BAO CAO TONG KET DE TAI NGHIEN CUU KHOA HOC
CAP QUAN LY DE TAL CAP VIEN Tên đề tài: ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ: ARTEMETHER 300 MG DẠNG THUỐC BỘT (ERAPAS) ĐỂ PHA HỒN DỊCH DO
VIỆT NAM SẢN XUẤT Chủ nhiệm đề tài: TS Nong Thi Tiến
Co quan chu tri:
Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương
Ha Noi — 2004
BAN
Trang 2
VIEN SOT RET - KST - CT TU CONG TY C6 PHAN TRAPHACO
BAO CAO KET QUA NGHIEN CUU
Tén dé tai:
DANH GIA HIEU LUC DIEU TRI ARTEMETHER 300 MG- DANG THUOC BOT (ERAPAS) DE PHA HON DICH
DO VIET NAM SAN XUAT
Chủ nhiệm đề tài: TS NÔNG THỊ TIẾN
Co quan chi tri dé tai: VIEN SOT RET - KST - CT TU
NAM 2004
Trang 3
BAO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Tên đề tài:
ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ ARTEMETHER 300 MG- DANG THUOC BOT (ERAPAS) DE PHA HON DICH
DO VIET NAM SAN XUAT
Chủ nhiệm đề tài: TS NÔNG THỊ TIẾN
Đơn vị thực hiện nghiên cứu: KHOA NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Cơ quan quản lý đề tai: VIEN SOT RÉT- KST - CT TRUNG ƯƠNG
Cơ quan cung cấp thuốc và hỗ trợ kinh phí: CÔNG TY CỔ PHẦN TRAPHACO Thời gian thực hiện đề tài: Từ tháng 4/2003 đến tháng 2/2004
NĂM 2004
Trang 4
BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Tên đề tài:
ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ ARTEMETHER 300 MG- DẠNG THUỐC BỘT (ERAPAS) ĐỀ PHA HON DICH
Chủ nhiệm đề tài: TS NÔNG THỊ TIẾN
Cơ quan thực hiện đề tài: KHOA NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT
Co quan quan ly dé tai: VIEN SỐT RÉT- KST - CT TƯ
Co quan cung cấp thuốc và hỗ trợ kinh phí: CONG TY CỔ PHẦN TRAPHACO
Danh sách những người thực hiện chính: Ho va tên Nông Thị Tiến Vũ Thị Thuận Nguyễn Huy Văn Trần Thị Uyên Nguyễn Minh Hùng Lê Minh Đạo Lê Đức Đào
Nguyễn Thị Vinh Huê Dinh Xuan Huong
Trang 6Phan A Phan B oO sO NN + 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7 8.8 MUC LUC - Nội dung
Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài
Nội dung báo cáo chỉ tiết kết quả nghiên cứu
Đặt vấn đề
Tổng quan tài liệu
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu Kết quả nghiên cứu
Bàn luận
Kết luận và kiến nghị Tài liệu tham khảo
Một số phụ lục minh hoạ
Quyết định của Cục trưởng Cục Quản lý
Dược Việt Nam về Erapas được lưu hành Hợp đồng xuất khẩu Artesiane sang BỈ Liều lượng của Erapas trong điều trị sốt rét
Phiếu đánh giá hiệu lực điều trị của Erapas
Phiếu theo dõi tcác dụng ngoại ý trên bệnh
nhân điều trị Erapas Cam kết nghiên cứu
Kết quả điện tâm đồ
Kết luận của GS Phạm Gia Khải, Viện trưởng
Trang 7LOFT CAM OF
Ching tot win chin thanuh cim en:
Thus Ot Fh Guuận, (lu die va Ban gidm de Cing ty Duve Fraphuaco dé tae net dtu kitn va gitip EE ching tit trong quad trinte
ue hitn nghitn ein
Z0 diùng quis tré aia Cong ty Duve Graphace dit hé tre bint phi dé ching t0l thue hién nghttr eta
Phong Hghitn atu va phit tritn aia Cing ty Duve Fraphace dé hop
lie ot gitip UB ching tit thin khat nghitn cut
z
Ching tot xtrt chiar thar cdut on:
DGS TS Li Khiint Shudu, Ottn trudug va F006 ding khoa hee Olin dd? xét RSFOF FU dé tae mui ditu điệu va git dé chitng toe troug
qua tints thie hitn nghiés ait
— @iée Khoa, Phoug ata Ott St rb RSF OF GU dé quan tim od tao
Meu kướu dé chuing tat hodn thant dé tae
Ching toe xin chat thasnt edin 002
— Feng tim YE Du phong tink Quing Fri, Trung tim Y éhuyésn
Huduy Hod dé tao Méu kitn va gtip ae ching tél tong qua trinh
sat + on +
ttént khat nghits cain tat thue dia
— Fram Y xd Thanh, xi Lao Bio va Dhue Shing dé hop tie va gia 2 ching tél boug qua trink leitn khaénghiin eiu tad hue dia
Chet atiim dé tak
Trang 8PHAN A: TOM TAT CAC KET QUA NGHIEN CUU
Đóng góp mới của nghiên cứu:
Erapas là dạng thuốc bột của artemether để pha với nước tạo thành hỗn dịch, dùng theo đường uống để điều trị sốt rét, đặc biệt trong điều trị sốt rét trẻ em Hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc trên bệnh nhân sốt rét tại Việt Nam Kết quả nghiên cứu này có giá trị khoa học làm cơ sở để xem xét về hiệu lực của Erapas trong điều trị sốt rét
Kết quả cụ thế:
Thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân sốt rét được triển khai tại Trạm y tế
xã của tỉnh Quảng Trị và Ninh Thuận Phân tích gen P/alciparum để phân biệt
tái phát, tái nhiễm tại phòng thí nghiệm của Viện Sốt rét - KST - CT TƯ Thời gian nghiên cứu từ tháng 6 đến 12/2003
Phác đồ điều trị của Erapas đường uống, liệu trình 5 ngày, liều dùng có
hàm lượng artemether là 4 mg/kg/ngày thứ nhất và 2 mg/kg mỗi ngày để điều trị
4 ngày sau Chúng tôi đã lựa chọn và thu thập 130 bệnh nhân sốt rết P falciparum chua bién ching dua vao nhém điều trị Erapas Kết thúc thử
nghiệm có 109 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn để phân tích kết quả Trong đó có 102
bệnh nhân theo đối hoàn thành đến ngày 28 Trong số 102 bệnh nhân theo dõi
đến ngày 28 chỉ có 2 trường hợp xuất hiện KST trở lại ở ngày 21 sau điều trị Kết
qua phan tich kiéu gen P falciparum bằng kỹ thuật PCR cho thấy cả 2 trường
hợp đều do tái nhiễm sốt rét P falciparum
