Slide bài giảng thiết kế thuốc

TS. Thái KhắcMinh Bộ Môn Hoá Dược ĐạiHọcY DượcTP. HCM Khoa Dược (IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129) Định nghĩaHóaDược ĐạihọcY Dược Thành phố Hồ Chí Minh TS. DS. Thái KhắcMinh ĐạihọcY Dược Thành phố Hồ Chí Minh TS. DS. Thái KhắcMinh Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học. Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học, nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử, xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là SAR). (IUPAC,PureandAppliedChemistry,1998,70,1129) Định nghĩaHóaDược Hóa dượclàmộtngànhkhoahọcthể hiệncaosự kếthợp giữahóahữucơ và sinh hóa, hóa tin học, dượclý, sinhhọc phân tử, toán thống kê và hóa lý. Một định nghĩakháccủaHóadượclàmộtngànhkhoahọc giao giữa hóa học và dượchọc nghiên cứucácvấn đề thiết kế và phát triểndượcphẩm. Hóa dượcbaogồmviệc xác định, tổng hợp và phát triển các hóa ch ấtmớiphùhợpcho mục đích trị liệu. Hóa dượccũng bao gồmcả việcnghiêncứu các thuốc đãsẵncó, các hoạttínhsinhhọcmới và các mối quan hệđịnh lượng giữacấutrúcvàtácdụng sinh học (QSAR). Định nghĩaHóaDược Chemistry based Chemistry based disciplines disciplines Organic Chemistry Organic Chemistry Life Sciences Life Sciences Medicinal Chemistry Medicinal Chemistry Glossary – Pharmacology – Dượclý Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về thuốc trên 2 lĩnh vực chính: Dược lý cơ bản: nghiên cứu mối liên quan giữa thuốc và cơ thể, gồm có dược động học (pharmacokinetics), dược lực học (pharmacodynamics) và dược độc học (pharmacotoxicology). Dược lý áp dụng hay dược lý lâm sàng (clinical pharmacology): nghiên cứu cách vận dụng dược lý cơ bản trong điều trị, gồm có dược đồ (pharmacography) và dược trị liệu (pharmacotherapeutics). THU THU Ố Ố C C CƠ TH CƠ TH Ể Ể Dược động học (pharmacokinetic) Dược lực học (pharmacodynamic) Dượclựchọc (pharmacodynamics) là khoa học nghiên cứu các tác động sinh hoá, sinh lý củathuốclêncơ thể, nghiên cứucơ chế tác động của thuốc và nghiên cứumối liên quan giữanồng độ thuốcthuốctớitác động dượclực. Dược động học (pharmacokinetics) là khoa học nghiên cứu quá trình hấp thu của thuốc và số phận thuốc trong cơ thể bao gồm các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ, nghĩa là phụ thuộc vào các đặc tính dược động học của thuốc. Thuốc là những hóa chất: -thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 100-500) -cókhả năng tác động với các điểm tác động nằm trong cơ thể có khối lượng phân tử lớn hơn rất nhiều nhằm mục đích tạo ra các đáp ứng sinh học hay tác dụng dược lý. Dược phẩm: các đáp ứng sinh học hữu ích trong điều trị Độc chất: các đ áp ứng sinh học có hại cho cơ thể Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ định Æ trở thành chất độc. Thuốc là gì? Phân LoạiThuốc 1. Tác dụng dược lý: Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau Æ Giúp ích trong điều trị Tuy nhiên có rất nhiều các mụctiêu tác động cũng như là cơ chế khác nhau mà thuốccóthể mang lạihiệuquả mong muốn Æ Không đáp ứng cho nghiên cứuhóadược tác động giảm đau nhưng tác động trên mục tiêu hoàn toàn khác nhau và không có mối liên hệ nào về cấu trúc Phân LoạiThuốc 2. Tác dụng lên các quá trình chuyểnhóa chuyên biệt: Thuốc kích thích hay ức chế hệ cholinergic hay adrenergic, Thuốc kháng histamin Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động