Đánh giá kết quả điều trị kết hợp kháng thể đơn dòng Nimotuzumab-Hóa xạ trị ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ giai đoạn lan tràn tại vùng đầu cổ giai đoạn III, IVA, IVB tại bệnh viện K

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lý chọn đề tài: Ung thư đầu cổ (UTĐC) nhóm bệnh ung thư (UT) xuất phát từ vị trí khác đường hơ hấp tiêu hố Những UT có nhiều điểm chung sinh bệnh học, dịch tễ, lâm sàng điều trị Bệnh chiếm 10% tổng số loại UT Hầu hết khối u ác tính vùng đầu cổ xuất phát từ biểu mơ bề mặt nên có tới 90% số trường hợp ung thư biểu mô (UTBM) tế bào vảy biến thể Điều trị (ĐT) UTĐC phải tuỳ thuộc vào vị trí giải phẫu giai đoạn bệnh Đối với trường hợp tổn thương lan tràn vùng, điều trị hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin đem lại kết tốt định phổ biến Hơn 95% UTBM vảy đầu cổ có bộc lộ yếu tố phát triển biểu bì, liên quan tới tình trạng đáp ứng với hóa, xạ trị Kháng thể đơn dòng (mAb) kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) làm tăng tỷ lệ đáp ứng sống thêm phối hợp với xạ trị hóa xạ trị Tại Việt Nam, mAb kháng EGFR Nimotuzumab áp dụng ĐT phối hợp với hóa xạ trị, xạ trị cho UTĐC từ 2009, chưa có nghiên cứu đề cập đến hiệu tính an tồn phương pháp Mục tiêu đề tài Đánh giá kết điều trị phác đồ Nimotuzumab - hố xạ trị ung thư biểu mơ tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IVA, IVB Bệnh viện K từ 6/2010 đến 6/2013 Đánh giá tác dụng không mong muốn phác đồ điều trị Những đóng góp luận án - Luận án cho thấy việc kết hợp mAb kháng EGFR Nimotuzumab vào hóa xạ trị chuẩn làm tăng tỷ lệ đáp ứng Qua đó, điều trị kết hợp, tỷ lệ đáp ứng khối u tăng cách có ý nghĩa thống kê, từ 70,4% nhóm đối chứng (ĐC) lên 90,6% nhóm can thiệp (CT) Tỷ lệ đáp ứng hạch đáp ứng chung cao nhóm kết hợp mAb 2 - Tỷ lệ sống tồn sống khơng tiến triển gia tăng nhóm điều trị kết hợp Tỷ lệ sống toàn 12 tháng, 24 tháng 75,1% 48% nhóm can thiệp, 54,4% 29% nhóm đối chứng.Tỷ lệ sống không tiến triển 12 tháng 24 tháng 64,2% 37,4% nhóm can thiệp ; 39,5% 21,3% nhóm đối chứng Khác biệt tỷ lệ sống thêm hai nhóm có ý nghĩa thống kê - Luận án khẳng định tính an tồn phác đồ điều trị kết hợp Nimotuzumab - Hóa xạ trị Các tác dụng khơng mong muốn hóa xạ trị bao gồm độc tính hệ tạo huyết ngồi hệ tạo huyết khơng tăng lên kết hợp thêm mAb Các tác dụng không mong muốn liên quan đến mAb kháng EGFR phản ứng truyền, ban da dạng mụn gặp với tỷ lệ thấp mức độ nhẹ Cấu trúc luận án: Luận án gồm 122 trang với chương chính: Đặt vấn đề trang, Chương (Tổng quan) 34 trang, Chương (Đối tượng Phương pháp nghiên cứu) 19 trang, Chương (Kết nghiên cứu) 32 trang, Chương (Bàn luận) 32 trang, Kết luận Kiến nghị trang Luận án có 37 bảng, hình, ảnh 12 biểu đồ, 109 tài liệu tham khảo (24 tài liệu tiếng Việt, 85 tài liệu tiếng Anh) CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giải phẫu vùng đầu cổ 1.2 Yếu tố nguy Uống rượu hút thuốc hai yếu tố nguy bệnh Nhiễm vi rút sinh u nhú người (HPV), đặc biệt HPV 16, 18, nguyên nhân quan trọng ung thư khaong miệng, họng miệng 1.3 Dịch tễ UTĐC đứng hàng thứ sáu tỷ lệ mắc bệnh, chiếm khoảng 10% tổng số loại UT Bệnh thường chẩn đoán độ tuổi sau 50 Nguy mắc bệnh tăng lên với tuổi Tỷ lệ nam/nữ khoảng 2,5/1 Theo Globocan 2012, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi Ut khoang 3 miệng, UT vùng họng, UT quản tương ứng 3,3/100.000, 2,7/100000, 2,7/100000 1.4 Tiến triển tự nhiên bệnh 1.5 Chẩn đoán xác định 1.5.1 Chẩn đoán lâm sàng Nếu triệu chứng bất thường đường hơ hấp tiêu hóa trên tồn thời gian tuần khơng giải thích cần nghĩ tới UT nên khám nhà ung thư học có kinh nghiệm - Khám u nguyên phát: cần bao gồm hỏi bệnh, đánh giá cẩn thận toàn diện vùng tai, mũi, miệng, họng, quan sát gián tiếp qua gương, quan sát qua nội soi - Khám hệ thống hạch cổ 1.5.2 Cận lâm sàng 1.6 Chẩn đoán giai đoạn Chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa theo xếp loại American Joint Committee on Cancer (AJCC) – 2010 1.7 Điều trị 1.7.1 Phẫu thuật Phẫu thuật u nguyên phát bao gồm cắt bỏ u tổ chức có liên quan Sinh thiết tức cần thiết để đảm bảo có diện cắt chu vi đáy Để có diện cắt sạch, phải loại bỏ tổ chức bị xâm lấn đáy lưỡi, xương hàm, quản, phần thực quản cổ PT rộng rãi đòi hỏi kèm với kỹ thuật tạo hình phục hồi chức đầy đủ Một khối u xem khơng có khả PT xâm lấn rộng khiến phẫu thuật viên cho lấy bỏ tổ chức UT PT khơng thể giúp kiểm sốt bệnh có điều trị bổ trợ Nhìn chung, khối u thâm nhiễm sọ,các cấu trúc cổ sâu, mạch máu lớn, có kết điều trị PT PT rộng rãi đòi hỏi kèm với kỹ thuật tạo hình phục hồi chức đầy đủ PT nạo vét hạch cổ bao gồm kỹ thuật vét hạch triệt vét hạch chọn lọc 1.7.2 Xạ trị XT phương pháp điều trị triệt UT giai đoạn sớm số vị trí cho kết tương đương với PT Đối với giai đoạn lan tràn 4 vùng, XT HXT sau mổ giúp làm giảm tỷ lệ tái phát cải thiện sống thêm so với phẫu thuật đơn Bên cạnh định điều trị triệt căn, XT phương pháp giúp giảm nhẹ triệu chứng cho UT giai đoạn cuối Với vai trò giảm đau, chống chèn ép, giảm chảy máu, XT góp phần khơng nhỏ việc nâng cao chất lượng sống cho người bệnh UT 1.7.2.1 Phương pháp chiếu xạ Xạ trị từ xa phương pháp chiếu chùm tia xạ gồm tia ϒ( Co60), tia X (máy phát chùm điện tử) tạo từ nguồn xạ thể hướng vào vùng tổn thương thể người bệnh Phương pháp định cho hầu hết UT đầu cổ coi phương pháp XT Máy XT gia tốc: Là thiết bị làm tăng tốc chùm hạt (điện tử, proton, alpha) đến gía trị lượng đó, tạo nên tia xạ hãm (tia X) Photon chùm hạt Electron có tác dụng tiêu diệt tế bào UT Như vậy, tùy theo vị trí tổn thương mà q trình lập kế hoạch điều trị lựa chọn loại tia mức lượng thích hợp nhằm hạn chế tới mức thấp tác dụng không mong muốn nâng cao tối đa hiệu tiêu diệt khối u tia xạ Xạ trị áp sát định phối hợp với xạ giai đoạn sớm số UT lưỡi, sàn miệng, amydal, vòm mũi họng,…cho kết tốt Phương pháp có vai trò điều trị trường hợp tái phát, tiến triển sau XT Kỹ thuật xạ trị điều biến liều (IMRT) đời từ năm 1990, phương pháp cho phép tập trung liều xạ vào diện u giảm tối đa ảnh hưởng tới vùng lân cận Trong XT UT đầu cổ, kỹ thuật IMRT cho phép tránh biến chứng tủy sống tuyến nước bọt mang tai 1.7.2.2 Liều chiếu xạ Liều chiếu xạ u nguyên phát hạch cổ phải đạt không 70Gy Trong trường hợp hạch cổ có nguy thấp, liều xạ vùng cổ giảm xuống tới 50Gy Phân liều 2Gy/ngày áp dụng phổ biến