Xét nghiệm máu về các chỉ số sinh hoá, huyết học trên 32 bệnh nhân sốt rết uống Erapas, kết quả xét nghiệm cho thấy chỉ số SGOT, SGPT, protein, creatinin va hemoglobin trên các bệnh nhân sau điều trị Erapas so với trước lúc điều trị không có sự thay đổi khác biệt (p > 0,05) Chi s6 bilirubin sau diéu tri được cải thiện tốt hơn so với trước điều trị (p = 0,000008), kết quả này phù hợp với tác dụng sạch KST của thuốc trên các bệnh nhân thử nghiệm
Trang 9Do dién tim trén 40 bệnh nhân sốt rét uống Erapas, kết quả cho thấy các sóng P, SP, và phức bộ QRS tại thời điểm trước và sau điều trị không có sự biệt có ý nghĩa (p > 0,05) Riêng khoảng QT sau điều trị kéo đài hơn so với trước
điều trị (p < 0,05), tuy nhiên khoảng cách của sóng vẫn nằm trong giới hạn bình thudng "4!, Riêng nhịp tim của các bệnh nhân sau điều trị Erapas chậm hơn so với trước điều trị (p = 0,00003), kết quả này phù hợp với tác dụng cắt sốt nhanh
của thuốc trên các bệnh nhân thử nghiệm
Kết quả nghiên cứu này cho thấy Erapas có hiệu lực cao điều trị sốt rét P falciparum chua bién chứng Tỷ lệ điều trị khỏi tính đến ngày 28 là 100% Thời gian cất sốt trung bình 1,3 + 0,4 ngày (phạm vi 1-2 ngày) Thời gian sạch KST trung bình 1,7 + 0,5 ngày (phạm vi I-3 ngày)
Hiệu quả về kinh tế:
Erapas là loại thuốc có khả năng sản xuất trong nước, giá thành hợp lý, thuốc đễ bảo quản, thích hợp cho điều trị sốt rét ở trẻ em Erapas với liều điều trị sốt rét là an toàn, thuốc được người bệnh dễ chấp nhận, sử dụng điều trị sốt rét tại khu vực có P ƒalciparum kháng thuốc
Hiệu quả về xã hội:
Từ kết quả nghiên cứu này của chúng tôi đã cho thấy việc sử dụng Erapas
là khả thi, do vậy trong công tác phòng chống sốt rét có thể sử dụng thêm một
dạng thuốc sốt rét có hiệu lực cao để điều trị sốt rết P,falciparum chưa biến
chứng, đặc biệt phù hợp để điều trị sốt rét trẻ em Hiệu quả về đào tạo:
Trang 10PHAN B: NOI DUNG BAO CAO CHI TIET KET QUA NGHIEN CUU 1 DAT VAN DE
Từ thực tế của công tác điều trị bệnh nhân sốt rét tại cộng đồng, chúng ta
đều nhận thấy việc tuân thủ đủ liệu trình điều trị của người bệnh còn rất thấp,
một trong những lý do việc dùng thuốc không đủ liều của bệnh nhân là do thuốc sốt rét có vị rất đắng Đặc biệt sốt rét ở trẻ em, việc uống thuốc đủ liều lượng hàng ngày và uống đủ số ngày điều trị theo phác đồ qui định thực sự là một trở ngại lớn cho cán bộ y tế tại các cơ sở điều trị đặc biệt tại tuyến xã, thôn bản
Trên thị trường hiện nay cũng đã có một số thuốc sốt rét ở dạng bột, chia thành liều nhỏ đựng trong túi giấy bac, dùng điều trị sốt rét trẻ em như:
mefloquine, artesunate để pha thành hỗn dịch (thuốc của hãng DECHIRER IC),
hoặc chloroquine dạng sirô Tuy nhiên, các dạng thuốc này còn chưa được sử dụng phổ biến tại Việt Nam Để có một loại thuốc sốt rét hiệu lực cao, an toàn, được người bệnh chấp nhận và phù hợp cho điều trị sốt rét trẻ em tại tuyến cơ sở (thôn bản và xã) là rất cần thiết, đặc biệt khi điều trị bệnh sốt rét ở các khu vực
vùng sâu, vùng xa
Công ty Cổ phần TRAPHACO đã điều chế thành công một dạng thuốc để
điều trị sốt rét đó là artemether 300 mg- dạng thuốc bột (tên biệt dược là
Erapas), bột thuốc này khi pha với nước sẽ tạo thành hỗn dịch, có vị ngọt, dùng
theo đường uống Thuốc đã có giấy phép sản xuất (phụ lục 1) và đã được xuất
khẩu sang một số nước Châu Phi để chữa bệnh sốt rét (phụ lục 2) Để xem xét
hiệu lực của Erapas trong điều trị sốt rét tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành kiểm
chứng về hiệu lực điều trị và tính an toàn của Erapas trên bệnh nhân sốt rét
PAalciparum với hai mục tiêu như sau: Mục tiêu nghiên cứu:
1 Đánh giá hiệu luc diéu trị của Erapas trên trên bệnh nhân sốt rét
P falciparum chua bién ching
2 So sánh một số chỉ số sinh hoá, huyết học, điện tim trên bệnh nhân sốt
Trang 112 TONG QUAN TAI LIEU
2.1 Tình hình nghiên cứu ở ngoài nước
Artemisinin và dẫn chất của nó (artesunat, artemether,dihydroartemisinin)
được sử dụng điều trị sốt rét tại các nước như Trung Quốc, Thái Lan, một số
nước ở Châu Phi và Việt Nam Ưu điểm của các thuốc này là có tác dụng cắt sốt
và sạch KST nhanh, có hiéu luc cao d6i véi ca P falciparum khang thuéc Tuy nhiên, thuốc có hạn chế đó là nếu chỉ dùng đơn thuần thì sau điều trị bệnh nhân thường bị tái phát Tỷ lệ tái phát cao hay thấp tuỳ thuộc vào phác đồ điều trị ngắn hay đài ngày Cho đến nay chưa thấy có hiện tượng KSTSR kháng với các dẫn chất này, duy chỉ có một thông báo gần đây ở Thái Lan có 2 bệnh nhân kém
đáp ứng đối với artesunat 8Ì,
Artermether (ATM) là dẫn chất của artemisinin, ATM được hấp thu toàn bộ và nhanh khi tiêm bắp, 6-7 giờ sau khi tiêm đạt nồng độ tối đa trong máu (200 ng/m]), thời gian bán thải 4-13 giờ Liều độc tính cấp trên chuột LD„ạ tiêm bắp là 296 mg/kg, dường uống là 895 mg/kg Liễu độc tính cấp trên thỏ LD¿ụ
đường uống là 597 mg/kg !®! ATM có độ nhạy cao đối với cả phân lập
Pjalciparum nhạy chioroquimn cũng như phân lập P/@lciparum đã kháng
chloroquin, giá trị ICạ; là 1,61- 2,37 nmol/1 7: 18.321,
Artermether có dạng viên nén (25 mg/viên hoặc 50 mg/viên), dạng viên
nang ( 40 mg/capsules) để uống, ATM tan trong dầu đóng ống dùng để tiêm bắp
(80 mz/1ml hoặc 40 mg/1ml dùng cho trẻ em) ATM có tác dụng diệt thể vô tính
