BÀI GIẢNG DƯỢC LÂM SÀNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI

• Thông tin thuốc và độc tính của thuốc • Nghiên cứu lâm sàng: vai trò như người nghiên cứu chính hoặc nghiên cứu viên; đồng tác giả của các công bố nghiên cứu • Đảm bảo an toàn thuốc:

12/27/2013

1

BÀI MỞ ĐẦU

Ts Nguyễn Thị Liên Hương

Trường Đại học Dược Hà Nội

Bộ môn Dược lâm sàng

Dược lâm sàng là môn học của ngành Dược nhằm tối

ưu hoá việc sử dụng thuốc trong điều trị và phòng bệnh trên cơ sở những kiến thức về Dược, Y và Sinh học

Cần có người Dược sĩ lâm sàng

Sự phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực sản xuất thuốc

phong phú và đa dạng về hoạt chất, dạng bào chế mới

 Yếu tố chủ quan

Cần có người Dược sĩ lâm sàng

Sự ra đời của môn Dược động học lâm sàng

Xác định nồng độ thuốc trong các dịch sinh học

Vài nét về sự ra đời và phát triển của Dược lâm sàng

Dược lâm sàng trên Thế giới và ở Việt Nam

Drug Dispenser Healthcare Provider

Central Pharmacy Bedside

• Thông tin thuốc và độc tính của thuốc

• Nghiên cứu lâm sàng: vai trò như người nghiên cứu chính hoặc nghiên cứu viên; đồng tác giả của các công bố nghiên cứu

• Đảm bảo an toàn thuốc: bố trí thời gian tham gia các hoạt động thúc đẩy an toàn thuốc cho bệnh viện

MÔ HÌNH HOẠT ĐỘNG DLS Theo ACCP (Mỹ)

• Theo dõi sử dụng thuốc (TDM)

• Giám sát sử dụng thuốc theo protocol

• Tham gia vào nhóm theo dõi nuôi dưỡng nhân tạo (TPN)

• Tư vấn sử dụng thuốc

• Tham gia vào nhóm hồi sức tim phổi (CPR)

• Tham gia đi buồng bệnh (ít nhất 3 ngày/tuần)

• Phân tích lịch sử dùng thuốc của BN

KHẢO SÁT HOẠT ĐỘNG DLS Ở MỸ

5 hoạt động DLS được coi là ảnh hưởng có ý nghĩa đến các chỉ

số y tế quan trọng của bệnh viện (tỷ lệ tử vong, chi phí tiền thuốc, tổng chi phí, thời gian nằm viện, sai sót trong sử dụng thuốc) sẽ được ưu tiên phát triển trong kế hoạch đến năm 2020 bao gồm:

 Thông tin thuốc

 Quản lý ADR

 Quản lý sử dụng thuốc theo protocol

 Đi buồng bệnh

 Giám sát tiền sử dùng thuốc

Evidence-Based Core Clinical Pharmacy Services in United States Hospitals in 2020: Services and Staffing

Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, pages 427–440, April 2004

Khai thác tiền sử sử dụng thuốc của BN

Theo dõi điều trị

Tư vấn lựa chọn thuốc điều trị

Cung cấp thông tin thuốc cho nhân viên y tế

Tham gia hội chẩn, hội thảo

Tư vấn về thuốc cho BN

Quan hệ cộng đồng

12/27/2013

3

HOẠT ĐỘNG DLS

Theo SHPA (Australia)

Dựa vào hướng dẫn chuẩn của SHPA, các bệnh

viện ở Australia sẽ xây dựng quy trình hoạt

động chuẩn cho hoạt động DLS của BV mình

HƯỚNG DẪN HOẠT ĐỘNG DLS

(Anh)

16 lĩnh vực giúp hoạt động DLS

(Nguồn: Developing Pharmacy Practice - A focus on patient care 2006)

Yêu cầu

Dược sỹ lâm sàng

Kiến thức Kỹ năng

Là chuyên gia về thuốc:

Có kiến thức chuyên sâu

về bệnh và sử dụng thuốc

trong điều trị

• Kỹ năng giao tiếp

• Kỹ năng giám sát sử dụng thuốc

• Kỹ năng thông tin thuốc

• Kỹ năng lập kế hoạch điều trị

• Kỹ năng đánh giá/diễn giải các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm cận lâm sàng của BN

• TDM (kỹ năng đặc biệt của DSLS)

THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT

Hướng dẫn hoạt động DLS trong BV MỤC TIÊU CƠ BẢN CỦA MÔN HỌC

- Bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý

- Phòng ngừa các phản ứng có hại do thuốc gây ra

Yêu cầu đối với sinh viên:

- Đánh giá được việc kê đơn hợp lý theo cá thể

- Hướng dẫn được BN sử dụng thuốc hợp lý

1 Trình bày được các tiêu chuẩn để lựa chọn thuốc hợp lý

2 Liệt kê và phân tích được những nội dung, kỹ năng của hướng dẫn điều trị

3 Trình bày được các chỉ tiêu quy định nhằm bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý

SỬ DỤNG THUỐC HỢP LÝ

(Rational Use of Drug - RUD)

The rational use of drugs requires that patients receive medications appropriate

to their clinical needs, in doses that meet their own individual requirements, for

an adequate period of time, and at the lowest cost to them and their community

(WHO 1998)

