Đề tài:Tổng hợp peptide dựa trên pha rắn. TỔNG HỢP CỔ ĐIỂN Tổng hợp trong dung dịch: Dùng dư tác nhân phản ứng Cô lập và tinh chế chất trung gian, sản phẩm phản ứng,… TỔNG HỢP PHA RẮN Là kỹ thuật tổng hợp theo đó chất cần tổng hợp được tổng hợp trên một chất mang rắn (polymeric resin).
TIỂU LUẬN TỔNG HỢP HỮU CƠ PHA RẮN Gíao viên hướng dẫn Học viên thực hiện: TS. Bùi Thị Bửu Huê 1. Huỳnh Thị Kim Chi 2. Trần Thị Bé Chính 3. Trần Thị Hưởng 4. Trương Ngọc Thuận 5. Trương Thị Thúy 6. Nguyễn Ngọc Yến 1 Đề tài:Tổng hợp peptide dựa trên pha rắn. Tổng hợp trong dung dịch: - Dùng dư tác nhân phản ứng - Cô lập và tinh chế chất trung gian, sản phẩm phản ứng,… TỔNG HỢP CỔ ĐIỂN TỔNG HỢP PHA RẮN Là kỹ thuật tổng hợp theo đó chất cần tổng hợp được tổng hợp trên một chất mang rắn (polymeric resin). * Chất mang và Cầu nối P Linker Substrate Resin Chất mang (Resin) Một loại polymer. Mức độ trương nở trong dung môi khác nhau: Polystyrene trương nở tốt trong dung môi không phân cực; Polyethylene glycol (PEG): trương nở tốt trong cả dung môi phân cực và không phân cực. 5 Cầu nối (Linker) Cấu trúc trung gian nối chất mang và tác chất phản ứng. Nhiều loại cầu nối khác nhau. CHẤT MANG RẮN • Phổ biến nhất là các hạt hình cầu (0.04-0.15 mm). • Có độ ổn định cơ học và tính trơ hóa học đối với các điều kiện phản ứng được sử dụng. • Cần được nhóm chức hóa. • Đủ khả năng thẩm thấu và trương nở. • Chủ yếu là polystyrene and các copolymer của styrene với các tác nhân liên kết ngang khác nhau. CẦU NỐI • Liên kết cộng hóa trị kết nối các phân tử trên chất mang rắn và sẽ cung cấp một phương tiện cho việc gắn và phân cắt hóa học của chúng. • Thường là những phân tử mang hai nhóm chức khác nhau bảo đảm cho việc kết nối chất nền (building block) đầu tiên vào chất mang rắn. CẦU NỐI Linker X Attachment Resin Linker Molecule Synthetic Steps Resin Linker Molecule Cleavage Molecule • Cầu nối này phải bền trong điều kiện tổng hợp sau đó và khi cần có thể dễ cắt đứt một cách chọn lọc ra khỏi chất mang. • Chất mang/cầu nối có thể được xem như nhóm bảo vệ của một trong những nhóm chức của phân tử chất cần tổng hợp. CẦU NỐI CẦU NỐI • Bên cạnh các loại cầu nối cổ điển có thể bị cắt trong môi trường acid hoặc base hoặc dựa trên phản ứng thân hạch, các loại cầu nối mới ngày nay có thể được cắt đứt bằng phản ứng quang hóa, bằng enzyme, hydrogen giải (hydrogenolysis) hoặc bằng kim loại chuyển tiếp. 10 [...]... pha rắn Thông thường, các chất rắn mới sinh ra đều có nồng độ sai khuyết tinh thể lớn Chính vì vậy mà trong tổng hợp pha rắn người ta hay dùng muối của carbonate hay nitrate để làm tác chất ban đầu Các yếu tố ảnh hưởng đến vận tốc phản ứng của pha rắn • Tốc độ tạo mầm của pha rắn tạo thành Tốc độ này lớn nhất khi có sự tương đồng về cấu trúc tinh thể của các pha rắn tham gia phản ứng 13 Chương 2 TỔNG... chuỗi peptide được hoàn thành, khi đó phân tử sẽ cắt khỏi chất mang, giải bảo vệ ở các vị trí trong mạch và sau cùng peptide sẽ được tinh chế để loại các sản phẩm phụ CHẤT MANG RẮN TRONG TỔNG HỢP PEPTIDE Có hơn một trăm loại chất mang khác nhau thích hợp cho tổng hợp peptide dựa trên cơ sở polystyrene và polyethylene glycol • Merrifield’s resin là loại chất mang đầu tiên được sử dụng trong tổng hợp peptide, ... vệ khung sườn thường được sử dụng trong giai đoạn tổng hợp peptide trên pha rắn và đang phát triển các hệ thống