Y học thực hành (814) - số 3/2012 8 đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và kết quả điềU TRị ĐA HóA TRị u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đầu cổ Lê Minh Kỳ và cs Bệnh viện Tai Mũi Họng trung ơng Tóm tắt U Lympho ác tính là một trong những ung th phổ biến ở Việt Nam cũng nh ở nhiều nớc khác trên thế giới. Mục tiêu Nghiên cứu hình thái lâm sàng, mô bệnh học của u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đầu cổ, Đánh giá bớc đầu kết quả điều trị. Đối tợng nghiên cứu: Gồm 39 bệnh nhân đợc chẩn đoán và điều trị u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đầu cổ từ T1/2005 đến T7/2006 tại khoa u bớu Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ơng. Kết quả: 24 nam và 15 nữ. Tuổi trung bình là 44,46. Amidn là vị trí thờng gặp nhất (44%), tiếp đến là vùng mũi xoang 41%. 95 % ở mức độ vừa theo phân độ Working formulation, giai đoạn I(76,9%) or II(23,1%) theo phân giai đoạn của the Ann Arbor. Phác đồ CHOP đợc ding để điều trị chủ yếu. Có 2 bệnh nhân không đáp ứng với điều trị. Summary Some clinical and laboratory remarks of the primary extranodal non Hodgkin lymphomas of head and neck, initial evaluations of management. Objective: Review clinical and laboratory characteristics; evaluate initially the management results. Study design: We studied on 39 patients, who were admitted in National ENT Hospital with diagnosis of the primary extranodal lymphomas Non- Hodgkin of head and neck, They had been treated in National ENT Hospital from 1/2005 to 7/ 2006. The diagnosis based on pathological biopsy. The multimodal treatment was used. Chemotherapy played the main role(CHOP protocol). Methods: Prospective, descriptive study. Results: The patients included 24 males and 15 females with an average age of 44.46 years. The most common site affected was Tonsil(44%). followed by sinonasal areas(41%). The most frequent presenting feature was a swelling or mass, with pain, dysphagia or nasal obstruction. 95% of all patients were in the intermediate levels of malignancy according to the Working Formulation and in the stage I(76.9%) or II(23.1%) of the Ann Arbor staging system. There were 20.5% of cases with the symptoms of spinal cord invasion. We decided to remove the tumor by surgery to 10 patients. All of them were treated by chemotherapy(CHOP protocol). Following- up by the time, we met 2 unsuccessful patients. Many studies in the world had trouved the important treatment role of combined radiochemotherapy for early stage intermediate and high grade lymphomas. Đặt vấn đề U Lympho ác tính là một trong những ung th phổ biến ở Việt Nam cũng nh ở nhiều nớc khác trên thế giới. Bệnh xuất phát từ sự tăng sinh không kiểm soát đợc của tế bào dòng lympho. Bệnh đợc chia ra hai nhóm chính là bệnh Hodgkin và u lympho không Hodgkin(ULKH). Trong khi bệnh Hodgkin biểu hiện chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết thì u lympho không Hodgkin còn có biểu hiện nguyên phát ngoài hạch trong đó vùng đầu cổ là vị trí rất hay gặp, biểu hiện lâm sàng đa dạng, có tổn thơng tại một vị trí /cơ quan ngoài hạch, có thể kèm theo hạch vùng. ở Việt Nam, mới chỉ có một vài nghiên cứu về u lympho không Hodgkin ngoài hạch nói chung, nhng cha có nghiên cứu nào về u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đầu cổ. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu sau đây: 1. Nghiên cứu hình thái lâm sàng, mô bệnh học của u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đầu cổ. 2. Đánh giá bớc đầu kết quả điều trị. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 1. Đối tợng nghiên cứu Gồm 39 bệnh nhân đợc chẩn đoán và điều trị u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đầu cổ từ T1/2005 đến T7/2006 tại khoa u bớu Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ơng. Tất cả các bệnh nhân đợc lựa chọn theo tiêu chuẩn sau: - Có hồ sơ bệnh án lu trữ đầy đủ các thông tin cần thiết giúp chẩn đoán, theo dõi và tiên lợng bệnh - Có kết quả mô bệnh học chẩn đoán xác định là u lympho không Hodgkin. - Đợc điều trị và theo dõi diễn biến bệnh tại khoa u bớu Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ơng và khoa điều trị bệnh máu Viện huyết học và truyền máu Trung ơng. - Tiêu chuẩn loại trừ: khi không có đủ các điều kiện trên. 2. Phơng pháp nghiên cứu - Sử dụng phơng pháp thống kê mô tả kết hợp nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu. - Xử lý số liệu theo phơng pháp thống kê sinh học Epi-Info 6.4. Kết quả nghiên cứu và bàn luận 1. Dịch tễ học. Giới: Nghiên cứu này bao gồm 24 nam và 15 nữ. Tỷ lệ nam/nữ xấp xỉ 1,5/1. Kết quả này phù hợp với Y học thực hành (814) - số 3/2012 9 nghiên cứu của Jacob C[9]; Assanasen T[3]; Hart S[7] ULKH gặp ở nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ dao động trong khoảng 1,2/1-2/1. Tuổi: Tuổi trung bình là 44,46. Bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 12 tuổi và lớn nhất là 75 tuổi. Trong đó khoảng tuổi 40-60 tuổi là hay gặp nhất, 28 ca chiếm tỷ lệ 71,8%. Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với một số tác giả khác: theo Hart [9] là 65, còn theo Assanasen T [3] là 53,87. Vị trí ULKH: Bảng 1. Vị trí ULKH Vòng Waldeyer 44% Mũi xoang 41% Thanh quản Amiđan A đáy lỡi Xoang Hốc mũi Họng miệng Thanh môn Hạ thanh môn Tuyến mang tai 15 2 10 6 3 1 1 1 Chúng tôi nhận thấy Amiđan khẩu cái của vòng Waldeyer là vị trí thờng gặp nhất của ULKH ngoài hạch chiếm 44%. Tiếp đó là ULKH mũi xoang 41%. Jacob C[9]; Assanasen T[3] và các tác giả khác [5,6 7,10] cũng thấy rằng đây là 2 vị trí hay gặp nhất của ULKH nguyên phát ngoài hạch vùng đầu cổ. Chúng tôi còn gặp ở một số vị trí khác: 3 ca ULKH ở họng miệng, 2 ca ở thanh quản và 1 ca tuyến mang tai. Thời gian khởi phát bệnh: Thời gian khởi phát bệnh tính từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi phát hiện bệnh. Chúng tôi nhận thấy hầu hết các trờng hợp có thời gian khởi phát bệnh trong 1- 3 tháng(80%). Điều này chứng tỏ bệnh phát triển nhanh. Đây cũng là điểm khác biệt của ULKH vùng đầu cổ đặc biệt ở vòng Waldeyer. Tuy nhiên trong nghiên cứu này cũng có trờng hợp bệnh kéo dài, mặc dù bệnh nhân có đi khám sớm nhng đã không đợc phát hiện bệnh do thờng bị chẩn đoán nhầm với viêm Amiđan hoặc viêm loét mũi cha rõ nguyên nhân nhng không đáp ứng với điều trị kháng sinh thông thờng. 