Định nghĩa

Sử dụng thuốc hợp lý đòi hỏi BN phải được điều trị

bằng các thuốc phù hợp với tình trạng lâm sàng của

họ, với liều lượng phù hợp từng cá thể, trong một

khoảng thời gian thích hợp và với chi phí thấp nhất

cho BN và cho cộng đồng

Tiêu chuẩn để lựa chọn thuốc hợp lý

Hiệu quả  Điều trị được bệnh

(tiêu chí đánh giá hiệu quả)

(chỉ số hiệu quả/rủi ro)

Tiện dụng  Dễ sử dụng, đơn giản, thuận tiện Kinh tế  Chi phí hợp lý

(chỉ số chi phí/hiệu quả)

Sẵn có  Thuốc phải có ở cơ sở điều trị

Ví dụ:

Lựa chọn thuốc trong điều trị hen phế quản

12/27/2013

5

Bệnh nhân

Vấn đề n Vấn đề 3

Vấn đề 2

Vấn đề 1

Bước 1: Xác định các vấn đề cần giải quyết

Với mỗi vấn đề, cần thu thập các dữ liệu trên BN, bao gồm:

- Các triệu chứng lâm sàng

- Các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng

Bệnh nhân

Vấn đề n Vấn đề 3

Vấn đề 2 Vấn đề 1

Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết

Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị

Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN

Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị

Bước 3: Lựa chọn phương án điều trị phù hợp với BN:

Với mỗi vấn đề của bệnh nhân, cân nhắc lựa chọn phương án điều trị

- Căn cứ vào sách giáo khoa, các hướng dẫn điều trị chuẩn…

Điều trị không dùng thuốc

Điều trị bằng thuốc

Điều trị ngoại trú/

nội trú/

chuyển tuyến

Bước 1: Xác định vấn đề cần giải quyết

Bước 2: Xác định mục tiêu điều trị

Bước 3: Lựa chọn phương án ĐT phù hợp với BN

Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị

Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị

- HATK

Dựa vào các hướng dẫn điều trị

- Lưu ý cá thể hóa: liều dùng, đường dùng, cách dùng, thận trọng

Thu thập đầy đủ các thông tin về BN như cân nặng, chức năng gan thận, tiền sử dị ứng, tình trạng sinh lý đặc biệt, bệnh lý mắc kèm

Với mỗi thuốc

12/27/2013

6

Với đơn thuốc:

Lưu ý tương tác thuốc

Bước 4: Thiết lập phác đồ điều trị

4 bước cần làm để lựa chọn được thuốc hợp lý khi thiết lập phác đồ điều trị

Điều 6 Các nhiệm vụ tại khoa lâm sàng

- Khai thác thông tin của bệnh nhân: tiền sử dùng thuốc, dữ liệu

lâm sàng và cận lâm sàng

- Xem xét thuốc được sử dụng trên bệnh nhân, trao đổi với bác sĩ

để tối ưu hóa việc dùng thuốc

- Hướng dẫn sử dụng thuốc cho điều dưỡng viên

- Phối hợp với bác sĩ để tư vấn cho người bệnh về những điều lưu

ý trong quá trình sử dụng thuốc

TRIỂN KHAI CÔNG TÁC DLS

THEO THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT

Điều 6 Các nhiệm vụ tại khoa lâm sàng

TRIỂN KHAI CÔNG TÁC DLS THEO THÔNG TƯ 31/2012/TT-BYT

- Giải thích tác dụng của thuốc,

tầm quan trọng của tuân thủ

KỸ NĂNG CẦN CÓ CỦA DSLS KHI HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ

1 Kỹ năng giao tiếp với bệnh nhân

2 Kỹ năng thu thập thông tin

3 Kỹ năng đánh giá thông tin

4 Kỹ năng truyền đạt thông tin

GAN THẬN

Diện tích dưới đường cong biểu thị tượng trưng

cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian

Đơn vị tính: mg.h.l-1  g.h.ml-1

Cách tính:

- T ính bằng phương trình toán học

- Tính theo quy tắc hình thang

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG

(AUC - Area Under the Curve)

Tính AUC theo quy tắc hình thang

AUC = S1 + S2 + S3 + S4 + S5 + S6 + S7

z t i i i

C t C AUC

.1 1 1 0

(z : độ dốc đường cong ở phần cuối đường biểu diễn) z

2

Ý nghĩa của AUC

- Tính toán Sinh khả dụng của thuốc

+ Sinh khả dụng tuyệt đối

+ Sinh khả dụng tương đối

- Tính toán các thông số dược động học khác

+ Độ thanh thải của thuốc

SINH KHẢ DỤNG

(Bioavailability)

Là tỉ lệ thuốc vào vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều dùng (F%) , tốc độ

được vào vòng tuần hoàn

SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI

Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng ở ống tiêu hóa

Sau khi uống, nồng độ tối đa của ciprofloxacin trong máu

xuất hiện sau 1-2 giờ với sinh khả dụng tuyệt đối là 80%

Clarithromycin khi uống được hấp thu nhanh qua đường

tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao làm

cho khả dụng sinh học của thuốc mẹ giảm xuống còn

khoảng 55%

Sinh khả dụng tuyệt đối của một số kháng sinh đường uống

Ampicilin Amoxicilin Cefixim

50

85 40-50 Clarithromycin

Azithromycin

55

37 Norfloxacin

Ciprofloxacin Ofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin

30-40 70-80

> 95

Sinh khả dụng của thuốc đường uống:

- Ảnh hưởng của quá trình hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa

- Ảnh hưởng của quá trình chuyển hóa lần đầu qua gan

SINH KHẢ DỤNG TUYỆT ĐỐI

100 .