nhiều trung tâm 5 1.7.3 Điều trị hóa chất Hố trị liệu ngày có thêm nhiều vai trị điều trị UTĐC Từ định điều trị cho giai đoạn muộn, hố trị chứng minh lợi ích phối hợp đồng thời với xạ trị cho UT giai đoạn sớm, hay hoá trị tân bổ trợ giúp tăng tỷ lệ bảo tồn quản UT hạ họng, quản Từ loại hoá chất cổ điển Cisplatin, Carboplatin, Methotrexat, Fluorouracil, hoá chất thử nghiệm chứng minh tính hiệu điều trị UTĐC Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabine, …tạo nên ngày nhiều lựa chọn ĐT 1.7.3.1 Hóa xạ trị đồng thời Các nghiên cứu cho thấy hóa trị làm tăng nhạy cảm tế bào ung thư với tia xạ dùng đồng thời Một số tác nhân hoá chất phác đồ đa hoá trị liệu áp dụng điều trị hoá xạ đồng thời cho kết khả quan Bên cạnh đó, việc sử dụng đồng thời hố chất với tia xạ không làm tăng biến chứng viêm niêm mạc tia xạ, nhiên, tác dụng phụ lên hệ tạo huyết tăng đáng kể, đặc biệt thiếu máu 1.7.3.2 Hóa trị bổ trợ trước Hố trị cơng trước phương pháp điều trị vùng nghiên cứu nhằm mục đích bảo tồn quan cho trường hợp UT hạ họng, quản lan tràn vùng 1.7.4 Điều trị đích Gần người ta tìm thấy mối tương quan bộc lộ EGFR biến đổi chu trình tế bào, làm tăng khả xâm lấn, tăng khả sinh mạch giảm khả tự chết tế bào khối u, giảm nhạy cảm tế bào u với phương pháp điều trị Cetuximab, kháng thể đơn dòng tác động vào vùng tế bào EGFR, tác nhân nghiên cứu nhiều Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, cetuximab chứng tỏ khả chặn thụ thể EGF đường dẫn truyền mà hoạt động Theo nghiên cứu phase III đa trung tâm châu Âu thực 442 bệnh nhân UTĐC giai đoạn III, IV tái phát di Vermorken J B cs, thêm cetuximab vào phác đồ hoá chất có cisplatin 6 giảm nguy tử vong lên đến 20%, sống thêm trung vị 10,1 tháng so với 7,4 tháng nhóm điều trị hóa chất đơn Báo cáo kết năm nghiên cứu phase III Bonner cs cho thấy, thêm cetuximab vào xạ trị chuẩn cho phép cải thiện sống thêm cách có ý nghĩa Với chế tác dụng tương tự Cetuximab, Nimotuzumab nhận EGFR người ức chế gắn EGF vào thụ thể nó, qua có hiệu điều trị cho UT bộc lộ thụ thể EGF UT phổi tế bào nhỏ, Glioma, UTBM vùng đầu cổ, Từ chứng ban đầu, thấy Nimotuzumab kết hợp với XT bước đầu cho thấy có hiệu điều trị UTBM tế bào vảy vùng đầu cổ cách giảm bộc lộ EGFR, giảm tăng sinh mạch máu, giảm tăng sinh u Mức liều 200mg gợi ý liều hợp lý với tác dụng tốt độc tính chấp nhận Theo báo cáo tác giả Rodríguez, 106 BN UT tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn lan rộng vùng chia cách ngẫu nhiên vào hai nhóm XT có khơng kết hợp với Nimotuzumab Tỷ lệ đáp ứng hồn tồn hai nhóm tương ứng 59,5% 34,2%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,028 Sống thêm trung bình trung vị 20,31 11,77 tháng So sánh hai nhóm, sống thêm nhóm điều trị kháng thể 21,71 12,5 tháng; nhóm giả dược 17,71 9,47 tháng Theo Krishnamurthy, tỷ lệ đáp ứng tăng có ý nghĩa nhóm thêm Nimotuzumab vào hố xạ trị chuẩn (100% so với 70%, p =0,02) vào TX đơn (76% so với 40%, p=0,023) Sau thời gian theo dõi 30 tháng, tỷ lệ sống 69,57% Nimotuzumab – hóa xạ trị; 21,74% nhóm hố xạ trị đơn thuần, với p = 0,0011 Các nghiên cứu mAb không làm tăng tác dụng phụ xạ trị hóa xạ trị Các phác đồ có mAb dung