của tác nhân gây dịứng, gây viêm trong cơ thể là histamin. Æchuyên biệt hơn là cách phân loại thứ nhất Nhưng không thể xác định được phần chung nhất giữa tất cả các thuốc kháng histamin vì có nhiều cách khác nhau đểức chế hoạt động của histamin. Phân LoạiThuốc 3. Cấutrúchóahọc: Thuốc được phân loại bằng cách này thường có liên quan với nhau về khung cơ bản và thường có tác dụng dược lý giống nhau. Các thuốc thuộc nhóm penicillin đều chứa khung ß-lactam và tác động lên vi khuẩn với cùng một cơ chế. Cách phân loại này hữu ích trong hóa dược nhưng có thể đem lại sự nhầm lẫn. Sulfonamid: có cấu trúc tương tự nhau, phần lớn có tác dụng kháng khuẩ n, nhưng một số được sử dụng để điều trị bệnh đái tháo đường. Steroid: Tất cả các steroid đều có cấu trúc 4 vòng nhưng tác dụng sinh học của các steroid lại khác nhau tùy thuộc vào các nhóm thế trên khung cơ bản Phân LoạiThuốc 4. Điểm tác động: Hóa dược thường sử dụng vì cho phép so sánh các cấu trúc hóa học một cách hợp lý. Ví dụ như là thuốc kháng cholinesterase là những chất có khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase. Do chúng có cùng cơ chế tác động và do đódễ dàng so sánh các cấu trúc của các thuốc với nhau và xác định các khung cơ bản giống nhau. Môn học này: Phân loại chính dựa theo tác dụng dược lý (hóa trị liệu) và phân loại thứ cấp tùy thuộc vào từng nhóm thuốc: cấu trúc hóa học, điểm tác động và tác dụng lên các quá trình chuyển hóa chuyên biệt [...]... thống vì thay đổi 1 nhóm thế sẽ ảnh hưởng hệ thống Thiết kế thuốc hợp lý Cấu trúc khơng gian của mục tiêu tác động?! Chưa có Đã có Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiế thuố Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu Thiế thuố trú Tính chất điểm gắn kết của mục tiêu chấ gắ kế củ Làm việc trên phân tử có tác động việ SAR QSAR Mơ hình pharmacophore hì Thiết kế de novo, Docking, mơ hình Thiế Pharmacophore… Pharmacophore…... (LEAD) CẤ TRÚ CHẤ KHỞ NGUỒ Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có (Thiết kế de novo, Tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp ) Thiế kiế liệ Hó tổ ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI Cấu trúc khơng gian mục tiêu? Chưa có Mơ hình QSAR, 3D QSAR, Năng lượng tự do lư tự Đã có Docking, Điểm số docking, Năng lượng liên kết, Điể Nă lư kế Phân tích gắn kết, mơ hình hồi qui tuyến tính tí gắ kế hì hồ tuyế tí Tổng hợp... protein Bốn chức năng sinh hóa chính của protein: -Gắn kết -Xúc tác (enzym) - Hoạt động như là cơng tắc phân tử -Cấu tạo nên các thành phần tế bào và cơ quan Enzym S P S E E+S P E E ES E E+P EP liên kết van der Waals Cơ chất liên kết hydro Điểm tác động O Ser Phe liên kết ion H O O Asp Enzym liên kết van der Waals Cơ chất Cơ chất liên kết hydro O Ser liên kết ion H O S O Ser Phe H O O Asp Enzym Phe Cảm ứng... một thuốc mới •Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore) •Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu •Cải tiến các tính chất dược động lực học •Đăng ký bằng phát minh (patent) •Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc •Tổng hợp thuốc ở mức độ cơng nghiệp •Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc •Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc. .. nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc •Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra thị trường là pha IV) •Tiếp thị thuốc Các bước trong tìm ra một thuốc mới Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược và khám phá thuốc mới • Bước khám phá (phát hiện) Xác định và tổng hợp chất khởi nguồn (lead compound) • Bước tối ưu hố Tổng hợp các dẫn chất từ chất khởi nguồn với... trong tìm ra một thuốc mới •Lựa chọn bệnh lý •Lựa chọn mục tiêu của thuốc •Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị của thử nghiệm, sàng lọc đầu vào cao HTS, sàng lọc bằng cộng hưởng từ hạt nhân NMR •Tìm kiếm chất khởi nguồn (từ nhiều nguồn khác nhau) •Phân lập và tinh khiết hóa chất khởi nguồn •Xác định cấu trúc chất khởi nguồn (kết tinh tinh thể... xúc tác không diễn ra E Chất ức chế X Chất ức chế liên kết hóa trò X Nu E Nu E Nu không nghòch đảo E Thụ thể - Receptor M Chất hóa học truyền tín hiệu M Điểm gắn kết màng tế bào M Cảm ứng làm cho vừa khít Receptor R (Induced fit) tế bào chất dây thần kinh màng tế bào R tín hiệu tín hiệu trung gian thần kinh rời khỏi thụ thể trung gian thần kinh gắn kết thụ thể phóng thích trung gian thần kinh khoảng không... thể trung gian thần kinh gắn kết thụ thể Chất ức chế R R tế bào đích R tín hiệu Cl O N HN O N H Uracil Cl Mustard Uracil mustard HO COOH H NH2 HO L-dopa Protein cấu trúc Colchicin ức chế q trình hình thành vi ống bằng cách gắn kết với tubulin OH N O O H N H O N O O N H R HO Vinblastin (R = CH3) Vincristin (R = CHO) O O OO NH O OH HO O O O OH O O O O O Paclitaxel (Taxol™ ) Thuốc điều trị ung thư theo... HO Dopamin Serotonin Thụ thể nằm trên màng tế bào •Các thụ thể kênh ion phụ thuộc ligand •Các thụ thể liên hợp G-protein •Các thụ thể liên kết tyrosin kinase Các thụ thể kênh ion phụ thuộc ligand Ligand Ca2+ Đóng Mở Các thụ thể liên hợp G-protein Các thụ thể liên kết tyrosin kinase Small ligands: Gefitinib (Iressa®, AstraZeneca, 2003, đã rút khỏi thị trường), Erlotinib (Tarceva®, Genentech/OSIP, 04.2005)... Docking, Điểm số docking, Năng lượng liên kết, Điể Nă lư kế Phân tích gắn kết, mơ hình hồi qui tuyến tính tí gắ kế hì hồ tuyế tí Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học Mục tiêu thuốc Enzym Chất ức chế enzym Điểm gắn kết của chất ức chế với enzym Ức chế tương tranh và ức chế khơng tương tranh Ức chế thuận nghịch và khơng thuận nghịch Thụ thể (receptor) Trung gian thần kinh và hormon Thụ thể nằm . -W) H 2 NCHC CH 2 OH O CH 2 CH 2 CH 2 NH 3 H 2 NCHC CH 2 OH O CH 2 CH 2 NH C NH 2 NH 2 H 2 NCHC CH 2 OH O N NH H 2 NCHC CH 2 OH O OH H 2 NCHC CH OH O OH CH 3 H 2 NCHC CH 2 OH O SH H 2 NCHC CH 2 OH O C NH 2 O H 2 NCHC CH 2 OH O CH 2 C NH 2 O Lysin (Lys - K) Arginin (Arg -R) Histidin (His -H) Serin (Ser -S) Threonin (Thr - T) Cystein (Cys -C) H 2 NCHC CH 2 OH O CH 2 S CH 3 Asparagin (Asn - N) Glutamin (Gln - Q) H 2 NCHC CH 2 OH O C O O H 2 NCHC CH 2 OH O CH 2 C O O Aspartat. OH O H 2 NCHC CH OH O CH 3 CH 3 H 2 NCHC CH 2 OH O CHCH 3 CH 3 H 2 NCHC CH OH O CH 3 CH 2 CH 3 Glycin (Gly - G) Alanin (Ala - A) Prolin (Pro -P) Valin (Val -V) Leucin (Leu - L) Isoleucin (Ile - I) Methionin (Met - M) H 2 NCHC CH 2 OH O H 2 NCHC CH 2 OH O OH H 2 NCHC CH 2 OH O HN Phenylalanin. chế thuốc •Thực hi ện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra thị trường là pha IV) •Tiếp thị thuốc Các bước trong tìm ra một thuốc mới Các bước trong tìm ra một thuốc