của giai doan héng cau cia P falciparum cing nhu P.vivax 3), ATM thudng
dùng để điều trị sốt rét P/alciparum chưa biến chứng, điều trị sốt rét ác tính,
thuốc cũng được dùng phối hợp với các thuốc khác để hạn chế sự tái phát và làm
Trang 12Từ năm 1973-1980, ATM được thử nghiệm lâm sàng trên 1088 bệnh nhân
sốt rét tại thực địa của tỉnh Vân Nam và đảo Hải Nam (Trung Quốc) - nơi có
P falciparum kháng với chloroquin, tổng liều điều trị là 240 mg/kg, 320 mg/kg,
480 mg/kg và 640 mg/kg, có tỷ lệ khỏi bệnh từ 71,4%, 88,2%, 90,2%, và 94,20,
với liều điều trị trên chưa thấy xuất hiện phản ứng bất lợi nào, nhóm tác giả đã
kết luận rằng ATM có hoạt tính cao, an toàn và hiệu lực đối với
P falciparum kháng chloroquin, là thuốc được dùng điều trị sốt rét tại khu vực
c6 P falciparum khang thude 225),
Artemether dang viên dùng đường uống, liều trình điều trị 5 ngày, trên bệnh nhân sốt rét P,falciparum chưa biến chứng, với phác đồ tổng liều 600 mg
cho kết quả tỷ lệ điều trị khỏi là 92%, với phác đồ tổng liều 700 mg cho kết quả
tỷ lệ điều trị khỏi 1a 97% (Bunnag et al, 1992)" ATM dạng ống tiêm bắp,
tổng liều 640 mg, liệu trình 3 ngày, điểu trị sốt rét P følciparum, có tác dung
sạch ký sinh trùng (KST) trong vòng 7 ngày (Roche G, 1992) 3Ì ATM tiêm
bắp, tổng liều 600 mg, liệu trình 5 ngày điều trị sốt rét chưa biến chứng có tỷ lệ
điều trị khôi 76% (Karbwang et al,1992 E1,
Nghiên cứu so sánh artemether và chloroquine trên sốt rét trẻ em Gambian cho thấy thời gian sạch KST của nhóm điều trị artemether nhanh hơn nhóm điều
tri chloroquin (White NJ et al, 1992 8°! So sánh hiệu lực điều trị trên sốt rét trẻ
em giữa nhóm điều trị artemether liều 1,2mg/kg/12 giờ x 6 lần với nhóm điều trị sulfadoxin-pyrimethamin (25mg/kg sulfadoxin + 1,25 mg/kg pyrimethamin) liéu
duy nhất, kết quả cho thấy thời gian sạch KST và thời gian cắt sốt nhóm trẻ điều
trị ATM nhanh hơn nhóm điều trị sulfadoxin-pyrimethamin ( Walker O et
al,1992) 1 So sánh artemether với quinin (QNN) (dạng tiêm) điều trị trên bệnh
nhân sốt rét ác tính do P ƒalciparưm, kết quả cho thấy tỷ lệ cứu sống của ATM
là 87% tốt hơn so với QNN là 63%, thời gian sạch KST của ATM là 54 giờ nhanh hơn QNN là 78 giờ (Karbwang I et al., 1995) #Ì_ So sánh hiệu lực điều trị
Trang 13của ATM và QNN trên bệnh nhân sốt rét ác tính nhiễm P#alciparum, kết quả cho thấy nhóm điều trị với ATM có thời gian sạch KŠT tung bình (37,8+10,9 giờ) nhanh hơn nhóm điều trị quinin (78,8+ 23,7 giờ), thời gian cất sốt trung bình của nhóm điều trị ATM là 31,3 + 22,7 nhanh hơn nhóm điều trị QNN là
46,8 +20,9 gid (Myint P và Shwe T) P?Ï_ So sánh về hiệu lực điều trị của ATM và
QNN trên bệnh nhân trẻ em sốt rét ác tính thể não, kết quả cho thấy thời gian
sạch KST của ATM nhanh hơn QNN, Số bệnh nhân tử vong nhóm điều trị ATM giảm hơn so với QNN (Walker O et al.,) BS,
Tại Thái Lan, một thử nghiệm lâm sàng của ATM tại khu vực có P falciparum da khang thuốc ATM tổng liều 480 mg, liệu trình 5 ngày, tỷ lệ điều trị kết quả là 100%, thuốc có khả năng chấp nhận tốt, không thấy phản ứng ngoại ý trầm trọng, không có tác dụng phụ trên tim mạch, thời gian cắt sốt và
sạch KST ngắn trong vòng 2 ngày (Bunnag D et al., 1992) 14,
Phối hợp artemether + pyrimethamin điều trị s6t rét P falciparum cho tỷ
lệ khỏi bệnh là 75% (Bangchang KN et al., 1996) "*!, Phoi hợp của artemether +
lumefantrimn thành một dạng thuốc COARTEM, dùng theo đường uống, thử
nghiệm hơn 3000 bệnh nhân sốt rét từ 1 tuổi trở lên ở Ấn độ và Tanzania Tại Thái lan, thuốc COARTEM phác đồ 3 ngày với 6 lần uống, điều trị sốt rết P falciparum đa kháng, có tỷ lệ khỏi bệnh là 95% (Vugt MV et al, 1998) 9Ì,
Một nghiên cứu khác về phối hợp artemether + benflumetol, điều trị trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng P falciparum, có tỷ lệ khỏi bệnh 100% (Hassan Alin M, et al., 1999) Nghiên cứu so sánh về phối hợp thuốc artemether + benflumetol (CGP 56697) va mefloquine trên bệnh nhân sét rét P falciparum tai Thai Lan, kết qua cho thấy tỷ lệ chữa khỏi của CGP 56697 cao hơn nhóm điều
trị mefloquin đơn thudn (Looaresuwan S et al., 1999 27),
Artemether cũng đã được đánh giá vẻ tính an toàn của thuốc, nghiên cứu trên tim mạch những bệnh nhân được điều trị ATM, kết quả cho thấy không có
Trang 14bằng chứng độc tính trên tìm mạch của artemether ở liều điều trị sốt rét (Vugt
MV etal., 1999) 141,
2.2 Tình hình nghiên cứu ở trong nước
Ở Việt Nam, artemisinmn và dẫn chất của artemisinin nhu: artesunat,
dihydroartemisinin và artemether đã có nhiều nghiên cứu để đánh giá về tính an
toàn và tính hiệu lực của các thuốc trên mô hình động vật thực nghiệm, trên người tình nguyện và trên bệnh nhân sốt rét
Artemisinin (ART): ART 14 thuéc được nhiều công trình nghiên cứu về tiền
lâm sàng và lâm sàng giai đoạn 1988-2000 ở Việt Nam ART có dạng viên nén hoặc viên nhộng dùng theo đường uống, có dạng viên đạn đặt hậu môn, ART có hiệu lực cao để diéu trị bệnh nhân sốt rết, bao gồm cả bệnh nhân nhiễm P/alciparum chủng nhậy va chung khang chloroquine ART dùng đơn thuần có tỷ lệ tái phát trong vòng 3 tuần sau điều trị từ 15-35% Khi dùng ART phối hợp với một số thuốc có thời gian bán thải kéo dài thì có tệ tái phát thấp hơn, phối