2. Biểu hiện lâm sàng Triệu chứng cơ năng: Thay đổi tuỳ theo vị trí của tổn thơng. ULKH mũi xoang thờng biểu hiện bằng ngạt mũi 1 hoặc 2 bên, liên tục, tăng dần; chảy mũi lẫn chất hoại tử hôi, đôi khi có xì mũi lẫn dây máu. ULKH Amiđan thì nuốt vớng kéo dài, ít gặp nuốt đau. Đó là những triệu chứng thờng gặp, tuy nhiên không có triệu chứng cơ năng đặc hiệu riêng cho ULKH. Triệu chứng toàn thân: Triệu chứng toàn thân nh sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân (không tìm đợc nguyên nhân gì khác) ít gặp so với ULKH ở hệ thống hạch. 11 ca (28,2%) có sốt mức độ từ nhẹ tới sốt cao, dao động kèm theo mệt mỏi. Gầy sút cân thờng không rõ rệt. Có các triệu chứng này chứng tỏ đây là một bệnh hệ thống tuy có biểu hiện khu trú ở vùng đầu cổ. Triệu chứng thực thể: ULKH vòng Waldeyer thờng gặp là sùi và/ hoặc loét mất chất ở Amiđan Khẩu cái một bên và thờng gặp Amiđan phải (10/14 ca ULKH Amiđan). ULKH hốc mũi: thờng biểu hiện bằng loét, hoại tử niêm mạc hốc mũi 1 hoặc 2 bên (sau khi lấy chất hoại tử lẫn vảy) Nhiều trờng hợp thâm nhiễm, hoại tử lan rộng hay nhầm với U hạt ác tính hoặc viêm loét mũi không rõ nguyên nhân trớc khi đợc chẩn đoán xác định bằng giải phẫu bệnh. Đôi khi bệnh tích bị che giấu bởi niêm mạc bình thờng. Nói chung triệu chứng thực thể rất đa dạng. Do vậy trong tất cả các trờng hợp nghi ngờ phải bấm sinh thiết để chẩn đoán xác định bệnh. 3. Cận lâm sàng Mô bệnh học và hoá mô miễn dịch Bảng 2. Phân type mô học ULKH Độ ác tính thấp WF1 WF2 WF3 2 0 0 5% Độ ác tính trung bình WF4 WF5 WF6 WF7 1 2 25 9 2.5% 5% 64% 23.5% Độ ác tính cao 0 0 0 Đây là xét nghiệm quan trọng có giá trị chẩn đoán xác định bệnh. Chúng tôi không làm chọc hút tế bào vì hầu hết các tác giả đã thống nhất chọc hút tế bào không có giá trị trong chẩn đoán ULKH. 95% là ULKH độ ác tính trung bình và hầu hết là WF6, WF 7. Không gặp trờng hợp nào có độ ác tính cao. Theo nghiên cứu của Assanasen T[3]; Jacob C[9]; Donato C[5] cũng thấy rằng ULKH thờng gặp có độ ác tính trung bình. 11 ca đợc nhuộm hoá mô miễn dịch trong đó 8 trờng hợp là ULKH tế bào B; 2 trờng hợp là U lympho tế bào NK/T, týp mũi; 1 trờng hợp U lympho MALT vùng hạ thanh môn. Hoá mô miễn dịch đợc chỉ định trong những trờng hợp khó mà với phơng pháp nhuộm thông thờng có thể nhầm lẫn. Tất cả các trờng hợp đợc nhuộm hoá mô miễn dịch đều cho thấy thuộc nhóm nguy cơ thấp (U MALT) và trung bình (u tế bào B lớn và tế bào NK/T). Trong tất cả các trờng hợp mà bệnh cảnh lâm sàng không rõ ràng thì mô bệnh học là xét nghiệm cần thiết giúp giải quyết tranh cãi này và cho đến nay với các trờng hợp ULKH chúng tôi đều cho nhuộm hoá mô miễn dịch học giúp chẩn đoán, phân loại và tiên lợng bệnh. X quang phổi: X quang phổi đợc chỉ định ở 100% các trờng hợp và chúng tôi cha phát hiện trờng hợp nào có di căn phổi. Siêu âm cổ và vùng bụng: Có 9 trờng hợp (23%) có kèm hạch vùng và thờng là ULKH vòng Waldeyer. Duy nhất 1 ca có hạch gốc mạc treo ruột. Huyết tuỷ đồ. Huyết tuỷ đồ đợc tiến hành ở tất cả các bệnh nhân. Trong nghiên cứu chúng tôi phát hiện 8 ca(20,5%) ULKH xâm lấn tuỷ xơng, biểu hiện bằng sự tăng sinh và rối loạn hình thái của dòng Bạch hầu hạt, gặp tế bào non dạng Lymphoblast. Men LDH (Lacticodeshydrogenase). Đây là xét nghiệm dấu ấn của khối u. Tiên lợng bệnh nặng khi LDH tăng cao hơn bình thờng chứng tỏ bệnh đang trong giai đoạn tiến triển. Trong nghiên cứu này chúng tôi không gặp trờng hợp nào tăng lợng LDH. 4. Chẩn đoán giai đoạn bệnh (theo Ann Arbor). 