nạp tốt Tại Việt Nam, thuốc nên thời điểm chưa có nghiên cứu đánh giá kết điều trị mAb kháng EGFR UTĐC 1.7.5 Chỉ định điều trị theo vị trí u nguyên phát 1.7.6 Chỉ định điều trị theo giai đoạn bệnh 7 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân ung thư đầu cổ với chẩn đốn mơ bệnh học ung thư biểu mô tế bào vảy giai đoạn III, IVA, IVB 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân UTBM tế bào vảy vị trí khoang miệng, họng miệng, hạ họng, quản, giai đoạn III, IVA, IVB theo AJCC 2002 Tuổi 18-70 Được khẳng định kết MBH Điều trị lần đầu Chỉ số toàn trạng (Performance status - PS): 0-2 Bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu, có ký giấy chấp nhận điều trị 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Ung thư tuyến nước bọt, UT xoang mặt, UT vòm mũi họng, UT da, UT mơi, mép - Có định phẫu thuật triệt - Di xa - Có tiền sử bệnh UT khác - Đã điều trị hoá chất, XT điều trị thuốc kháng EGFR - Có bệnh mạn tính nặng phối hợp (tiểu đường, cao huyết áp, nhiễm HIV, viêm gan virus…) dẫn đến chống định điều trị hoá chất kháng thể đơn dịng kháng EGFR - Phụ nữ có thai cho bú - Được biết nghi ngờ mẫn với thành phần Nimotuzumab Cisplatin 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu Bệnh nhân điều trị bệnh viện K (cho phép lấy vào nghiên cứu nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp hóa trị bệnh viện Hữu Nghị nghiên cứu viên trực tiếp thực xạ trị bệnh viện K) Thời gian điều trị từ 6/2010 đến 6/2013 2.3 Phương pháp nghiên cứu: 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng có đối chứng 2.3.2 Cỡ mẫu chọn mẫu 8 Cỡ mẫu tính tối thiểu 41 bệnh nhân cho nhóm Chọn mẫu theo nguyên tắc bắt thăm ngẫu nhiên 2.3.3 Kỹ thuật công cụ thu thập thông tin 2.3.4 Các bước tiến hành 2.3.4.1 Đánh giá trước điều trị - Chỉ số tồn trạng - Xác định vị trí, kích thước, số lượng tổn thương u hạch - Chẩn đốn mơ bệnh học - Xếp giai đoạn - Đánh giá khả phẫu thuật: Một khối u xem khơng có khả PT xâm lấn rộng khiến phẫu thuật viên cho lấy bỏ tổ chức UT PT giúp kiểm sốt bệnh có điều trị bổ trợ Nhìn chung, khối u thâm nhiễm sọ,các cấu trúc cổ sâu, mạch máu lớn, có kết điều trị PT cho khơng có khả phẫu thuật Việc đánh giá khả phẫu thuật thực phẫu thuật viên đầu cổ giàu kinh nghiệm bệnh viện K - Xác định tổn thương đích: Mỗi BN chọn từ đến tổn thương đích Tổn thương đích phải tổn thương có kích thước lớn đo lâm sàng, dễ dàng đo kích thước nội soi phương tiện chẩn đốn hình ảnh CT scanner hay MRI cắt 10mm dày Những tổn thương đích nơng đo kích thước thước, tính đơn vị mm Ưu tiên chọn u hà hạch 2.3.4.2 Tiến hành điều trị * Các chế phẩm dùng nghiên cứu - CIMAher - Cisplatin * Phương tiện xạ trị *Các phác đồ điều trị - Nhóm can thiệp: - CIMAher 200mg hàng tuần tuần liên tục: pha 250ml dung dịch muối đẳng trương truyền tĩnh mạch liên tục 60 phút - Cisplatin 30mg/m2 hàng tuần tuần liên tục: pha dung dịch muối đẳng trương truyền tĩnh mạch liên tục 2h 9 - Xạ trị: Gy/ngày; buổi/tuần; Tổng liều đạt 70 gy vào u hạch di lâm sàng, dự phịng hạch cổ 50 Gy - Nhóm đối chứng - Cisplatin 30mg/m2 hàng tuần tuần liên tục: pha dung dịch muối đẳng trương truyền tĩnh mạch liên tục 2h - Xạ trị: Gy/ngày; buổi/tuần; Tổng liều đạt 70 gy vào u hạch di lâm sàng, dự phòng hạch cổ 50 Gy * Điều trị, dự phong tai biến, chăm sóc kết hợp * Xử lý tai biến điều trị * Chuẩn bị lập kế hoạch xạ trị * Tiêu chuẩn dừng xạ trị * Tiêu chuẩn dừng hóa chất mAB 2.3.4.3 Theo dõi sau điều trị 2.3.5 Các biến số số nghiên cứu - Đánh giá đáp ứng: 8-12 tuần sau xạ trị Tiêu chuẩn RECIST - Đánh giá sống còn: Kaplan – Meier - Đánh giá tác dụng không mong muốn: theo tiêu chuẩn Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) 2.4 Xử lý số liệu Số liệu xử lý phần mềm thống kê SPSS 16.0 Phân tích sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier Phương pháp kiểm định Log rank sử dụng để đánh giá khác biệt tỷ lệ nhóm bệnh nhân khác Test χ2 sử dụng cho biến số định tính test t sử dụng cho biến số định lượng Nhằm loại bỏ yếu tố nhiễu, chúng tơi sử dụng kỹ thuật phân tích hồi quy đa biến 2.5 Hạn chế sai số nghiên cứu - Chọn bệnh nhân ngẫu nhiên - Đặc điểm bệnh nhân tương đồng hai nhóm tuổi, nhóm giai đoạn bệnh, MBH, thể trạng - Các biến số nghiên cứu có định nghĩa rõ ràng - Kết nghiên cứu sử dụng phương pháp đa biến để loại bỏ yếu tố nhiễu 2.6 Đạo đức nghiên cứu o Cho tới nay, phác đồ HXT có Cisplatin phác đồ điều trị phổ biến UTBM tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn lan tràn vùng o Vai trị tính an tồn Nimotuzumab (CIMAher) điều trị UTĐC chứng minh qua thử nghiệm lâm sàng 10 10 o Người bệnh giải thích kỹ bệnh tật, phương pháp điều trị, nguy xảy Trước điều trị, BN phải ký giấy cam kết o Người bệnh chăm sóc, dự phịng, xử lý tác dụng không mong muốn ĐT o Phải dừng điều trị thấy có dấu hiệu bệnh tiến triển, có xuất tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, hay xác định không dung nạp thuốc CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới Nhóm can thiệp Nhóm đối chứng Đặc điểm n % n % Nhóm tuổi 30-39 9,3 4,5 40-49 20,9 20,5 50-59 21 48,0 25 56,8 ≥ 60 20,9 18,2 Giới Nam 40 93 42 95,5 Nữ 4,5 n Khoang miệng Họng miệng Hạ họng, quản Tổng Bảng 3.2 Vị trí khối u Nhóm can thiệp Nhóm đối chứng N % n % 11 25,5 15 34,1 10 23,3 18,1 22 51,2 21 47,8 43 100 44 100 p >0,05 >0,05 P >0,05 11 11 Bảng 3.3 Chẩn đốn giai đoạn, mơ bệnh học số toàn trạng Đặc điểm T 4A 4B N N0 N1 N2 N3 Giai đoạn III IVA IVB Độ mô học I II III PS Nhóm can thiệp n % Nhóm đối chứng n % 13 20 2,3 30,2 46,5 20,9 16 20 2,3 36,4 45,5 15,9 13 12 12 30,2 27,9 27,9 14,0 16 12 12 36,4 27,3 27,3 9,1 22 14 16,3 51,1 32,6 14 19 11 31,8 43,2 25 29 14 67,4 18,6 34 13,6 77,3 9,1 26 13 60,5 30,2 9,3 21 18 47,7 40,9 11,4 p >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 12 12 3.2.Đánh giá kết điều trị 3.2.1 Tỷ lệ đáp ứng Bảng 3.4 Đánh giá tỷ lệ đáp ứng hai nhóm bệnh nhân Nhóm CT Nhóm ĐC Hai nhóm n % n % n % Hoàn toàn 25 58,1 17 38,6 42 48,3 Một phần 14 32,5 14 31,8 28 32,2 Không đáp ứng 4,7 20,5 11 12,6 Tiến triển 4,7 9,1 6,9 Tổng 43 100 44 100 87 100 Hoàn toàn 14 46,7 32,1 23 39,7 Một phần 11 36,7 14 50,0 25 43,1 Không đáp ứng 6,6 7,1 6,9 Tiến triển 10,0 10,8 10,3 Tổng 30 100 28 100 58 100 Hoàn toàn 21 48,8 15 34,1 36 41,4 Một phần 16 37,2 16 36,4 32 36,8 Không đáp ứng 9,3 13,6 10 11,5 Tiến triển 4,7 