hop ART với mefloquin, liệu trình 3 ngày có tỷ lệ khỏi bệnh 98-100% I9, Từ
năm 2002, artemisinin không con ding trong chương trình quốc gia PCSR
Artesunat (AS): AS là một dẫn chất được nhiều công trình nghiên cứu về tiền lâm sàng và lâm sàng Hiện nay dự án quốc gia PCSR sử dụng AS thay thế cho ART trong điều trị sốt rết ở Việt Nam, thuốc dùng dưới dạng viên nén cho đường uống, dạng viên đạn dùng đặt hậu môn, dạng bột đóng trong lọ, pha với
Natribicarbonat 5% dùng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp Phác đồ AS tổng liều 12
mg/kg đường uống, liệu trình 5 ngày có tỷ lệ tái phat 12,5% ©, Phac 46 AS
tổng liều 16 mg/kg đường uống, liệu trình 7 ngày có tỷ lệ tái phát < 10 % (số liệu chưa công bố) Phác đồ AS tổng liễểu 7,2 mg/kg đường tiêm, liệu trình 5
ngày có tỷ lệ tái phát 16,7% "! Artesunate phối hợp với mefloquine điều trị các trường hợp sốt rét P #alciparum kháng với chloroquine hoặc SR2 cho tỷ lệ khỏi
Trang 15Dihydroartemisinin (DHA): DHA ding đơn thuần, liệu trình 3 ngày, điều trị
trên bệnh nhân sốt rét P,faiciparum có tác dụng sạch KST hoàn toàn trong tuần đầu điều trị nhưng có tỷ lệ tái phát là trên 60% ở 3 tuần tiếp theo (Đoàn Hạnh
Nhân & CTV, 2001/Báo cáo kết quả nghiên cứu hiệu lực điều trị CV8, 1999),
Phối hợp thuốc dthydroartemisinin + piperaquin (Artekin) điều trị bệnh nhân sốt
rét chưa biến chứng có tỷ lệ điều trị khỏi 100% (Đoàn Hạnh Nhân & CTV, 2003/
số liệu chưa công bố)
Artemether (ATM): ATM đã được điều chế từ 1992 ở Việt Nam Kết quả nghiên cứu độc tính cấp trên chuột nhất có giá trị LD;ạy đường tiêm là 256,52 +
3,11 mg/kg ATM có tác dung trén P falciparum chung nhạy chloroquin (T96) va chủng kháng chioroquin (K1) với giá trị MIC là 5 x 10° mol/l ATM có tác
dụng in vitro én P falciparum manh hon artemisinin tr 2 dén 4 lần (Đặng
Ngọc Quynh & CS, 1993) #! Doc tinh cap cila trên chuột nhất, đường uống có
gid tri LDsp 1a 840 mg/kg (Nong Thi Tién & CS, 2001) "2Ì,
Tại Việt Nam đã hoàn thiện qui trình bán tổng hợp artemether từ hoạt chất artemisinin được chiết xuất từ cây dược liệu Việt Nam, cung cấp thuốc chữa bệnh sốt rét trong nước và tăng mặt hàng xuất khẩu (Trần Bình Duyên, 2002)"
Phối hợp của artemether + lumefantrin thành một dạng thuốc uống COARTEM Thuốc đã được nghiên cứu trên bệnh nhân sốt rét ở Việt Nam,
COARTEM dùng phác đồ 3 ngày, điều trị bệnh nhân sốt rét P,falciparum chưa
biến chứng, có tỷ lệ điều trị khỏi bệnh tính đến ngày 28 là 100% (Đoàn Hạnh
Nhân & CTV/Tài liệu chưa công bố)
Erapas: là thuốc dạng bột được đóng mỗi lọ 38000 mg, trong đó có chứa 300mg artemether, bột thuốc khi pha với nước tạo thành hỗn dịch có mùi thơm và vi
ngọt Kết quả nghiên cứu về độc tính bán cấp trên thỏ cho thấy: với liều ATM 40
mg/kg/ngày, thỏ uống liên tục 28 ngày làm tăng SGOT và SGPT, các chỉ số khác
Trang 16về protein, bilirubin, creatinin, số lượng hồng cảu, huyết sắc tố, số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu tại ngày 14 và ngày 28 không khác biệt so với trước điều trị (ngày 0) ATM liều 40 mg/kg/ngày, cho thỏ uống liên tục 28 ngày chưa thấy sự thay đổi về nhịp tim, sóng P, PQ, QT và phức bộ QRS tại ngày 14 và ngày 28 so với ngày 0 Erapas cũng đã được đánh giá hiệu lực điều trị trên chuột nhiễm P.berghei, kết quả nghiên cứu cho thấy với liều ATM 20 mg/kg/ngày x 7
ngày, có hiệu lực cao điều trị trên chuột nhất nhiễm P.berghei chủng nhạy chloroquin và không tái phát trong 28 ngày 1l,
Trong các nghiên cứu về tác dụng của artemisinin và dẫn chất ( artesunat,
dihydroartemisinin) trên KSTSR thực nghiệm của chúng tôi đã cho thấy: thuốc sau khi pha thành dung dịch thì rất dé bi phan huỷ theo thời gian lưu giữ và mất
hoạt tính diệt KSTSR Khác với các thuốc trên thì Erapas là đạng thuốc có hoạt
tính ổn định cao, bột thuốc sau khi pha thành hỗn dịch có thể để ở nhiệt độ môi
trường trong vòng l - 2 tuần vẫn có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét So sánh hiệu lực điều trị Erapas với AS cho thấy tỷ lệ điều trị khỏi của nhóm chuột điều
Trang 173 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1 Thiết kế nghiên cứu:
Đề tài được thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, các bệnh nhân sốt
rét nhiễm P.flciparum chưa biến chứng có đủ tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được đưa vào nhóm điều trị Erapas
3.2 Phương pháp chọn mẫu, cỡ mẫu và đối tượng nghiên cứu: 3.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng vào nghiên cứu:
Dua theo chỉ dẫn của WHO, 2001 È8Ï_ Các bệnh nhân đưa vào thử nghiệm
cần có đầy đủ các tiêu chuẩn như sau: Sốt rét chưa biến chứng; Nhiễm đơn thuần P falciparum, mat d6 KST thé v6 tinh = 1000 KST/mm? mau; Tuổi: từ 6 tháng tuổi trở lên; Đồng ý hợp tác nghiên cứu
3.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng ra khỏi nghiên cứu:
Nếu bệnh nhân sốt rét có một trong những điểm như sau phải loại ra khỏi
nghiên cứu:
Sốt rét có biến chứng (sốt rét nặng hoặc SRAT)
Sốt rét kèm theo bội nhiễm khác
Có dấu hiệu lâm sàng bất thường về tim, mạch
Phụ nữ có thai
Bệnh nhân không uống được thuốc sốt rét (nôn nhiều) hoặc tiêu chảy Bệnh nhân bị đị ứng với thuốc thử nghiệm