30 trờng hợp (76,9%) đợc chẩn đoán ở giai đoạn I và Y học thực hành (814) - số 3/2012 10 9 trờng hợp (23,1%) đợc chẩn đoán ở giai đoạn II. Theo Jacob C[9]; Assanasen T[3] cũng thấy rằng ULKH ngoài hạch thờng ở giai đoạn I và II. Chúng tôi không gặp trờng hợp nào ở giai đoạn III, IV. 5. Nhóm yếu tố nguy cơ. Đó là: tuổi 60; có 2 vị trí tổn thơng ngoài hạch; LDH trên mức bình thờng; giai đoạn bệnh III, IV; có triệu chứng toàn thân. Hầu hết các trờng hợp trong nghiên cứu của chúng tôi đều thuộc nhóm nguy cơ thấp (có 0 hoặc 1 yếu tố nguy cơ). Duy nhất một trờng hợp thuộc nhóm nguy cơ trung bình (60 tuổi và có triệu chứng toàn thân). 6. Điều trị: Đa hoá trị liệu là điều trị căn bản với ULKH. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu này đợc điều trị bằng phác đồ CHOP. Đây là phác đồ chuẩn đợc chọn lựa. Bệnh nhân đợc điều trị từ 6-8 đợt. Chúng tôi nhận thấy với ULKH vòng Waldeyer chỉ sau 2-3 đợt điều trị, tổn thơng về mặt đại thể dờng nh đã biến mất và đáp ứng rất tốt với điều trị. Tuy nhiên với ULKH hốc mũi thì đáp ứng có chậm hơn. Chúng tôi có gửi tia xạ bổ sung những trờng hợp này. Tác dụng phụ của hoá chất: thờng gặp là rụng tóc, buồn nôn và nôn, hạ bạch cầu nhng không trầm trọng. Cha gặp các tác dụng phụ khác. Phẫu thuật: 10 trờng hợp đợc phẫu thật trớc khi điều trị hoá chất bao gồm 1 ca khối u khu trú ở vùng hạ thanh môn gây khó thở, 1 ca u thuỳ nông tuyến mang tai và 7 trờng hợp là khối u khu trú vùng mũi xoang. Chỉ định phẫu thuật chỉ với những khối u khu trú ở bệnh nhân có thể trạng tốt, chịu đựng đợc cuộc mổ nhằm lấy bỏ toàn bộ khối u. Trong một số trờng hợp khối u khu trú trong xoang hàm chúng tôi đã sử dụng đờng mổ Caldwell-Luc nhằm lấy bỏ khối u và sinh thiết để chẩn đoán xác định bệnh. Cho đến nay có 2 trờng hợp u vùng mũi xoang đáp ứng ít với điều trị hoá chất (phác đồ CHOP) sau phẫu thuật tiệt căn và chúng tôi đã phải thay đổi phác đồ điều trị và xạ trị bổ sung. 37 trờng hợp còn lại sau điều trị và theo dõi định kỳ cho đến nay cha thấy tái phát tại chỗ cũng nh xuất hiện khối u ở vị trí khác. Tuy nhiên do thời gian nghiên cứu ngắn nên chúng tôi cha có số liệu về tỷ lệ sống sót chung. Kết luận ULKH ngoài hạch nguyên phát vùng đầu cổ là bệnh khá thờng gặp trong bệnh lý khối u vùng đầu cổ. Nam gặp nhiều hơn nữ với tuổi trung bình là 44,46. Vòng Waldeyer và vùng mũi xoang là các vị trí hay gặp nhất của bệnh. Thời gian khởi phát bệnh trung bình là 3 tháng. Hình thái lâm sàng đa dạng, đôi khi có những trờng hợp khó mà chỉ với sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học và nhuộm hoá mô miễn dịch mới cho phép chẩn đoán xác định bệnh. Phần lớn các trờng hợp có độ ác tính trung bình (phân loại Working Formulation) và ở giai đoạn sớm I, II (Ann Arbor Staging System). Chỉ định phẫu thuật chỉ với những khối u khu trú trên bệnh nhân có thể trạng tốt. Đa hoá trị liệu là phơng pháp điều trị đợc áp dụng cho tất cả các bệnh nhân. Theo nghiên cứu của nhiều nhóm nghiên cứu trên thế giới, phối hợp đa hoá trị liệu và tia xạ bổ sung là kiến nghị đợc khuyên dùng với ULKH ngoài hạch độ ác tính trung bình và cao. Tài liệu tham khảo 1. Nguyễn Bá Đức (1995). Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị u lympho ác tính ở Bệnh viện K Hà Nội từ 1982- 1993. Luận văn tiến sĩ chuyên ngành ung th, 130 tr. 2. Lê Đình Hoè (1996). Nghiên cứu áp dụng phân loại mô bệnh học u lympho không Hodgkin. Luận văn PTS khoa học Ydợc, chuyên ngành giải phẫu bệnh. Đại học Y Hà Nội. 152 tr. 3. Assanasen T, Wannakrairot P, Keelawat S, Pramprayoon N, Chaipipat M. Extranodal malignant lymphoma of the upperaerodigestive tract in King Chulalongkorn Memorial Hospital according to WHO classification. Department of Pathology, Faculty of Medicine Chulalongkorn University, Bangkok 10330, Thailand. J Med Assoc Thai. 2004 Sep;87 Suppl 2:S249- 54. 4. DePena CA, Van Tassel P, Lee YY. Lymphoma of the head and neck. Department of Diagnostic Radiology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston. Radiol Clin North Am. 1990 Jul;28(4):723-43. 5. Donato V, Iacari V, Zurlo A, Nappa M, Martelli M, Banelli E, Enrici RM, Biagini C. Radiation therapy and chemotherapy in the treatment of head and neck extranodal non-Hodgkin's lymphoma in early stage with a high grade of malignancy. Department of Radiotherapy, University La Sapienza, Rome, Italy. Anticancer Res. 1998 Jan-Feb;18(1B):547-54. 6. Frata P, Buglione M, Grisanti S, Bonetti B, Vitali E, De Stefani A, Magri E, Peveri A, Marini G, Rossi G, Magrini SM. Localized extranodal lymphoma of the head and neck: retrospective analysis of a series of 107 patients from a single institution. University Department of Radiation Oncology, Istituto del Radio O. Alberti, Spedali Civili, Brescia, Italy. Tumori. 2005 Nov-Dec;91(6):456-62. 7. Hart S, Horsman JM, Radstone CR, Hancock H, Goepel JR, Hancock BW. Localised extranodal lymphoma of the head and neck: the Sheffield Lymphoma Group experience (1971-2000). YCR Academic Unit of Clinical Oncology, Weston Park Hospital, Sheffield, UK. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004 May;16(3):186-92. 8. Hoederath A, Sack H, Stuschke M, Lampka E. Radiotherapy of primary extranodal non-Hodgkin's lymphoma of the head and neck region. Results of a prospective multicenter study. Study Group NHL: early studies. Strahlenklinik, Universitatsklinikum Essen. Strahlenther Onkol. 1996 Jul;172(7):356-66; discussion 367-8. 9. Jacob C. (1993). In Byron J. Bailey. Lymphoma of the Head and Neck. Head and Neck surgery. Otolaryngology. volume Two.J.B.lippincott Company. Philadelphia, 1221-1228. 10. Wallace C, Ramsay AD, Quiney RE. Non- Hodgkin's extranodal lymphoma: a clinico-pathological study of 24 cases involving head and neck sites. Head and Neck Oncology Group, University College Hospital, London. J Laryngol Otol. 1988 Oct;102(10):914-22. . Y học thực hành (814) - số 3/2012 8 đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và kết quả đi U TRị ĐA HóA TRị u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đ u cổ Lê Minh Kỳ và cs Bệnh. lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đ u cổ, Đánh giá bớc đ u kết quả đi u trị. Đối tợng nghiên c u: Gồm 39 bệnh nhân đợc chẩn đoán và đi u trị u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên. nhằm mục ti u sau đây: 1. Nghiên c u hình thái lâm sàng, mô bệnh học của u lympho không Hodgkin ngoài hạch nguyên phát vùng đ u cổ. 2. Đánh giá bớc đ u kết quả đi u trị. Đối tợng và phơng pháp