o V I V I

o

D

D AUC

AUC F

Công thức tính:

Định nghĩa:

Tỉ lệ AUC của thuốc đưa ngoài đường tĩnh mạch và AUC đưa đường tĩnh mạch

3

Sinh khả dụng tương đối

AUC của 3 chế phẩm có cùng hàm lượng

và đường dùng do 3 công ty sản xuất

Nồng độ tối thiểu gây độc

Nồng độ tối thiểu có hiệu quả

Sinh khả dụng tương đối

C«ng thøc tÝnh

100

%

) (

) (

) (

) ( ) /

B A B

A B

A

AUC

AUC F

F F

Định nghĩa

Tỉ lệ giữa hai giá trị SKD của cùng hoạt chất ,

cùng đường đưa thuốc , cùng mức liều

nhưng của 2 nhà sản xuất khác nhau hoặc 2 dạng bào chế khác nhau

Theo thông tư số: 08 /2010/TT-BYT, có 8 nhóm dược lý cần ưu tiên yêu cầu đánh giá TĐSH:

a) Các thuốc tim mạch- huyết áp;

b) Các thuốc chống co giật, chống động kinh;

c) Các thuốc hạ đường huyết;

d) Các thuốc kháng sinh;

đ) Các thuốc tác dụng trên đường tiêu hoá làm giảm tiết acid dịch vị;

e) Các thuốc chống rối loạn tâm thần ; f) Các thuốc kháng viêm (không steroid và steroid);

g) Các thuốc kháng virus

Bắt đầu áp dụng quy định về tương đương sinh học trong đăng ký thuốc generic

Tại Việt Nam

Theo thông tư số: 08 /2010/TT-BYT - phụ lục 2, có 12 hoạt chất

nằm trong danh mục yêu cầu có báo cáo TĐSH khi đăng ký thuốc

(danh mục năm 2010, cập nhật hàng năm)

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

Volume of Distribution - Vd

Định nghĩa:

Thể tích phân bố biểu thị một thể tích cần phải có để

lượng thuốc có trong cơ thể phân bố ở nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương

Đơn vị: L hoặc L/kg

2 Vd nhỏ: 0,04 – 0,2 L/kg (= V nước gian bào, 12L)

3 Vd trung bình: 0,2 – 0,6 L/kg (= V nước toàn bộ, 40-45L)

4 Vd lớn: > 0,6 L/kg (vượt quá V cơ thể) Khi có Vd > 0,6 nghĩa là thuốc liên kết mạnh với tổ chức  Không có giới hạn trên cho Vd

D C

A Vd

t p t

0 ) )

Clearance - Cl

5

Định nghĩa khác

Độ thanh thải (Cl) là thông số thể hiện mối

tương quan giữa tốc độ thải trừ thuốc và

nồng độ thuốc trong huyết tương

Cl  

p

u u p

R R

C

V C C

6

Định nghĩa:

Thời gian bán thải hay nửa đời thải trừ (t1/2 ):

Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu

giảm đi một nửa

Thời gian bán thải

i i i

i

i i

t t

C C t

t

C C tg

1

ln ln



K K

t1/2  ln 2  0 , 693

Cách tính

Thời gian bán thải

Số lần t 1/2 Lượng thuốc thải trừ (%)

 Liên quan giữa t1/2 và lượng thuốc được thải trừ

Thời gian bán thải

 Liên quan giữa t1/2 và lượng thuốc tích lũy

693 , 0 ln

ln 0

t x C

1 

Vd Cp Ke A

Nồng độ thu được của thuốc X trong máu khi

tiêm tĩnh mạch với liều 0.5 g:

1 AUC thuốc X; F dạng đường uống X, nếu cho uống

với liều 1g, thu được AUC uống X = 2000 .h/L -1

2 Cho biết đây là quá trình DĐH nào?

4 Nếu nồng độ tối thiếu có tác dụng của thuốc X =

3,5 g/ml, thì sau bao lâu cần đưa liều tiếp theo?

3 Tính Vd; Cl; t 1/2 của thuốc X

sss

Xin chân thành cảm ơn!

Xin chân thành cảm ơn! Xin trân trọng cảm ơn!

1

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DĐH

LIÊN QUAN ĐẾN SUY GIẢM CHỨC

Ảnh hưởng của quá trình

bài xuất (elimination) lên Cp

Bài xuất thuốc (elimination)

Chuyển hóa (metabolism)

Thải trừ (excretion)

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DĐH LIÊN QUAN

Giảm chức năng tế bào gan:

 Giảm khả năng chuyển hoá các chất

 Rối loạn khả năng bài tiết mật

 Giảm khả năng tạo protein

2

↓ sự khử hoạt lần đầu qua gan

 Giảm tổng hợp protein tại gan

Giảm liên kết Thuốc - Protein

Tăng fu Tăng Vd

 Tăng thể tích dịch ngoại bào

ĐỘ THANH THẢI

Suy giảm chức năng gan chủ yếu ảnh hưởng tới

Độ thanh thải gan (CLH)

Cl 

i u H

i u H

Cl f Q

Cl f E

i u H H H H

Cl f Q

Cl f Q E Q

Cl

QH: Lưu lượng máu tới gan

fu: tỉ lệ thuốc ở dạng tự do (u: unbound)

Cli: độ thanh thải nội tại (i: intrinsic)

EH: hệ số chiết xuất qua gan (H: hepatic)

 Các yếu tố ảnh hưởng tới ClH:

- Tỷ lệ liên kết protein của thuốc

- Hoạt tính của enzym gan

i u H H H H

Cl f Q Cl f Q E Q Cl

Thuốc có EH > 0,7 Thuốc có EH < 0,3

ĐỘ THANH THẢI GAN

EH CỦA MỘT SỐ THUỐC

E H 0,3 E H = 0,3 - 0,7 E H 0,7

Diazepam Aspirin Alprenolol

Indomethacin Quinidin Labetalol

Naproxen Nortriptylin Metoprolol

Phenobarbital Desipramin Morphin

Phenylbutazon Nifedipin Nitroglycerin

i u H H H H

Cl f Q Cl f Q E Q Cl

Thuốc có EH > 0,7

ClH QH

Thuốc có EH < 0,3

ClH fU Cli

ĐỘ THANH THẢI GAN

Lưu lượng máu qua gan (Q H )

Suy giảm chøc n¨ng gan:

 GiẢM khả năng chuyển hóa pha I (pha oxy hóa – khử)

 Giảm Cli

 Giảm Cl H

Khả năng chuyển hóa pha II (pha liên hợp) ???

Hoạt tính của các enzym liên hợp

tại gan ở bệnh nhân xơ gan Những thuốc chuyển hoá chỉ theo con đường

liên hợp glucuronic : ClH không bị ảnh hưởng

ĐỘ THANH THẢI CỦA DẪN CHẤT BZD

THỜI GIAN BÁN THẢI

Cl

V

2/

1 

• ClH đa số giảm

• Vd có thể tăng

 T 1/2 tăng

SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH

Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

Xơ gan

142 63**

120 19**

1,2 6,0 2,1 28,8

Ghi chú: * đơn vị là L/kg **đơn vị là ml/h/kg

(Theo Willians R.L và Manelok R.D 1980)

SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN SINH KHẢ DỤNG:

Ảnh hưởng không rõ ràng, cơ chế chưa rõ

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

Vd có thể tăng

 ClR của nhiều thuốc giảm ở BN suy thận

THỜI GIAN BÁN THẢI

Cl

V

2/

1 

• Cl đa số giảm

• Vd có thể tăng

 T 1/2 tăng

THỜI GIAN BÁN THẢI

Sự thay đổi t1/2 theo CLcr CLcr

T 1/2

DĐH của các thuốc chẹn beta giao cảm

(Thanh thải thuốc)

L.H Opie – Drug for the heart

Sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm trên bệnh nhân suy thận

THUỐC

LIỀU LƯỢNG

CN thận BT Suy giảm CN thận

GFR (ml/ph/1,73m 2 ) 30-50 10-29 <10

Drug Prescribing in Renal Failure

DĐH của các thuốc chẹn beta giao cảm

(Thanh thải thuốc)

L.H Opie – Drug for the heart

Atenololol 50-100mg

q24h

50-100mg q24h

25-50mg q24h 25mg q24h

+ Bài xuất chủ yếu qua thận hoặc

+ Bài xuất qua gan dưới dạng liên hợp glucuronic

- Tránh kê đơn những thuốc:

+ Bị khử hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu

+ Có tỷ lệ liên kết protein cao

- Giảm liều những thuốc bị chuyển hóa ở gan bằng con đường oxy hóa qua cytocrom P 450

QUAN ĐIỂM KÊ ĐƠN CHO BỆNH NHÂN CÓ BỆNH GAN

HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY

GIẢM CHỨC NĂNG THẬN

 Giảm liều của mỗi lần đưa thuốc

 Nới rộng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc

Đánh giá mức độ suy giảm chức năng thận qua

Độ thanh thải Creatinin (CLcr)

Công thức Cockroft và Gault:

ClCr = (140 - Tuæi) x ThÓ träng

Cr x 72

Nữ giới: x 0,85 Đơn vị: Cl Cr : ml/ph Cr: mg/dl

st cr F

Cl

Cl R

.

.



2 Đánh giá mức độ giảm bài xuất thuốc ở người

suy thận so với người bình thường

) 1 ( 1 1

F

R fe Q

3 Hiệu chỉnh liều khi có hệ số Q

- Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc, giảm liều:

- Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc

HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM CHỨC NĂNG THẬN

(Trích từ Dược thư Quốc gia Việt nam 2002, trang 263)

XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN

2 Trình bày được cơ chế tương tác Thuốc - Thuốc ở

4 giai đoạn ADME và nêu ý nghĩa trong điều trị

3 Nêu được ảnh hưởng của thức ăn và nước uống

thuốc đến số phận của thuốc trong cơ thể

4 Phân tích được các yếu tố quyết định thời gian

uống thuốc hợp lý

Tương tác thuốc

- Tương tác thuốc - thuốc

- Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống

Tương tác thuốc

TTT là hiện tượng xảy ra khi SD đồng thời hai hay nhiều thuốc, hậu quả là thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong các thuốc đó

Phối hợp Thuốc - Thuốc

TT Dược động học

TT Dược lực học

HẬU QUẢ

Giảm tác dụng Tăng tác dụng

Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential Adverse Drug Interaction): > 2500 cặp; tuy nhiên không phải lúc nào chũng cũng gây ra hậu quả hoặc được phát hiện trên thực tế lâm sàng

(Stockley’s Drug Interactions)

Tương tác thuốc

Một vài con số…

Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiện tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho kết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao (dao động từ 35-60%)

Lara Magro, Ugo Moretti & Roberto Leone (2012) , Expert Opin Drug Saf 11(1):83-94