Trang 183.2.3 Cỡ mẫu:
Trong nghiên cứu này chúng tôi dựa theo chỉ dẫn của WHO, 2001 qui
định cỡ mẫu tối thiểu để đánh giá hiệu lực một loại thuốc sốt rét là 50
bệnh nhân Đồng thời chúng tôi cũng dựa vào qui định thử nghiệm lâm
sàng một loại thuốc ở diện hẹp cỡ mẫu tối thiểu (clinical studies on
limited number of patients) là 100 bệnh nhân Do vậy để đủ độ tin cậy của nghiên cứu, cỡ mẫu của nghiên cứu này là 100 bệnh nhân Để có được 100 bệnh nhân hoàn thành thử nghiệm và đánh giá được kết quả nghiên cứu, thì số bệnh nhân lựa chọn đưa vào thử nghiệm cần > 100 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn mẫu được điều trị Erapas (lý do chính là bệnh nhân sau khi hết sốt họ vào rừng làm rẫy và không có điều kiện theo dõi đủ 28 ngày, đây chính là khó khăn của thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân sốt rét tại thực địa) Theo kinh nghiệm của các nghiên cứu trước cho thấy tỷ lệ bệnh nhân không theo dõi đủ 2§ ngày có thể lên tới 15-20% Do vậy số
bệnh nhân sốt rét được lựa chọn vào nhóm nghiên cứu để uống Erapas là 130 bệnh nhân 3.3 Phương pháp nghiên cứu 3.3.1 Chỉ số nghiên cứu: —_ Thời gian sạch ký sinh trùng —_ Thời gian cắt sốt —_ Tỷ lệ % thất bại điều trị sớm (ETF), tỷ lệ % thất bại muộn (LTF), tỷ lệ % điều trị khỏi
—_ Tỷ lệ tái phát, tái nhiễm trong điều trị tính đến ngày 28
~ Nhịp tim, sóng P, ỢT, 5T và phức bộ QRS tại ngày Nụ và N¿
- SGOT, SGPT, creatinin, protein va bilirubin va hemoglobin tai ngay N,
và Nụ ‘
— Tac dung ngoại ý gặp trong khi dùng thuốc như: nhức đầu, chóng mặt,
mất ngủ, đánh trống ngực, đau bụng, nôn và mẩn ngứa
Trang 193.3.2 Phương pháp xác định các chỉ số nghiên cứu:
3.3.2.1 Đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc Erapas:
Đáp ứng lâm vàn i ký sinh trùng trong nghiên cứu này được phân loại theo WHO, 2001 }*! nhu sau:
* That bai diéu tri s6m "early treatment failure (ETF)"
Nếu bệnh nhân xuất hiện một trong những điểm sau trong thời gian theo dõi: — Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rết nặng vào ngày N¡, N;
hoặc N; và có KST trong máu
— Mật độ KST trong máu vào ngày N; cao hơn Nụ
— Mật độ KST trong máu ngày N; > 25% so với mật độ KST ngày Ñụ * That bai diéu trị muộn"late Ireatmemt failure (LTF)": Để dễ so sánh với các
nghiên cứu trước đó về hiệu lực điều trị, LTF được phân thành 2 mức độ: — Tương ứng với khang dO 2 (RID khi bệnh nhân xuất hiện những dấu
hiệu nguy hiểm và sốt rét nặng từ N, đến N; và có KST trong máu — Tương ứng với kháng độ 1 (R]), nếu một trong những trường hợp sau:
+ Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm và sốt rét nặng từ N; đến N„; và có KST trong máu (cùng chủng loại với ngày N,)
+ Có KST trong máu vào bất kỳ ngày nào qui định xét nghiệm máu
tại N¡„, N;¡ hoặc N¿;¿ (cùng chủng loại với ngày N,)
* Điều trị khỏi ! còn gọi là đáp ting lam sang va ky sinh tring di “adequate clinical and parasitological response (ACPR)”
Khi bệnh nhân không có dấu hiệu nào của đáp ting diéu trị thất bại sớm hay là muộn và sạch KST trong suốt thời gian theo dõi 28 ngày
3.3.2.2 Xác định kiểu gen P/#ølciparum tái phát, tái nhiễm sau điều trị Erapas:
Sử dụng kỹ thuật PCR để xác định trường hợp tái phát, tái nhiễm như sau: —_ Tách chiết và tinh khiết ADN theo phương pháp của Kains và Lannar ` pst — Phản ứng PCR để nhân bản đặc hiéu cla Plasmodium (Nested 1)
Trang 20— Phản ứng PCR dé nhân bản gen dic hiéu cho timg loai P falciparum,
P.vivax, P.malariae va P.ovale (Nested 2)
— Kỹ thuật PCR lồng bằng các cặp méi MSP1; MSP2, GLURP
— Phân tích sản phẩm PCR bằng kỹ thuật điện di agarose gel 3.3.2.3 Kiểm định tính an toàn của Erapas trong điều trị sốt rét:
e Theo đõi một số chỉ số sinh hoá, huyết học trước và sau điều trị Erapas:
Dựa theo hệ thống chẩn đốn của Boehringer Mannheint'?Ì Theo dõi chỉ s6 hemoglobin , bilirubin toàn phần, creatinine, protein, SGƠT (Glutamate
oxaloaacetic transaminase) va SGPT (Glutamate pyruvate transaminase)
* Chỉ số sinh hoá và huyết học bình thường của người Việt Nam (theo Nguyễn Thế Khanh va Phạm Tử Dương, 1999) ©! nhu sau: was Chỉ số
Giới hạn Hemoglobin | Bilirubin* } Creatinine | Protein : a 7 7 SGOT SGPT
(g/dl) (umol/l) | (wmolj) (gA) (UA) (UA)
i i: 12- < Nữ ữ ữ
Bình Nữ 14 <25,7 Nan Ste 60 - 80 Nữ <31/Na@ <31
thuong Nam: 14-18 Nam < 37 | Nam < 41
Cht thich: * bilirubin toan phan
© Theo ddi mét s6 chi số điện tâm đồ trước và sau điều trị Erapas:
Trang 213.3.3 Các thuốc, hoá chất và thiết bị nghiên cứu
Thuốc Erapas dạng bột để pha hỗn dịch, đóng chai 38 gam trong đó chứa
300 mg artemether do Công ty cổ phần Dược Traphaco cung cấp, số lô SX
01190503, hạn dùng tháng 5/2006 Cách dùng: thêm nước (nước uống)
vào chai thuốc, lắc mạnh, liên tục cho đến khi bột thuốc không còn dính ở
đáy chai và tạo thành một hỗn dịch đồng nhất, bổ xung nước vừa đủ 100ml Mỗi mI hỗn dịch chứa 3 mg artemether Tổng liều điểu trị được
tính theo hàm lượng ATM với liều 12 mg/ kg, chia 5 ngày điều trị (ngày
đầu 4 mg/kg và 4 ngày tiếp theo mỗi ngày 2 mg/kg)
Xét nghiệm sinh hóa được đo trên máy Photometer 5010 của hãng Mannhein-Boringer với bộ kit chuẩn của hãng Boringer có hạn dùng tới
