.1. MỌT SỐ VẤN ĐỂ VỀ INDOMETHACIN Indomcthacin là một chất kháng viêm phi steroid thuộc nhóm indol trong tập hợp dẫn xuất của acid indolacetic. 1.1.1. Cấu trúc hoá học - Công thức hoá học [2,3,29,40] - Tên khoa học: Acid l-(4- clorobenzoyl)-5 methoxy-2- methylÌndol-3-yl acetic - Công thức phân tử: C,9H]6C1N04 - Phân tử lượng: 357,8. Indomethacin tồn tại ở các dạng: Acid tự do (indomethacin); muối natri trihydrat; muối meglumin (indomethacin kết hợp với N- methyl- glutamin) [29]. 1.1.2. Tính chất lý hoá índomethacin là bột kết tinh trắng đến vàng nâu, vị hcfi đắng, không mùi hoăc gần như không mùi. Natri indomethacin: bột kết tinh màu vàng nhạt [ 3, 29,40] IND thực tế không tan trong nước, tan trong ethanol (1:50), cloroíorm (1:30), elher (1:40), methanol (32 mg/g ở 25'^C). Natri indomethacin tan trong nước, ethanol; rất ít tan trong cloroform và aceton; dễ tan trong methanol [40]. Indomeíhacin có điểm chảy 158*^C- 162‘^c, thay đổi theo dạng thù hình. IND vững bến trong môi trưòíng trung tính hay acid yếu ĨND vững bền trong môi trường trung tính hay acid yếu Indomethacin có tính acid, cho phản ứng của nhân indol, nhân thơm và clo hữu cơ. ở dạng rắn hay trong dung dịch, ESÍD nhạy cảm với ánh sáng. Do có chức amid trong phân tử, IND dễ bị thuỷ phân cả trong môi trường acid và trong môi trường kiềm mạnh [3,29,40 . ở nhiệt độ phòng, IND ổn định nhất tại pH khoảng 3,75 ưong 8,4 ngày [29]. Để khắc phục nhược điểm trên, người ta đã sử dụng dung môi khan nước để hoà tan IND và làm ổn định dung dịch IND, dùng lọ đựng màu hổ phách và các chất chống oxy hoá để hạn chế sự thuỷ phân, hoặc sử dụng titan dioxid trong màng bao viên nang [29,40 . Phucfng pháp định lượng: Dựa vào nhóm chức acid, định lượng bằng dung dịch natri hydroxyd trong môi trường aceton chỉ thị phenolphtalein [2,3]- Indomethacin hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại do vậy có thể định tính và định lượng bằng phucfng pháp đo quang phổ [3,16]. 1.1.3. Dạng thuốc và một số chế phẩm * Indomethacin được bàơchế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau [3,9,10]. - Viên nén 25 mg, viên bao film 25 mg. - Viên nang 25 mg, 50 mg, viên nang 75 mg tác dụng kéo dài. - Hỗn dịch uống 25 mg/5ml - Bột pha tiêm 25 mg, 50 mg, dung dịch tiêm 1 mg/2ml. - Hỗn địch nhỏ mắt 1%; 0,5%, dung dịch nhỏ mắt 0,1%, bột đông khô pha dung dịch nhỏ mắt 0,1%. - Thuốc đạn 50 mg. * Chế phẩm [40]: - Flecin (Napp) viên nén 25mg, 50 lĩig. - Imbrilon (Berk) viên nang 25 mg, 50 mg. - Indocid (Morson) viên nang 25_ mg, 50 mg, 75 mg. 1.2. HỆ PHÂN TÁN RẮN 1.2.1. Khái niệm Mặc dù có nhiều phương pháp để cải thiện độ tan và tỷ lệ hoà lan của các dược chất ít tan nhưng phưcfng pháp có nhiều triển vọng để cải thiện độ hoà tan là phương pháp tạo HPTR. HPTR được coi là một hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt dược lý, được chế tạo bằng phưcíng pháp thích hợp [4,6,7 . 1.2.2. Cấu trúc hoá lý của hệ phân tán rắn Dựa vào sự tương tác giữa dược chất và chất mang, người ta chia ra thành 6 loại: Hỗn hợp eutecti đơn giản. + Các dung dịch rắn. + Các dung dịch và hỗn dịch kiểu thuỷ tinh. + Các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh. + Tạo thành hợp chất hay phức chất mới. + Tổ hợp của các dược chất và chất mang. 1.2.3. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ tan của dược chất trong HPTR Khả năng làm tâng độ tan, tốc độ tan của dược chất ít tan khi đưa vào hệ phân tán rán được giải thích bằng nhiều cơ chế [4,6,7]. - Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình. - Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất - Làm thay đổi và tăng tính ửiấm của dược chất đối với môi trường hoà tan do sự có mặt của chất mang thân nước, đặc biệt là khi có mặt chất diện hoạt. - Làm giảm năng lượng của quá trình hoà tan - Do tạo phức dễ tan 1.2.4 ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ưu điểm'. Làm tăng độ hoà tan của dược chất ít tan do đó làm lăng tốc độ cũng như mức độ hấp thu thuốc [6 . Nhược điểm: Thay đổi cấu trúc của dược chất trong quá trình chế tạo và bảo quản làm cho khối bột cứng lại và giảm độ tan do đó đôi khi làm thay đổi sinh khả dụng của dược chất. 1.2.5. Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn Tuỳ theo tính chất vật lý, hoá học của dược chất và chất mang mà lựa chọn phưcỉng pháp phù hçfp để chế tạo HPTR. Hệ phân tán rắn thu được từ các phương pháp khác nhau có thể có tính chất khác nhau * Phưomg pháp đun chảy Phối hợp dược chất với các chất mang thân nước theo các tỷ lệ thích hợp bằng cách đun chảy (thường là ở nhiệt độ cao hcfn điểm chảy ở hỗn hợp eutecti của chúng). Làm nguội nhanh trong nước đá. Để ổn định trong thời gian ngắn ở nhiệt độ phòng. Làm khô bằng biện pháp khác nhau: để trong bình hút ẩm, sấy trong tủ sấy chân không Nghiền nhỏ, rây lấy kích thước thích hợp, Phưcfng pháp này áp dụng cho các dược chất rắn không bị phân huỷ bởi nhiệt và sử dụng chất mang trơ thân nước dạng rắn có nhiệt độ nóng chảy thấp [6]. * Phương pháp dung mồi Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi. Sau khi loại dung môi sẽ thu được một đồng kết tủa của dược chất và đung môi. Nghiền, rây lấy hạt có kích thước thích hợp. Các phương pháp loại dung môi: - Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng kết hợp với thổi khí hoặc bốc hơi dung môi trên nồi cách thuỷ, sau đó làm khô trong bình hút ẩm. [...]... Makiko Fujii v cng s khi nghiờn cu HPTR ca indomethacin vi crospovidon thy rng trong HPTR, nhúm carboxyl ca indomethacin phỏn ng vi nhúm amid carbonyl ca crospovidon kt qu l indomethacin tn ti trng thỏi vụ nh hỡnh v tan, ho tan ca indomethacin c cỏi thin so vi nguyờn liu [32], - Nagesh Bandi v cng s chng minh rng HP-3 cyd lm tng tan ca indomethacin Ch to HPTR indomethacin vi HP-p cyd bng phcmg phỏp... tc ho tan ca indomethacin tng lờn nhiu so vi nguyờn liu Kim tra tớnh cht lý hoỏ ca h phõn tỏn rn bng phng phỏp nhiu x tia X, HPLC, phõn tớch nhit vi sai, ph hng ngoi, kớnh hin vi in t, cỏc tỏc gi thy rng indomethacin tn ti trng thỏi vụ nh hỡnh trong HPTR v liờn kt c = 0 ca hp cht carboxyl trong phõn t c cht b kộo dón v khụng cú s bin i tớnh cht lý hoỏ Kt qu l lm tng tan v ho tan ca indomethacin. .. tan ca indomethacin [35] - H phõn tỏn rn indomethacin vieudragit khụng