15,9 10,3 Tổng 43 100 44 100 87 100 Độ đáp ứng Khối u Hạch Đáp ứng chung 13 13 Bảng 3.5 Tỷ lệ đáp ứng chung theo đặc điểm bệnh học Nhóm can Nhóm đối chứng thiệp Đặc điểm p n % n % U vùng họng Có đáp ứng 27 93,1 20 71,4 0,045 Không đáp ứng 6,9 28,6 Tổng 29 100 28 100 T4A,T4B Có đáp ứng 23 79,3 14 51,9 >0,05 Không đáp ứng 20,7 13 48,1 Tổng 29 100 27 100 Độ mô học 2,3 Có đáp ứng 32 86,5 26 68,4 >0,05 Khơng đáp ứng 13,5 12 31,6 Tổng 37 100 38 100 Giai đoạn IV Có đáp ứng 32 88,9 17 56,7 0,008 Không đáp ứng 11,1 13 43,3 Tổng 36 100 30 100 3.2.2 Tỷ lệ sống thêm toàn Biểu đồ 3.1 Thời gian sống toàn hai nhóm 14 14 Bảng 3.6 Thời gian sống tồn trung bình trung vị Trung bình Trung vị Nhóm p Giá trị SD Giá trị SD (tháng) (tháng) CT 24,6 2,35 20,0 3,79 ĐC 17,9 2,15 13,0 1,28 0,015 Chung 21,3 1,63 18,0 2,27 • Các trường hợp T4, u hạ họng-thanh quản, di hạch cổ, giai đoạn IV, độ mơ học 2,3: có ưu sống cịn tồn nhóm can thiệp • Phân tích đa biến cho thấy tình trạng di hạch yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị kết hợp kháng thể đơn dòng vào HXT 3.2.3 Tỷ lệ sống bệnh không tiến triển Biểu đồ 3.2 Thời gian sống khơng tiến triển hai nhóm - Tỷ lệ sống khơng tiến triển hai nhóm thời điểm 12 24 tháng 64,2% 37,4% nhóm can thiệp so với 39,5% 21,3% nhóm đối chứng Khác biệt có ý nghĩa thống kê p=0,016 - Ở nhóm bệnh nhân 55 tuổi, T4, giai đoạn IV, di hạch cổ, độ mơ học 2,3: Ưu sống cịn khơng tiến triển nhóm can thiệp 15 15 3.3 Đánh giá tác dụng không mong muốn Bảng 3.7 Phản ứng truyền kháng thể đơn dòng Can thiệp Đối chứng Tổng TDKMM (N) (N) (N) Đau đầu 2 Nóng bừng 2 Ngứa 2 Sốt 0 Run 0 Shock truyền 0 Tổng 43 44 87 Bảng 3.8 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết Tác dụng không mong muốn Giảm BC hạt Giảm Hgb Giảm tiểu cầu Độ I, II, III, IV ĐC CT p (%) (%) 21 31,8 >0,05 30,2 38,7 >0,05 2,3 6,8 - CT Độ III, IV ĐC (%) 0,0 0,0 0,0 (%) 0,0 2,3 0,0 p - Bảng 3.9 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết Độ I, II, III, IV Độ III, IV Tác dụng không CT ĐC CT ĐC p p mong muốn (%) (%) (%) (%) Buồn nôn 37,2 36,4 >0,05 0,0 2,3 Nôn 39,5 45,5 >0,05 0,0 2,3 Suy thận 2,3 Tăng men gan 11,6 6,8 0,0 0,0 Viêm niêm mạc 88,4 88,6 >0,05 25,6 20,5 >0.05 Viêm da vùng xạ 60,5 50,0 >0,05 2,3 0,0 Ban da 4,7 0,0 0,0 0,0 Bảng 3.10 Trì hỗn điều trị tác dụng khơng mong muốn Thời gian trì Can thiệp Đối chứng hỗn điều trị (N) (N) Dưới 1tuần 37 (86%) 40 (90,1%) 16 16 – tuần 2-3 tuần Dừng điều trị Tử vong Tổng 0 43 0 44 CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm bệnh nhân Khơng có khác biệt có ý nghĩa thơng kê hai nhóm đặc điểm chung tuổi, giới, tỷ lệ mắc bệnh phối hợp, tỷ lệ nghiện rượu, thuốc Các đặc điểm bệnh học vị trí, kích thước u, di hạch, T, N, giai đoạn, độ mơ học, số tồn trạng: khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê 4.2 Đánh giá kết điều trị 4.2.1 Tỷ lệ đáp ứng Đáp ứng điều trị đánh giá dựa tiêu chuẩn đáp ứng khối u đặc RECIST 1.0 Theo đó, chúng tơi xác định tổn thương đích trước điều trị để đánh giá đáp ứng Tổn thương đích tổn thương đo lâm sàng, qua nội soi hay qua phương tiện chẩn đốn hình ảnh CT scan, MRI Số tổn thương đích chúng tơi chọn tối đa 3, ưu