tháng 6/ 2004
Ghi điện tâm đồ bằng máy Cardiofax ECG - 8820 Nihonkohden Nhật Bản
Máy PCR của Đức và mồi đặc hiệu của Anh cung cấp
Xét nghiệm KSTSR bằng phương pháp nhuộm Giêm sa, sử dụng kính hiển vị Olypus Nhật Bản với độ phóng đại 100 x10 để xác định hình thể và chủng loại KST Mật độ KST được đếm trên 1000 BC tại các thời điểm trước khi uống thuốc ŒNạ), Nụ, N;, N¿, và sau đó N¿, Nị¿, Nạn, và Nog -
Các sản phẩm thu thập trong nghiên cứu:
Bộ tiêu bản (lam máu) của mỗi bệnh nhân thử nghiệm từ Nụ- Nạ;
Phiếu đánh giá hiệu lực điều trị của mỗi bệnh nhân sau khi hoàn thành thử nghiệm dùng để phân tích kết quả nghiên cứu (phụ lục 4)
Hình ảnh điện đi ADN trên gen agarose để xác định điểm đột biến gen
Băng giấy ghi kết quả các chỉ số sinh hoá của các bệnh nhân trước và sau
điều trị Erapas
Băng giấy ghi kết quả điện tâm đồ của các bệnh nhân trước và sau điều trị
Erapas
Trang 22— Phiếu theo dõi tác dụng ngoại ý của các bệnh nhân điều trị Erapas (phụ
lục 6)
Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
— Tại thực địa: Nghiên cứu được tiến hành tại khu vực có sốt rét lưu hành cao, các bệnh nhân được thu nhận vào Trạm Y tế xã Thanh, huyện Hướng
Hoá, tỉnh Quảng trị Nghiên cứu được triển khai từ tháng 6 đến tháng 8
năm 2003 Để thu thập đủ cỡ mẫu nghiên cứu, các bệnh nhân nghiên cứu
được tiếp tục thu thập ở một số điểm nghiên cứu tại thị trấn Lao Bảo,
huyện Hướng Hoá, tỉnh Quảng Trị và xã Phước Thắng, huyện Bác Ái tỉnh Ninh Thuận Các điểm nghiên cứu này được triển khai từ tháng 11 đến 12 năm 2003
— Phòng thí nghiệm: tại lab PCR của Viện Sốt rét - KST- CT TƯ, phân tích
các mẫu máu của bệnh nhân để phân biệt tái phát, tái nhiễm
3.4 Phương pháp thống kê xử lý số liệu
— Sử dụng chương trình stata để phân tích các số liệu phân bố liên tục các
giá trị trung bình về mật độ KST, thời gian cắt sốt, thời gian sạch KST của nhóm thử nghiệm
— Sử dụng Nonparametric test để so sánh các chỉ số về sinh hoá, điện tim
của các bệnh nhân trước và sau điều trị Erapas
Trang 234 KET QUA NGHIEN CUU
4.1 Kết quả điều tra bệnh nhân sốt rét
Tại xã Thanh, huyện Hướng Hoá (Quảng Trị) từ tháng 6 — 8/2003, đã điều tra lam máu những người có sốt và các đối tượng có nguy cơ cao (trẻ em, người đi rẫy hoặc sang nước Lào có ngủ qua đêm, người nhà bệnh nhân sốt rét) Kết quả xét nghiệm máu bằng phương pháp Giêm sa 866 đối tượng, có KST là 150 ca (17.3%) trong dé nhiém P falciparum là 110 người (73,3%), nhiễm P vivax là 39 người (26%) và nhiễm phối hợp (P vivax + P falciparum) có 1 người
(0,7%) Tỷ lệ mắc sốt rét ở lứa tuổi trẻ em có KST < 15 tuổi có 84 ca ( 55,6%)
trong đó < 5 tuổi có 50 ca (33,3%) và 0l ca sốt rét ở phụ nữ có thai Số bệnh
nhân đủ tiêu chuẩn đánh giá hiệu lực điều trị của Erapas là 92 bệnh nhân
Tháng 11-12/2003, ở 2 điểm nghiên cứu khác tại xã Phước Thắng, huyện Bác Ái (Ninh Thuận) và xã Lao Bảo, huyện Hướng Hoá (Quảng Trị) cũng đã thu nhận thêm 17 bệnh nhân sốt rét P,falciparum chưa biến chứng, điều trị Erapas và theo dõi hiệu lực điều trị của thuốc trong vòng 28 ngày Một số thông số của
nhóm bệnh nhân thử nghiệm được tóm tắt ở bảng 1
Bảng 1: Một số thông số của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Thông số Giá trị
Số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được uống Erapas 130
Số bệnh nhân theo dõi hoàn thành đến ngày 28 102 Tuổi trung bình tính theo năm (phạm vi) 16,9 (0,5 — 81)
Số bệnh nhân là trẻ em < 15 tuổi (phạm vi) 51 (0,5 - 14)
Số bệnh nhân giới nam (%) 66 (60,5%) Số bệnh nhân giới nữ (%) 43 (39,5%) Nhiệt độ trung bình (phạm vi) °C 38,5 (37,5 -40,5)
Mat độ KST trung bình nhân (phạm vi) 10705 (1000 — 200000)
Nhận xét: Bệnh nhân trẻ em 14 tuổi trở xuống trong mẫu nghiên cứu này chiếm
50 % tổng số bệnh nhân thử nghiệm
Trang 244.2 Két qua xét nghiém sinh hod va huyét hoc truéc va sau diéu tri Erapas
Có 32 bệnh nhân được theo dõi một số chỉ số về hóa sinh trước lúc bệnh nhân uống Erapas (ngày 0Ô) và tại ngày thứ 7 sau điều trị, với liều thuốc có artemether 12 mg/kg, liéu trình 5 ngày, kết quả xét nghiệm trình bày tại bảng 2 Bảng 2: Chỉ số sinh hoá và huyết học trước và sau điều trị Erapas trên 32 bệnh nhân sốt rét P,ficiparum chưa biến chứng
- se Giá trị trung bình (phạm v1) oo,
Các chỉ số Ngày 0 Ngày 7 Giá trịp SGOT (U/) 25,2 (15 - 44) 23,4 (13 - 46) 0,20 SGPT (U/]) 23,8 (6 - 43) 27,3 (8 - 60) 0,26 Protein (g/1) 71,8 (61,4- 83,2) 72,0 (62,6-79,1) 0,83 Creatinin (mol/l) | 87,6 (60,8 - 113) 84,8 (61 - 117) 0,48 Bilirubin (umol/l) 13,3 (6 - 25) 7,2 (3 - 29) 0,000008 Hemoglobin (g/dl) | 12,3 (7,4 - 16,9) 11,8 (7,3 — 14,7) 0,38 Nhan xét: — Chi s6 bilirubin sau diéu tri được cải thiện tốt hơn so với trước điều trị với giá trị p<0.05
— Chỉ số SGPT, SGOT, protein, creatinin sau điều trị so với trước điều trị thay đổi
không có ý nghĩa thống kê với giá trị p > 0,05
Trang 254.3 Kết quả điện tim trước va sau diéu tri Erapas
Chức phận tìm mạch được đánh giá thông qua các chỉ số điện tim của các bệnh nhân tại thời điểm trước khi uống thuốc và tại ngày thứ 7 Kết quả được trình bày ở bảng 3
Bảng 3: Một số chỉ số điện tim trước và sau điều trị Erapas trên 40 bệnh nhân sốt