peptide với chất mang, với các peptide khác, hoặc với chính nó • Một loại bảo vệ khung sườn cho peptide, rất phù hợp để tổng hợp peptide là nhóm Fmoc, được gọi là nhóm bảo vệ Hmb (2-hydroxy-4-methoxybenzyl) HỢP CHẤT PEPTIDE VÒNG • Vòng peptide có thể được tạo thành sau khi tách khỏi chất mang... thích hợp với chiến lược Boc Bảo vệ nhóm trong tổng hợp peptide trên pha rắn • Nhóm amino của amino acid được bảo vệ bằng nhóm Boc hoặc Fmoc • Giải bảo vệ Fmoc với 20% piperidine trong DMF • Giải bảo vệ nhóm Boc bằng TFA trong dichloromethane, hydrochloric acid hoặc methanesulfonic acid trong dioxane NHÓM BẢO VỆ BỘ KHUNG SƯỜN (BACKBONE) • Nhóm bảo vệ khung sườn thường được sử dụng trong giai đoạn tổng. .. tốc phản ứng của pha rắn • Diện tích tiếp xúc: Các chất không chỉ phải ở trạng thái rất mịn (kích thước hạt càng nhỏ, diện tích bề mặt các lớn) mà phải có xác suất tiếp xúc giữa các pha rắn là lớn nhất Điều này đòi hỏi sự trộn lẫn các pha tốt nhất và phải có sự nén ép các pha lại với nhau quá trình đó gọi là sự tạo viên (pelletize) Các yếu tố ảnh hưởng đến vận tốc phản ứng của pha rắn • Tốc độ khuếch... cách tự phát sau khi tách khỏi phần cuối nhóm bảo vệ amine • Phản ứng phụ có thể xảy ra trong quá trình đóng vòng peptide là phản ứng oligomer hóa 31 Chương 3 QUI TRÌNH TỔNG HỢP PEPTIDE TRÊN PHA RẮN 3.1 Chất mang trong tổng hợp peptide - Không hòa tan trong tất cả các dung môi, bền về mặt vật lý, dễ dàng được lọc - Chứa nhóm chức mà amino acid đầu tiên (được bảo vệ nhóm amino) dễ tấn công vào polymer... nền khác nhau O O H n TentaGel resin • PAM resin là loại chất mang ngăn chặn peptide tách ra sớm khỏi chất mang PAM resin bền đối với sự thủy phân acid hơn hydroxymethyl polystyrene gấp 100 lần 21 O NH PAM resin OH • Một số chất mang khác OH O OH Wang resin Hydroxymethyl resin CẦU NỐI SỬ DỤNG TRONG TỔNG HỢP PEPTIDE TRÊN PHA RẮN • Cầu nối được dùng cho acid carboxylic là cầu nối Wang Loại cầu nối này... Tốc độ này lớn nhất khi có sự tương đồng về cấu trúc tinh thể của các pha rắn tham gia phản ứng 13 Chương 2 TỔNG HỢP PEPTIDE TRÊN PHA RẮN Nguyên tắc: • Đầu carboxy của nhóm amino acid thứ nhất được gắn vào chất mang, trong khi đầu amino còn lại đã được bảo vệ để tránh sự phát triển mạch polypeptide không mong muốn Giải bảo vệ nhóm amino sau đó cho phản ứng với nhóm carboxy của amino acid thứ hai, có... ngay cả khi còn gắn với chất mang Bên cạnh vòng peptide mạch chính, peptide còn có thể đóng vòng ở mạch nhánh Vòng peptide mạch chính không hòa tan trong chất mang, peptide được nối với chất mang hoặc với cầu nối amide mạch chính hoặc thông qua mạch nhánh của amnio acid O H R N O R H 2N R O N H O N RO2C H R N O R Pol R H 2N R N H O NH RO2C R X Pol • Peptide cần nhiều hơn 7 amnio acid để đóng vòng... Peptide cũng có thể bị đóng vòng bởi những nhóm chức ở mạnh nhánh (như khi sử dụng lysine, cysteine, glutamic acid, aspartic acid) • Trong sự đóng vòng, quá trình giải phóng của peptide vòng bằng các tác nhân thân hạch xảy ra một cách tự phát sau khi tách khỏi phần cuối nhóm bảo vệ amine • Phản ứng phụ có thể xảy ra trong quá trình đóng vòng peptide là phản ứng oligomer hóa 31 Chương 3 QUI TRÌNH TỔNG . 1 Đề tài: Tổng hợp peptide dựa trên pha rắn. Tổng hợp trong dung dịch: - Dùng dư tác nhân phản ứng - Cô lập và tinh chế chất trung gian, sản phẩm phản ứng,… TỔNG HỢP CỔ ĐIỂN TỔNG HỢP PHA RẮN Là. phụ.