Slide bài giảng thiết kế thuốc

  ạ ọ ượ   TS. Thái Khắc Minh Bộ Môn Hóa Dược Rational Drug Design Rational Drug Design https://sites.google.com/site/thaikhacminh/daihoc www.facebook.com/thaikminh thaikhacminh@gmail.com Ken Thai (thaikminh)   ạ ọ ượ   Ban Giảng Huấn PGS. Lê Minh Trí - Chủ nhiệm Bộ Môn Hóa Dược TS. Huỳnh Thị Ngọc Phương – Phó chủ nhiệm BM Hóa Dược PGS. Trương Phương PGS. Trần Thành Đạo TS. Thái Khắc Minh ThS. Nguyễn Thị Thu Hà ThS. Trần Ngọc Châu DS. Võ Thị Cẩm Vân Kỹ Thuật Viên: DSTH. Đặng Thị Hồng Chi DSTH. Ngô Thị Kiều Khương DSTH. Lê Thị Hồng Điệp Võ Ngọc Th@o   ạ ọ ượ     ạ ọ ượ     ạ ọ ượ     ạ ọ ượ     ạ ọ ượ     ạ ọ ượ   (IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129) Định nghĩa Hóa Dược    ạ ọ ượ    Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học. Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác định và tổng hợp các chất có tác dụng sinh học, nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử, xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là SAR). (IUPAC, Pure and Applied Chemistry, 1998, 70, 1129) Định nghĩa Hóa Dược   ạ ọ ượ   Hóa dược là một ngành khoa học thể hiện cao sự kết hợp giữa hóa hữu cơ và sinh hóa, hóa tin học, dược lý, sinh học phân tử, toán thống kê và hóa lý. Một định nghĩa khác của Hóa dược là một ngành khoa học giao giữa hóa học và dược học nghiên cứu các vấn đề thiết kế và phát triển dược phẩm. Hóa dược bao gồm việc xác định, tổng hợp và phát triển các hóa chất mới phù hợp cho mục đích trị liệu. Hóa dược cũng bao gồm cả việc nghiên cứu các thuốc đã sẵn có, các hoạt tính sinh học mới và các mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học (QSAR). Định nghĩa Hóa Dược Chemistry based Chemistry based disciplines disciplines Organic Chemistry Organic Chemistry Life Sciences Life Sciences Medicinal Chemistry Medicinal Chemistry [...]... Minh Thiết kế thuốc hợp lý Đại học Y Dược Thành phốố Hốồ Chí Minh Cấu trúc khơng gian của mục tiêu tác động?! Chưa có Đã có Thiết kế thuốc dựa vào ligand Thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu Tính chất điểm gắn kết của mục tiêu Làm việc trên phân tử có tác động SAR Mơ hình pharmacophore QSAR Docking Thiết kế de novo TẠO CẤU TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD) Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có (Thiết. .. sinh hố, sinh lý của thuốc lên cơ thể, nghiên cứu cơ chế tác động của thuốc và nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ thuốc thuốc tới tác động dược lực Dược động học (pharmacokinetics) là khoa học nghiên cứu q trình hấp thu của thuốc và số phận thuốc trong cơ thể bao gồm các q trình hấp thu, phân bố, chuyển hố và thải trừ, nghĩa là phụ thuộc vào các đặc tính dược động học của thuốc Thuốc là gì? Đại học... cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc •Tổng hợp thuốc ở mức độ cơng nghiệp •Thử nghiệm về độc tính, nghiên cứu về bào chế thuốc •Thực hiện các thử nghiệm lâm sàng (Pha I, II, III và sau khi đưa thuốc ra thị trường là pha IV) •Tiếp thị thuốc Đại học Y Dược Thành phốố Hốồ Chí Minh Các bước trong tìm ra một thuốc mới Ba bước cơ bản trong nghiên cứu hóa dược và khám phá thuốc mới • Bước khám phá (phát hiện) Xác... giống nhau, tương tự hay phân hố? Andy Warhol, Campbell’s Soup; © MOMA New York Đại học Y Dược Thành phốố Hốồ Chí 2D Structure Thiết kế thuốc dựa