rét P.,falciparum chưa biến chứng Các thông số Các chỉ số điện tìm Nhịp tim | Sóng PQ QRS Sóng P Séng QT ¡ Số bệnh nhân 40 | 40 40 40 40 Tại ngày 0 88+17 | 0,15 40,04 | 0,08 + 0,008 i 0,08 0,01 | 0,34 +0,03 Tai ngay 7 72+13 | 0,15£0,01 | 9,08 + 0,007 | 0,08 £0,009 | 0,36 +0,03 Gid tri P 0,00003 0,12 | 0,9 0,9 0,001 Nhận xét:
— Nhịp tim tại ngày 7 so với trước khi điều trị có sự khác biệt với giá trị < 0,05 — Sóng QT tại ngày 7 có biên độ rộng so với ngày 0, giá trị p < 0,05
— Các sóng P, PQ và phức bộ QRS tại ngày 7 so với trước điều trị không có sự
Trang 264.4 Kết quả theo dõi tác dụng phụ của thuốc trong quá trình điều trị
Trong số 109 bệnh nhân được theo dõi lâm sàng cho thấy các triệu chứng như đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, đau bụng gặp trước lúc bệnh nhân điều trị Theo dõi bệnh nhân những ngày sau đó, đến khi nhiệt độ giảm và sạch KST thì các triệu chứng trên tự thiên giảm không cần sử dụng đến thuốc hỗ trợ, đồng thời cũng chưa thấy bệnh nhân nào xuất hiện triệu những chứng phụ do quá trình
dùng Erapas ở liều điều trị sốt rét
Bảng 4 Triệu chứng lâm sàng trước vào san điều trị của nhóm nghiên cứu Triệu chứng lâm sàng Trước điều trị Tại ngày thứ 7 1 Đau đầu 86/109 (78,9%) 16/109 (14,7%) 2 Chéng mat 28/109 (25,7%) 1/109 (0,9%) 3 Buồn nôn 21/109 (19,3%) 0/109 (0%) 4 Đau bụng 3/109 (2,7%) 0/109 (0%) 5 Tiêu chảy 0/109 (0%) 0/109 (0%) 6 Nôn 0/109 (0%) 0/109 (0%) 7 Mần ngứa 0/109 (0%) 0/109 (0%)
Nhận xét: Các triệu chứng lâm sàng được cải thiện tốt sau khi bệnh nhân giảm sốt và sạch KST Chưa tác dụng ngoại ý nào xuất hiện liên quan đến bệnh nhân uống Erapas
Đau đầu Chóng mặt Buồn nơn Dau bung
HÌNH 3 : TRIỆU CHUNG LAM SANG DUGC CAI THIEN SAU DIEU TRI ERAPAS
Trang 274.5 Kết quả phân tích PCR phân biệt tái phát, tái nhiễm
Trong số 102 bệnh nhân được theo dõi hoàn thành đến ngày 28, có 2 trường hợp xuất hiện lại KST tại ngày 21 sau điều trị
Bảng 5: Kết quả phân tích PCR các mẫu máu ngày 0 và ngày 21 của hai bệnh
nhân có KST trở lại sau điều trị Erapas - Kiểu gen trên của mẫu máu ngày 0 và ngày 21 tie Số Kết luận nghiên R003 Kl MAD20 FC GLURP cứu NO | N21 | NO | N21 NO N21 NO N21 NO N21 — _ Tái nhiễm 56 - - — _ _ _ — Pf — Tái nhiễm 3531 — _ _ ~ _ _ Pf Nhan xét:
— Mẫu số 56: Trên kiểu gen K1 xuất hiện điểm đột biến tại N21 và các alelle tương ứng của kiểu gen MAD20 và FC khác nhau giữa NO và Nặy
~ Mẫu số 3531: Trên kiểu gen K1 xuất hiện điểm đột biến tại N21 và các alelle
Trang 28
HÌNH 5: HÌNH ẢNH ĐIỆN DI SẢN PHAM PCR CUA BENH NHAN SỐ 3531 4.6 Kết quả đánh giá hiệu lực điều trị của Erapas
Trong số 130 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nhóm nghiên cứu, sau liều điều
trị Erapas đều sạch KST trong máu Một số bệnh nhân sau điều trị hết sốt, sức khoẻ được cải thiện họ đi làm ãn ở xa không tái khám ở 3 tuần sau điều trị
Bảng 6: Kết quả điều trị của Erapas trên BNSR P,/øiciparum chưa biến chứng
Các chỉ số Giá trì
Số bệnh nhân được điều trị Erapas 130
Số bệnh nhân theo dõi đến ngày 14 109 Só bệnh nhân theo dõi đến ngày 28 102
Mật độ KST trung bình tại N0 * (phạm vi) 10705 (1000-200000)
Thời gian cắt sốt trung bình** + SD (ngày) 1,3+0,4
Thời gian sạch KST trung bình** + SD (ngày) 17+0,5 Tỷ lệ % điều trị kết quả tính đến ngày 28 102/102 (100%)
Ghỉ chú: * Trung bình nhân
** Trưng bình cộng và độ lệch chuẩn (SD)
Trang 305 BAN LUAN
5.1 Hiệu lực điều trị của Erapas
Erapas là dạng thuốc bột, khi pha với nước tạo thành dịch hỗn dịch, trong
đó có hoạt chất chống sốt rét là artemether Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hiệu lực điều trị của Erapas với tổng liều ATM 12 mg/kg dùng đường uống, liệu trình 5 ngày được điều trị trên 130 bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng Trong đó có 109 bệnh nhân theo dõi đến ngày thứ 14, có 102 bệnh nhân theo dõi hoàn thành đến ngày thứ 28 Những bệnh nhân khác sau khi hết hết sốt và sạch KST họ đi vào rừng làm rẫy hoặc sang nước Lào không có điều kiện quay trở lại lấy lam máu và đo nhiệt độ theo lịch trình qui định, số này được loại bỏ không phân tích kết quả thử nghiệm Trong số 102 bệnh nhân theo dõi đủ 28 ngày có 2 bệnh nhân xuất hiện KST trở lại ở ngày 21, các mẫu máu này được phân tích gen P falciparum bằng kỹ thuật PCR tại phòng thí nghiệm của Viện Sốt rét-KST-CT
TƯ, kết quả phân tích cho thấy cả 2 trường hop déu do tai nhiém P falciparum
(hình 4 & hình 5) Kết quả thử nghiệm này đã cho thấy Erapas có hiệu lực cao đối với sốt rết P.falciparum, tỷ lệ khỏi bệnh tính đến ngày 28 là 100%, thuốc có
tác dụng cất sốt và sạch KST nhanh Thời gian cắt sốt trung bình là 1,3 + 0,4
ngày, trong phạm vi từ Ì-2 ngày Thời gian sạch KST trung bình là 1,7 + 0,5 ngày, trong phạm vi từ 1-3 ngày (Bảng 6) So với nghiên cứu của Trần Tịnh Hiển & CS, dùng artemether dạng tiêm trên bệnh nhân sốt rét ác tính cũng cho thấy thời gian giảm sốt và sạch KST nhanh I29]_ Tác dụng cắt sốt và sạch KST của nghiên cứu chúng tôi tương đương với các nghiên cứu của Looaresuwan S et al., ở Thái Lan dùng artemether điều trị s6t rét P falciparum chua bién ching 61, Erapas cũng đã được nghiên cứu đánh giá về tính hiệu lực của thuốc trên mô hình sốt rét thực nghiệm, kết quả cho thấy Erapas có hiệu lực điều trị cao trên chuột nhiễm P.berghei với tỷ lệ khỏi bệnh là 100% Mặt khác Erapas có ưu