tiên chọn u hạch Đánh giá đáp ứng dựa thay đổi tổng đường kính lớn tổn thương đích có hay khơng xuất tổn thương Tuy nhiên, nhằm đánh giá cụ thể hơn, đưa kết mức độ đáp ứng riêng u hạch Đáp ứng khối u hai nhóm 80,5%, với 48,3% đáp ứng hoàn toàn 32,2% phần Đáp ứng hạch hai nhóm 82,8%, 39,7% đáp ứng hoàn toàn 43,1% đáp ứng phần Đáp ứng chung hai nhóm 78,2% với 41,4% đáp ứng hoàn toàn 36,8% đáp ứng phần Theo Krishnamurthy, số 40 BN điều trị hóa xạ có khơng có Nimotuzumab, 34 trường hợp có đáp ứng phần hồn tồn, chiếm tỷ lệ 85%, đáp ứng hồn tồn 17 17 32 trường hợp, chiếm tỷ lệ 80% Tỷ lệ đáp ứng nghiên cứu cao chút so với nghiên cứu với khác biệt rõ rệt tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn Nguyên nhân nghiên cứu này, nhóm tác giả thu nhận giai đoạn III, IVA (T1-4a, N0-2), loại T4b, N3, trường hợp u lớn xâm lấn rộng, kích thước hạch lớn cm, có đáp ứng khó khăn với điều trị tia xạ, hóa xạ trị Một số nghiên cứu nước đề cập đến tỷ lệ đáp ứng với điều trị hóa xạ số vị trí u cụ thể UT hạ họng quản, UT amydan Theo Ngô Thanh Tùng, tỷ lệ đáp ứng u lên đến 100% (đáp ứng hoàn toàn phần 71,7% 28,3%), đáp ứng hạch cao so với nghiên cứu với tỷ lệ 95,4% (62,8% đáp ứng hoàn toàn 32,6% đáp ứng phần) Trong nghiên cứu này, việc đánh giá đáp ứng tiến hành sau điều trị, có kiểm tra lại sau kết thúc điều trị tuần Trong nghiên cứu chúng tôi, việc đánh giá đáp ứng theo dõi muộn nhằm đánh giá hết hiệu việc ĐT tia xạ Theo tác giả Lâm Đức Hoàng, UT amydan đạt đáp ứng cao sau điều trị hóa xạ trị với 80% đáp ứng phần 19% đáp ứng hồn tồn Một mặt nghiên cứu này, BN chủ yếu giai đoạn III, IVA, mặt khác UT amydan xem UT có kết điều trị cao nhóm UT biểu mô vảy vùng đầu cổ Việc kết hợp thêm mAb kháng EGFR vào XT làm tăng tỷ lệ đáp ứng nhiều nghiên cứu Theo tác giả Rodríguez, đáp ứng hồn tồn nhóm BN điều trị kết hợp Nimotuzumab với XT 59,5%, so với nhóm XT - giả dược 34,2% Khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,028 cho thấy việc kết hợp thêm Nimotuzumab làm tăng đáp ứng hồn tồn so với nhóm XT đơn Tương tự vậy, nghiên cứu Krishnamurthy cs, Nimotuzumab làm tăng đáp ứng hoàn tồn cách có ý nghĩa kết hợp với XT (76% so với 37%, p=0,023) Ngoài ra, Nimotuzumab làm tăng tỷ lệ đáp ứng phối hợp với HXT nghiên cứu Krishnamurthy cs Với 20 Bn nhóm, kết hợp thêm Nimotuzumab, đáp ứng toàn (bao gồm đáp ứng hoàn toàn đáp ứng phần) lên đến 100%, so với 70% nhóm hóa xạ trị đơn thuần, p=0,02 18 18 Trong nghiên cứu chúng tôi, đáp ứng u nhóm can thiệp đối chứng 90,6% 70,4%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,029 Tỷ lệ đáp ứng hạch đáp ứng chung cao nhóm can thiệp so với nhóm đối chứng, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ đáp ứng hồn tồn có phần cao nhóm can thiệp khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Do số lượng bệnh nhân nghiên cứu hạn chế, kết ban đầu chưa đủ sức thuyết phục cần khẳng định thêm nghiên cứu với cỡ mẫu lớn 4.2.2 Tỷ lệ sống Theo kết nghiên cứu, ưu sống cịn tồn khẳng định lợi ích việc kết hợp thêm mAb kháng EGFR Cụ thể tỷ lệ sống 12 tháng 24 tháng 75,1% 48% nhóm can thiệp so với 54,4% 29% nhóm đối chứng, sống trung vị 20 tháng nhóm can thiệp 