vào ligand Minh HO H 2C O O OH H 2N CH2 O O N H 2N O H 3C NH2 H 2N N CH3 NH Đại học Y Dược Thành phốố Hốồ Chí 3D Structure Thiết kế thuốc dựa vào ligand Minh Đại học Y Dược Thành phốố Hốồ Chí Minh Bề mặt dựa vào khả năng thân nước hydrophobic H-bond Mild polar... chun biệt: Thuốc kích thích hay ức chế hệ cholinergic hay adrenergic, Thuốc kháng histamin Thuốc kháng histamin có tác động ức chế tác động của tác nhân gây dị ứng, gây viêm trong cơ thể là histamin chun biệt hơn là cách phân loại thứ nhất Nhưng khơng thể xác định được phần chung nhất giữa tất cả các thuốc kháng histamin vì có nhiều cách khác nhau để ức chế hoạt động của histamin Phân Loại Thuốc 3... độc Phân Loại Thuốc 1 Tác dụng dược lý: Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm đau  Giúp ích trong điều trị Tuy nhiên có rất nhiều các mục tiêu tác động cũng như là cơ chế khác nhau mà thuốc có thể mang lại hiệu quả mong muốn  Khơng đáp ứng cho nghiên cứu hóa dược tác động giảm đau nhưng tác động trên mục tiêu hồn tồn khác nhau và khơng có mối liên hệ nào về cấu trúc Phân Loại Thuốc 2 Tác dụng... (kết tinh tinh thể nhiễu xạ tia X, NMR) •Xác định các mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng dược lý Đại học Y Dược Thành phốố Hốồ Chí Minh Các bước trong tìm ra một thuốc mới •Xác định các nhóm mang hoạt tính sinh học (pharmacophore) •Nghiên cứu và cải tiến tác động của thuốc lên mục tiêu •Cải tiến các tính chất dược động lực học •Đăng ký bằng phát minh (patent) •Nghiên cứu cơ chế chuyển hóa của thuốc. .. nhau tùy thuộc vào các nhóm thế trên khung cơ bản Phân Loại Thuốc 4 Điểm tác động: Hóa dược thường sử dụng vì cho phép so sánh các cấu trúc hóa học một cách hợp lý Ví dụ như là thuốc kháng cholinesterase là những chất có khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase Do chúng có cùng cơ chế tác động và do đó dễ dàng so sánh các cấu trúc của các thuốc với nhau và xác định các khung cơ bản giống nhau Mơn... Phân loại chính dựa theo tác dụng dược lý (hóa trị liệu) và phân loại thứ cấp tùy thuộc vào từng nhóm thuốc: cấu trúc hóa học, điểm tác động và tác dụng lên các q trình chuyển hóa chun biệt Đại học Y Dược Thành phốố Hốồ Chí Minh Các bước trong tìm ra một thuốc mới •Lựa chọn bệnh lý •Lựa chọn mục tiêu của thuốc •Xác định các phương pháp thử nghiệm sinh học thử nghiệm in vitro, in vivo, đánh giá giá trị... TRÚC CHẤT KHỞI NGUỒN (LEAD) Thiết kế LEAD mới hoặc tối ưu hóa LEAD đã có (Thiết kế de novo, sàng lọc trên cơ sở dữ liệu, Hóa tổ hợp ) ĐÁNH GIÁ CÁC CẤU TRÚC MỚI Cấu trúc khơng gian mục tiêu? Chưa có Mơ hình QSAR, 3D QSAR, Năng lượng tự do TS DS Thái Khắố c Đã có Docking, Điểm số docking, Năng lượng liên kết, Phân tích gắn kết, mơ hình hồi qui tuyến tính Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học Overview . động của thuốc và nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ thuốc thuốc tới tác động dược lực. Dược động học (pharmacokinetics) là khoa học nghiên cứu quá trình hấp thu của thuốc và số phận thuốc. vào các đặc tính dược động học của thuốc.   ạ ọ ượ   Thuốc là những hóa chất: - thường khối lượng phân tử nhỏ (khoảng 10 0-5 00) - có khả năng tác động với các điểm. có hại cho cơ thể Thuốc: sử dụng liều lớn hơn liều điều trị hay liều chỉ định  trở thành chất độc. Thuốc là gì? Phân Loại Thuốc 1. Tác dụng dược lý: Nhóm thuốc tim mạch, thuốc hen suyễn, giảm