nhng lm tng ^ tan v tc tan m cũn tng sinh kh dng v gim tỏc dng ph ca inomethacin do lm gim nõng lng t do, do ú lm gim lc bỏm dớnh gia cỏc ht Bt ch t HPTR cú trn chy tt hcfn, gim lc bỏm dớnh nờn y d ró ong d dy, do ú gim tỏc dng ph [27] - Hirofumi Takeuchi v cng s nghiờn cu dng thuc viờn nộn indomethacin vi sylysia350 lm tõng ụ... ibuprofen indomethacin, diazepam, s dng mt s cht mang nh: PEG400, 4000, 6000, PVP, cyclodextrin v dn cht, ng dng di nhiu dng thuc: viờn nộn, viờn nang, thuc n, thuc cm, thuc dựng qua da [4,5,7,8] Ngoi ra HPTR cng ó v ang c nghiờn cu ng ng iu khin quỏ trỡnh gii phúng ca dc cht trong cỏc dng bo ch [27] PHN II: THC N G H IM V KấT Q U 2.1 NGUYấN LIU Tiờu chun cht STT Tờn nguyờn liu Ngun gc lng 1 Indomethacin. .. thu, khuy liờn tc tng nhanh quỏ trỡnh bc hcõ + h n nh v m khụ trong bỡnh hỳt m, nghin v rõy qua rõy kớch thc 0,315 mm * Phofng phỏp ụng khụ: p dng vi HP-p-cyd Indomethacin Ig Ethanol 50 ml HP-P-cyd 10 g (tlD C -C M l 1:10) Tin hnh; Ho tan indomethacin trong dung mụi Tip n HP-p-cyd, lc qua mng lc 0,45 mcm úng l, mi l cha 50 mg dc cht - ụng lnh trong 4 gi - ụng kh: 20 gi, nhit condensor -39c, p ô... phosphat pH 7,2 v nc ct Nhn xột: - Indomethacin rt ớt tan trong nc, sau 40 phỳt ch cú khong 9,0% IND c ho tan v 52,1% IND ho tan trong dung dch m phosphat pH 7,2 - Do 4D rt s nc nờn cỏc tiu phõn inomethacin ni trờn b mt mụi trng ho tan, vỡ võy din tip xỳc vi mụi trng ho tan nh Nh vy, nu thay i c tớnh thm ca cỏc tiu phõn IND thỡ cú th ci thin c mc v tc ho tan ca indomethacin 2.4.3 ho tan ca IND t... qua rõy 0,315 mm 2.3.3 Bo ch viộn nang cha HPTR, HHVL v IND nguyờn liu S dng v nang sụ 0, cõn lng HFTR hoc HHVL tcng ng vi 25 mg IND thờm tỏ dc, úng vo nang bng phcfng phỏp th cụng 2.3.4 Xỏc nh hm lng indomethacin trong h phỏn tỏn rn Hm lng END trong h phõn tỏn rn c xỏc nh bng phucfng phỏp o quang [2,16] -Pha mu th: Cõn chớnh xỏc mt lng HPTR tcng ng khong 50 mg IND cho vo bỡnh nh mc 100 ml, thờm 10... c bc súng 320 nm trong cc o dy Icm, dựng mu trng l hn hp melhanol- dung dch m phosphat pH 7,2- nc (52:47,5:0,5) - Song song lm mu chun vi IND nguyờn liu tớnh kt qu 2.3.5 Nghiờn cu kh nng ho tan ca indomethacin t cỏc mu nghiờn cu ^ S dng mỏy th ho tan Erweka-DT, cỏnh khuy vi cỏc thụng s sau [2]: ' Mụi trng ho tan: 750 ml hn hp gm mt th tớch dung dch m phosphat pH 7,2 trn vi 4 th tớch nc - Nhit ... dung dch m phosphat pH 7,2 Kt qu cho thy ung dch IND trong mụi trng m cú hp th cc i bc súng 320 nm, t ú xỏc nh s ph thuc ca mt quang vo nng dung dch . điểm của hệ phân tán rắn 5 1.2.5. Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 5 1.2.6. Chất mang trong hệ phân tán rắn 7 1.2.7. Độ ổn định của hệ phân tán rắn 12 1.2.8. Một số công trình nghiên cứu. sự phụ thuộc của mật độ quang vcả nồng độ của dung dịch indomethacin 19 2.4.2. Nghiên cứu độ hoà tan của indomelhacin nguyên liệu . 20 2.4.3. Độ hoà tan của IND từ HHVL và HPTR của IND với. nghiên cứu đề tài này với mục tiêu: - Nghiên cứu chế tạo hệ phân tán rắn của indomethacin với: p- cyclodextrin và hydroxypropyl-P-cyclodextiin. - Bước đầu nghiên cứu ứng dụng vào dạng thuốc nang