13 tháng nhóm đối chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,015 Kết lặp lại sống cịn khơng tiến triển Qua cho thấy tỷ lệ sống cịn khơng tiến triển hai nhóm thời điểm 12 24 tháng 64,2% 37,4% nhóm can thiệp so với 39,5% 21,3% nhóm đối chứng, khác biệt hai nhóm có ý nghĩa thống kê với p=0,016 Một số thử nghiệm lâm sàng lớn hiệu mAb kháng EGFR kết hợp vào XT hóa xạ trị chuẩn Theo Bonner JA cs, kết hợp Cetuximab vào XT tăng sống trung vị từ 29,3 tháng lên 49 tháng, giảm tử vong 27% với p=0,018; sống năm tồn từ 36,4% lên 45,6%; sống cịn không tiến triển trung vị tăng từ 12,4 tháng lên 17,1 tháng (p=0,006); tỷ lệ sống không tiến triển hai năm tăng từ 37% lên 46%.Trong nghiên cứu mình, Rodríguez MO cs kết hợp thêm mAb Nimotuzumab vào XT thấy kết tương tự với sống thêm trung bình trung vị nhóm điều trị kháng thể 21,71 12,5 tháng; nhóm giả dược 17,71 9,47 tháng Như nói việc làm tăng hiệu kết hợp thêm mAb kháng EGFR rõ ràng Kết sống tồn nghiên cứu chúng tơi thấp nghiên cứu Bonner giải thích đối tượng nghiên cứu khác vị trí u (nghiên cứu Bonner khơng 19 19 có UT khoang miệng), giai đoạn bệnh, nghiên cứu Bonner không lấy vào giai đoạn IVB, giai đoạn u lan rộng, hạch lớn, đáp ứng ĐT khó khăn kết ĐT Đối với việc kết hợp mAb kháng EGFR vào phác đồ hóa xạ trị, nghiên cứu cho kết tương tự nghiên cứu chúng tơi, nghiên cứu pha II Krishnamurthy R cs Qua sống cịn năm 39,13 % nhóm đối chứng 76,28% nhóm kết hợp thêm kháng thể, p=0,007 Sống cịn trung bình 23,69 tháng tăng lên thành 43,62 tháng kết hợp thêm kháng thể Với tiêu chuẩn loại trừ có giai đoạn IVB, nên nghiên cứu có kết sống cịn cao Tuy nhiên, vai trị Nimotuzumab kết hợp với hóa xạ trị chuẩn khẳng định tương tự nghiên cứu Biểu đồ 4.1 Kết thời gian sống toàn theo Krishnamurthy Tuy nhiên, hiệu phác đồ mAb kháng EGFR - hóa xạ trị không khẳng định nghiên cứu mang số hiệu RTOG 0522 Ang KK cs Trong thời gian từ 11/2005 đến 3/2009, 895 BN chia thành hai nhóm để đánh giá Bước đầu cho thấy khơng có khác biệt sống cịn sống cịn khơng tiến triển Kết giải thích kháng thể đơn dòng Cetuximab dùng phác đồ ba có liệu trình q ngắn để đạt hiệu 20 20 Tương tự nghiên cứu RTOG 0522, chưa có nghiên cứu ưu Cetuximab so với HT kết hợp với XT Theo tác giả Ghi MG, kết hợp cisplatin với XT đem lại nhiều hài lịng cho BN bị gián đoạn ĐT tác dụng phụ mà hiệu không thua phác đồ cetuximab - XT Không giống Nimotuzumab, Cetuximab chưa khẳng định tính ưu việt so sánh với HT phác đồ kết hợp với XT, với hóa xạ trị Chúng ta chờ đợi kết cập nhật nghiên cứu RTOG 0522 nghiên cứu chưa công bố RTOG 1016 Bảng 4.1 Hiệu mAb kháng EGFR kết hợp với XT hóa xạ trị sống cịn tồn Thời gian Nhóm NC Nhóm Tác giả/NC p theo dõi (%) chứng (%) Bonner J A năm 62 55 > 0,05 Bonner J A năm 55 45 0,05 Bonner J A năm 45,6 36,4 0,018 RTOG 0522 năm 82,6 79,7 > 0,05 Merlackode S R 30 tháng 69,6 21,8 < 0,02 N T T Hòa năm 75,1 54,4 0,015 N T T Hòa năm 48 29 0,015 Bảng 4.2 Hiệu mAb kháng EGFR kết hợp với XT hóa xạ trị sống cịn khơng tiến triển TG Nhóm NC Nhóm chứng p theo dõi (%) (%) Bonner J A năm 46 37 >0,05 Bonner J A năm 42 31 0,04 RTOG 0522 năm 63,4 64,3 > 0,05 Merlackode S R 30 tháng 56,5 21,7