2

Một nghiên cứu hồi cứu trên 520 bệnh nhân nhận thấy tương

tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” lên đến 51% trong các đơn thuốc

bệnh nhân đang dùng (đánh giá tại thời điểm nhập viện), 63%

trong đơn thuốc ra viện; trong đó tương tác thuốc được phần

mềm xếp vào loại “Major” – tương tác thuốc nghiêm trọng

tương ứng là 13% và 18% Tuy nhiên, trong số các trường hợp

đơn thuốc nhập viện có tương tác thuốc “tiềm tàng”, chỉ có

2,4% bệnh nhân có lý do nhập viện liên quan đến tương tác

thuốc

Fokter N, Mozina M, Brvar M (2010), Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug

interactions in patients treated in medical departments Wien Klin Wochenschr;122:81-8

Tương tác thuốc

Một vài con số…

Tương tác thuốc là nguyên nhân nhập viện với tỷ lệ 0-2,8%

Jankel CA, Fiterman LK (1993) Epidemiology of drug-drug interactions as a cause of hospital admissions

Drug Saf 9:51–9

Tương tác thuốc

Một vài con số…

Người cao tuổi nhập viện do ADR liên quan tới tương tác thuốc với tỷ lệ đến 15%

Egger T, et al (2003) Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug

database Drugs Aging 20:769–76

Tại Ý, một nghiên cứu trên 45.315 ADR, 21,7% có thể được giải thích liên quan đến tương tác thuốc

Leone R, et al (2012) Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions Drug Saf

33:667–75

Phân tích dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại trung tâm cảnh giác dược Canada, trong 1193 báo cáo ADR trên bệnh nhi, có 1% liên quan đến tương tác thuốc

Carleton BC, Smith MA, Gelin MN (2007), Heathcote SC Paediatric adverse drug reaction reporting:

understanding and future directions Can J Clin Pharmacol;14:e45-57

Eur J Clin Pharmacol 2012 Dec;68(12):1667-76

NC thuần tập hồi cứu trên 433 BN >60 tuổi tại một trung tâm

chăm sóc sức khỏe ban đầu (Brazil) trong thời gian từ 11/2010

đến 11/2011

Kết quả:

(17 %), digoxin (17 %), spironolacton (17 %)

- Các ADR do tương tác thuốc: xuất huyết tiêu hóa (37%),

tăng kali máu (17%), bệnh lý cơ (13%)

Kết quả:

BN nhập viện do tụt đường huyết liên quan đến glyburid

bệnh nhân trong một tuần trước đó có sử dụng co-trimoxazol (OR sau khi đã hiệu chỉnh: 6,6; 95% CI 4,5-9,7)

Tương tác thuốc

Một vài con số…

JAMA 2003;289(13):1652-1658

Kết quả (tiếp)

xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân trong một tuần trước đó có

sử dụng clarithromycin (OR sau khi đã hiệu chỉnh 11,7; 95% CI

7,5-18,2)

Tương tác thuốc

Một vài con số …

BN nhập viện do tăng kali máu liên quan đến dùng ACEI

sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (OR sau khi đã

hiệu chỉnh 20,3; 95% CI 13,4-30,7)

The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp 26-31

BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707  mol/l);

CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ

Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày

Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày

BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO 3 …

BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV

KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp

do tương tác thuốc (TTT CCĐ) Tương tác thuốc

Ca lâm sàng…

3

Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7

gliclazid trong hai năm

• BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol

200mg/ngày

• Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt

• Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid

VD: Phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ HA

Phối hợp ACEI và NSAID

VD: phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ đường máu hoặc phối hợp

thuốc điều trị ĐTĐ với các thuốc có khả năng làm thay đổi đường máu

Một số thuốc làm tăng đường huyết:

- Epinephrin

- Glucocorticoid

- Thuốc lợi tiểu

- Thuốc chống loạn thần (không điển hình): clozapine, olanzapine, risperidone

- Thuốc ức chế HIV-1 protease: ritonavir, lopinavir, aprenavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir

- Thuốc chẹn kênh calci

- Các thuốc cùng kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh

VD: Amiodaron + fluoroquinolon (CCĐ moxifloxacin)

- Các thuốc cùng gây bệnh lý cơ

VD: Statin + fibrat (CCĐ gemfibrozil)

-Các thuốc cùng làm giảm áp lực lọc cầu thận, gây suy thận chức năng

Tương tác thuốc “tiềm tàng”

các hậu quả bất lợi:

- Tụt HA

- Tăng/giảm kali máu

- Suy thận cấp

- Ngộ độc digoxin

• Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

• Thay đổi phân bố của thuốc trong cơ thể

• Thay đổi chuyển hoá của thuốc tại gan

• Thay đổi bài xuất thuốc qua thận

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

5

Thay đổi hấp thu tại vị trớ đưa thuốc

Vớ dụ: NC trờn 11 người tỡnh nguyện khỏe mạnh, dựng đơn liều itraconazol

(viờn nang) 200mg vào ngày 1 và ngày 15

NTN uống omeprazol 40mg/ngày liờn tục từ ngày 2 đến ngày 15

Kết quả: tại ngày 15, Cmax và AUC của itraconazol giảm tương ứng là 64%

và 68%

Kết luận của NC: Omeprazol làm giảm sinh khả dụng của itraconazol, khụng

dựng đồng thời hai thuốc này

Do thay đổi pH tại dạ dày

EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY

Volume 54, Number 2 (1998), 159-161

Lưu ý khi sử dụng cỏc thuốc làm tăng pH với cỏc thuốc hấp thu

phụ thuộc pH dạ dày Azol chống nấm:

-Ketoconazol, itraconazol, posaconazol: giảm hấp thu khi

pH dạ dày tăng (do PPI, do khỏng H2 Histamin, do antacid)

- Fluconazol, voriconazol: tương tỏc khụng cú ý nghĩa LS

Stockley's Drug Interactions

Thay đổi hấp thu tại vị trớ đưa thuốc

Metoclopramid làm giảm nồng độ digoxin:

Cmax giảm từ 0,72ng/ml xuống 0,46 ng/ml

Do thay đổi nhu động đường tiờu húa

Metoclopramid làm tăng nồng độ cyclosporin:

Cmax tăng từ 388ng/ml lờn 567 ng/ml

AUC tăng từ 3370ng.h/ml lờn 4120 ng.h/ml

-Liờn quan đến thỏo rỗng khỏi dạ dày và thời gian lưu thuốc

trong ruột non, phụ thuộc vào đặc tớnh hấp thu của thuốc chịu

tương tỏc  khú dự đoỏn hậu quả của TTT

Vớ dụ

Thay đổi hấp thu tại vị trớ đưa thuốc

Do tạo phức khú hấp thu/ cản trở hấp thu

Tetracyclin 0.25

0 0.5 1 1.5 2 2.5

0 5 10 15 20 25 30t(h)

C mcg/ml

Dùng đơn độc Với antacid

Ngày uống 2 viờn, chia làm 2 lần

Khỏm lại xin mang theo đơn này

Cộng khoản: 05 khoản Ngày thỏng năm 2012

Bỏc sĩ khỏm bệnh

TT GIỮA CIPROFLOXACIN (uống 750mg)

VÀ ANTACID (Mg(OH)2 + Al (OH)3) Trỡnh tự

uống K/c giữa 2 thuốc

(h)

Cmax (g/ml) AUC phối hợp

/AUC đơn độc (%) Đơn độc Phối hợp

6

Thay đổi phân bố thuốc

• Đẩy nhau khỏi liên kết protein

huyết tương

• Thay đổi tỷ lệ nước dịch ngoại

bào của cơ thể

Thay đổi phân bố thuốc

Đẩy nhau khỏi liên kết protein huyết tương

Lưu ý với các thuốc:

+ liên kết T-P > 80%

+ cửa sổ điều trị hẹp Hậu quả sẽ nặng nề hơn nếu cơ chế tương tác “kép” hoặc trên

BN suy gan/thận VD: methotrexat - NSAID

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa (mất hoạt tính)

Thay đổi chuyển hóa thuốc Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa (mất hoạt tính)

Thuốc 2

Cảm ứng enzym

Thuốc 1 tăng chuyển hóa, giảm/mất hoạt tính

Lưu ý: quá trình cảm ứng enzym cần có thời gian

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1 (dạng pro-drug) (dạng hoạt tính) Thuốc 1

Thuốc 2

Ức chế enzym

Thuốc 1 không chuyển sang dạng hoạt tính → không có/giảm hiệu quả lâm sàng

7

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Tỷ trọng các isozym/Cyt P450 tp

Tỷ lệ các isozym tham gia CH thuốc

Cơ chất (Thuốc được chuyển hóa)

Thuốc ức chế (làm tăng nồng độ cơ chất)

Thuốc cảm ứng (làm giảm nồng độ cơ chất)

Saxagliptin

Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7

gliclazid trong hai năm

• BN bị nấm candida miệng, được ĐT bằng fluconazol

200mg/ngày

• Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt

• Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid

Tương tác thuốc

Ca lâm sàng…

Ca lâm sàng: Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7

Fluconazol/miconazol ức chế CYT P450 (CYP2C9), làm giảm phá hủy dẫn đến tăng nồng độ một số sulphonylurea (Cmax và AUC có thể tăng đến 2-3 lần) Lưu ý hiệu chỉnh liều (BNF chống chỉ định sử dụng miconazol với gliclazid/glipizid)

D iabetes Care (2000) 23, 1204-5

BN 65 tuổi, ĐTĐ typ 2, hai năm nay

được điều trị ổn định bằng gliclazid 80mg/ngày

BN mắc lao, điều trị bằng RHZ

Đường huyết lúc đói tăng, cần tăng liều gliclazid

lên 120mg và sau đó là 160mg/ngày

Nồng độ đỉnh gliclazid trong máu BN là 1,4mcg/ml

Ngừng rifampicin, nồng độ đgliclazid tăng đến 4,7 mcg/ml,

do đó liều gliclazid trên BN lại phải giảm xuống 80mg/ngày

Tương tác thuốc

Ca lâm sàng… Ca lâm sàng: Diabetes Care (2000) 23, 1204-5

Rifampicin cảm ứng men chuyển hóa thuốc ở gan (CYP 2C9), làm tăng phá hủy dẫn đến giảm nồng

độ glyclazid trong máu BN, dẫn đến không kiểm soát được ĐH và cần tăng liều gliclazid Sau khi ngừng rifam, hệ CYP2C9 trở lại bình thường, lượng thuốc bị phá hủy giảm, nồng độ gliclazid tăng vọt có thể gây tụt ĐH do đó liều gliclazid lại cần giảm về liều ban đầu (liều trước khi có TTT)

8

The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp 26-31

BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707  mol/l);

CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ

Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng

clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày

Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày

BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO 3 …

BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV

KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp

do tương tác thuốc (TTT CCĐ)

Chuyển hóa của các statin:

- Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: CH qua CYP3A4

- Fluvastatin: CH qua CYP2C9

- Pravastatin and rosuvastatin : Ít CH qua CYT P450

- Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: rất nhiều TTT

- Fluvastatin: chỉ TT với các thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP 2C9 (rifampicin, fluconazol…)

- Pravastatin and rosuvastatin : Ít TTT

Tương tác của simvastatin

Khi phối hợp liều

Simvastatin không

được quá 10mg

Khi phối hợp liều Simvastatin không được quá 20mg

Amiodarone Verapamil

Khi phối hợp liều Simvastatin không được quá 40mg

Diltiazem

Thay đổi bài xuất thuốc qua thận

Thay đổi pH nước tiểu Cạnh tranh chất mang

Thay đổi bài xuất thuốc qua thận

Thải qua TB biểu mô ống thận:

VD: Probenecid làm giảm thải trừ dẫn đến làm tăng nồng độ

của methotrexat lên 3 đến 4 lần

Thay đổi bài xuất thuốc qua thận Tái hấp thu qua TB biểu mô ống thận:

Thay đổi pH nước tiểu

• Tăng thải trừ thuốc có b/c acid yếu dẫn tới giảm TD

• Giảm thải trừ thuốc có b/c base yếu dẫn tới tích lũy, gây độc Acid hóa nước tiểu:

• Tăng thải trừ thuốc có b/c base yếu

• Giảm thải trừ thuốc có b/c acid yếu

9

Một số sách/phần mềm duyệt TTT

Sách:

1 Bộ y tế (2006) Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định NXB Y học

2 Ivan H Stockley Drug Interactions

Pharmaceutical Press (http://www.medicinescomplete.com)

- Tương tác thuốc - thuốc

- Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống

Tương tác thuốc - thức ăn

TT Dược động học

TT Dược lực học

- TA mặn ( Na + )  TT với thuốc

điều trị THA, GC…

- TA nhiều tyramin (phomat, rượu

vang đỏ, gan ngỗng, bia )   td phụ

của IMAO (iproniazid )

- TA nhiều Vit K(bắp cải, supslơ )

  td chống đông của AVK (warfarin,

discoumarol )

- Chủ yếu TT trong giai đoạn hấp thu

- Một số ít TT liên quan đến chuyển hóa và thải trừ thuốc

Tương tác thuốc - thức ăn

Thuốc cần uống xa bữa ăn

Sucralfat uống 1 giờ trước khi ăn Antacid uống 1 giờ sau khi ăn

Thuốc cần uống vào bữa ăn

• Thuốc kích thích bài tiết dịch TH

• Thuốc kích ứng mạnh đường TH

• Thuốc hấp thu quá nhanh khi đói

(levodopa, levamisol, diazepam)

• Thuốc được TĂ làm tăng hấp thu

Ảnh hưởng của sữa/sữa chua đến hấp thu ciprofloxacin

Tương tác thuốc - nước uống Loại nước uống

Ảnh hưởng của sữa/sữa chua đến hấp thu norfloxacin

Tương tác thuốc - nước uống

Loại nước uống

Tương tác thuốc - nước uống

Felodipin 10mg LP

0.0 2.0 6.0 10.0 14.0 16.0

Ảnh hưởng của nước bưởi đến chuyển hoá thuốc

Loại nước uống

Nước thường Nước bưởi

11

Tương tác thuốc - nước uống

Nước bưởi (Grapefruit juice)

ức chế CYT P450 làm tăng nồng độ thuốc trong máu

Thuốc bị thay đổi nồng độ

do TT nước bưởi (Grapefruit Juice)

Chẹn calci: felodipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin Statin: atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin

Ức chế MD: cyclosporin, tacrolimus

Ức chế protease: saquinavir Benzodiazepin: diazepam, midazolam, triazolam Thuốc khác: itraconazol, carbamazepin,cisaprid…

Tương tác thuốc - nước uống

Lượng nước uống

Tương tác thuốc - nước uống

Lượng nước uống

Erythromycin

Thời điểm uống thuốc trong ngày

Xin trân trọng cám ơn!

 Vận dụng được các kiến thức trên trong đánh giá thay đổi bệnh

lý và theo dõi SD thuốc trên các ca lâm sàng cụ thể

N÷: 53 - 100 mol/l 515

Bilirubin T.P  17 mol/l 7,2 Bilirubin T.T  4,3 mol/l 2,7 Bilirubin G.T  12,7 mol/l 4,5 Protein TP 65 - 82 g/l 53,8 Albumin 35 - 50 g/l 27,4

LDH 230 - 460 U/l – 37 0 C 610

GGT Nam: 11 - 50 U/l – 37

0 C N÷: 7 - 32 U/l – 37 0 C 26

Phosphatase kiÒm 98 - 279 U/l – 37 0 C 281

N÷: 7 - 26 mol/l 35,4

2

Creatinin huyÕt thanh

(0,6-1,2 mg/dl; SI =50 - 110 mol/l)

Arginin + Glycin  Glycocyamin, methyl

ho¸ b»ng Methionin  Creatin Gan

§Æc ®iÓm

Creatin + ATP  Phosphocreatin + ADP

Creatin mÊt n-íc 1,6 - 1,7% creatin  creatinin  th¶i trõ C¬

HiÖu chØnh liÒu thuèc

Theo dâi ADR

Tính Clcr

Công thức tính:

P

UxV

Cl  Cl = hệ số thanh thải tính bằng ml/phút U = nồng độ chất đó trong nước tiểu

P = nồng độ chất đó trong huyết tương

V = thể tích nước tiểu trong một phút

Công thức ước tính của Cockroft và Gault

ClCr = (140 - Tuæi) x ThÓ träng

Scr x 72 (Scr đơn vị mg/dl)

(Scr đơn vị µmol/L)

Clcr = 1,23 x (140 - Tuæi) x ThÓ träng

Scr

Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh

How to use an ACEI in heart failure

Potential adverse effects

Urª

(20-40 mg/dl; SI = 3,3 - 6,6 mmol/l)

§Æc ®iÓm

- Lµ s¶n phÈm tho¸i ho¸ chÝnh cña protein

- T¹o thµnh ë gan vµ th¶i trõ chñ yÕu qua thËn, mét phÇn nhá qua ruét

- Sau khi läc qua cÇu thËn, mét phÇn ure ®-îc t¸i hÊp thu  Clure < Clcr

3

Urê

ý nghĩa Giảm:

Giảm tổng hợp: giai đoạn cuối của thiểu năng gan

Tăng

Tr-ớc thận: mất n-ớc, giảm l-u l-ợng máu, sốc, suy tim,

dùng một số thuốc (NSAID, UCMC…)

Tại thận: thiểu năng thận (viêm cầu thận cấp hoặc mạn, viêm

- Do thuốc: statin, fibrat, GC…

- Do bệnh: NMCT

Chẩn đoán phân biệt

 Do l-ợng cơ x-ơng lớn hơn nhiều so với cơ tim, CK

tăng rất cao (vài nghìn U/L) th-ờng gợi ý đến tổn

The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp 26-31

BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707  mol/l);

CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ

Cỏch đõy khoảng 3 tuần, BN viờm xoang và đó được điều trị bằng clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày

Từ 6 thỏng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày

BN được điều trị tớch cực bằng thẩm tỏch mỏu, truyền dịch, NaHCO 3 …

BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 thỏng điều trị tại BV

KL: Globin cơ niệu kịch phỏt, suy thận cấp

do tương tỏc thuốc (TTT CCĐ)

4

Bilirubin Toàn phần < 26  mol/l (1.5mg/dL) Trực tiếp < 8,6  mol/l (0,5mg/dL)

Sơ đồ chuyển hoá bilirubin

HEM

Bilirubin tự do (gián tiếp)

Bilirubin liên hợp (trực tiếp)

- Tan huyết quá mức

- SD thuốc (cơ chế miễn dịch hoặc gây

oxy hoá hemoglobin)

- Tổn th-ơng tế bào gan

- Tắc ống dẫn mật trong gan Tắc ống dẫn mật ngoài gan: sỏi mật,

ung th- đầu tuỵ hoặc do SD thuốc

Một số Xét nghiệm Huyết học

Hemoglobin MCH 

MCV

MCH Hematocrit

Hemoglobin

Chỉ số hồng cầu

Cụng thức bạch cầu cú tỷ lệ % như sau:

Bạch cầu hạt trung tớnh (Neutrophile) 50 - 70%

Bạch cầu hạt ưa bazơ (Basophile) 0 - 1 %

Bạch cầu hạt ưa acid (Eosinophile) 1 - 4 %

Bạch cầu lympho (Lymphocyte) 20 - 25 %

Bạch cầu mono (Monocyte) 5 -7 %

Thời gian Prothrombin

Thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (APTT)

Cho biết hoạt tính của con

đ-ờng ngoại sinh

(thăm dò các yếu tố II, V, VII, X)

Cho biết hoạt tính của con

đ-ờng nội sinh

(thăm dò các yếu tố VIII, IX, XI)

Một số XN đông máu

Thời gian Prothrombin

Cho biết hoạt tính của con đ-ờng ngoại sinh

(thăm dò các yếu tố II, V, VII, X)

Dùng để giám sát sử dụng các thuốc chống đông nhóm kháng vitamin K

6

INR "đích" khi SD Warfarin (theo Martindale)

- 2,0 đến 3,0: huyết khối TM, nghẽn mạch phổi, dự phòng

nghẽn mạch trên BN rung nhĩ, bệnh van tim

- 3,0 đến 4,0: phòng NMCT tái phát

APTT thích hợp khi SD Heparin (theo Martindale)

- khoảng 1,5 đến 2,5 lần giá trị bình th-ờng

Ca lâm sàng

BN nam, 42 tuổi, bị THA từ 2 năm nay, điều trị bằng methyldopa, vào BV kiểm tra sức khoẻ KQ cho thấy hematocrit 27%, hemoglobin 10g/dL Chức năng gan cũng đ-ợc kiểm tra vì

BN nghiện r-ợu từ nhiều năm nay và lo ngại về độc tính trên gan của methyldopa:

Bilirubin toàn phần 3,5mg/dL (<1,5mg/dL) Bilirubin trực tiếp 0,5mg/dL (<0,5mg/dL) Phosphatase kiềm 40U/L (30-120 U/L) ASAT 32U/L (0-35U/L) ALAT 27U/L (0-35U/L)

Hỏi: Nguyên nhân gây tăng bilirubin ở BN này?

M ục tiêu bài học

2 Trình bày được phân loại ADR theo hệ thống DoTS, lấy

ví d ụ minh họa

5 Trình bày được 8 loại ADR cần báo cáo và cách báo cáo ADR