Trang 31điểm hơn hẳn một số dẫn chất khác của artemisinin đó là thuốc có tính ổn định
cao kể cả sau khi đã pha thuốc thành hỗn dịch, thuốc sau pha để nhiệt độ phòng 1 tuần, 2 tuần vẫn có tác dụng sạch KST P.berghei nhiễm trên chuột nhất, thử nghiệm này được so với artesunate với cùng điều kiện bảo quản thì không còn khả năng diệt KST 02] Tinh ổn định cao của Erapas là lợi thế dạng thuốc giúp cho việc bảo quản thuốc được thuận tiện hơn khi dùng thuốc ở các khu vực sốt
rét vùng sâu vùng xa, còn khó khăn về điều kiện và phương tiện để bảo quản
thuốc như không có điện, không có tủ lạnh
Trong nghiên cứu này chúng tôi thấy Erapas điều trị sốt rét Pfalciparum có tỷ lệ khỏi bệnh cao so với các dẫn chất khác khi dùng đơn thuần như artesunate, đdihydroartemisinn đã được nghiên cứu tại Việt Nam từ trước tới
nay Phác đồ artesunate tổng liều 12 mg, liệu trình 5 ngày, tỷ lệ tái phát là 12,5%
tại Gia Lai (Nông Thị Tiến, 2001) Cũng phác đồ này của artesunate có tỷ lệ tái
phát là 36,4% tại Bình Phước (Nguyễn Mai Hương, 2001) Cùng thời điểm của
nghiên cứu này, chúng tôi cũng có một nghiên cứu khác về hiệu lực điều trị của phác đồ artesunate, liệu trình 7 ngày tại xã Phước Thắng và xã Phước Hoà của
tỉnh Ninh Thuận, có kết quả tỷ lệ điều trị khỏi là 91,3% (số liệu chưa công bố)
phác dihydroartemisinin dùng đơn thuần có tỷ lệ tái phát trên 60% (Đoàn Hạnh
Nhân & CTV, 1999),
Nghiên cứu hiệu lực điều trị của Erapas được triển khai tại tỉnh Quảng Trị và Ninh Thuận, là khu vực có P,/følciparum kháng với chloroquine va Fansidar
(Nông Thị Tiến & CTV, 2003) BÌ, Sử dụng phác đồ Erapas (đường uống), liệu
trình 5 ngày, có kết quả khỏi bệnh 100%, từ kết quả nghiên cứu này chúng tôi thấy rằng việc sử dụng Erapas diéu trị sốt rét tại khu vực có P/alciparum da kháng thuốc là phù hợp và hiệu quả, nghiên cứu này của chúng tôi cũng phù hợp với kết luận của của L¡ G Q ở Trung quốc và của Bunnag D ở Thái Lan, các tác
Trang 32giả trên đã cho khuyến cáo về việc sử dụng ar(emether tại khu vực có P falciparum đa kháng thuốc là hiệu quả cao
Trong nghiên cứu này cho thấy Erapas là thuốc điểu trị sốt tết
P.falciparum chưa biến chứng có hiệu lực tương đương với một số phác đồ phối
hợp thuốc khác như artemether + lumefantrine [COARTEMI, hoặc phối hợp đihydroartemisinin + piperaquine [Artekin] được triển khai nghiên cứu tại Việt
Nam gần đây, kết quả của các phác đồ phối hợp này cũng có tỷ lệ khỏi bệnh
100% (Đoàn Hạnh Nhân & CS/ tài liệu chưa công bố)
5.2 Tính an toàn của Erapas
5.2.1 Ảnh hưởng của thuốc đến một số chỉ số sinh hoá, huyết học:
Trong nghiên cứu này, các xét nghiệm sinh hoá, huyết học được theo dõi trên 32 bệnh nhân điều trị Erapas, kết quả cho thấy tại ngày 0 thời điểm trước khi bệnh nhân uống thuốc và ngày 7 sau khi bệnh nhân hoàn thành liệu trình điều trị, sự thay đối các chỉ số hemoglobin, SGOT, SGPT, protein và creatinin
không có ý nghĩa thống kê với giá trị p > 0,05 điều đó chứng tỏ Erapas với liều
điều trị sốt rét không ảnh hưởng đến chức năng gan, thận Riêng có chỉ số bilirubin tại ngày 7 được cải thiện tốt hơn so với trước điều trị, điều này có liên quan đến tác dụng diệt KST nhanh của thuốc, do vậy đã hạn chế được mức độ
huyết tán do KST gây ra trong sốt rét Liều lượng thuốc được dùng điều trị sốt rét ở nghiên cứu này thấp hơn 68 lần so với liều độc LD¿ạ, điều đó cho thấy ở
liễu điều trị có hiệu lực trên ký sinh trùng so với liều độc của thuốc còn rất xa,
chứng tỏ với liều điều trị trên bệnh nhân là an toàn Erapas có hiệu lực cao hơn
chloroquine, mefloquine (liều hiệu lực điều trị của chloroquine thấp hơn liều độc
tính cấp LD„ạ là 16 lần)
Kết quả này của chúng tôi phù hợp với những nghiên cứu trước đó về
artesunate với liều trình 5 ngày điều trị trên 40 sốt rét P,/ølciparum chưa biến
chứng cũng đã chứng minh chưa thấy ảnh hưởng của thuốc đến chức năng gan
Trang 33thận HÌ, Nghiên cứu trước đó của chúng tôi về phối hợp thuốc artemether + lumefantrime (COARTEM) điều trị sốt rét P/uiciparum chưa biến chứng cũng đã cho thấy với liều điều trị sốt rét của thuốc chưa thay đổi các chỉ số SGOT,
SGPT, protein va creatinin
Theo két qua cia Li G Q, et al @!, nghién ctu trên bệnh nhân sốt rét P falciparum véi \iéu tang gap 5 lan liéu diéu trị sốt rét thong thường
(artemether tiém bap liéu 12 mg/kg/ngay x 5 ngay va 16 mg/kg/ngay x 3 ngày) thi gay tang SGPT va SGOT
Thực tế của việc điều trị bệnh nhân sốt rét tại cộng đồng, chưa bao giờ
phải dùng liều cao gấp 2-5 lần trong một đợt điều trị Kết quả nghiên cứu về độc tính bán trường diễn của artesunate cho thấy khả năng phục hồi về sinh hoá và EÌ Do vậy việc sử dụng các dẫn chất của
huyết học của thỏ thực nghiệm
artemisinin như artesunate hoặc artemether các đợt trong năm với thời gian có khoảng cách thực sự yên tâm mức độ an toàn của thuốc
5.2.2 Ảnh hưởng của Erapas trên chức năng tìm mạch
Các thuốc sốt rét có ảnh hưởng đến tìm mạch như chỉoroquine, quinine,
mefloquine thường gây rối loạn dẫn truyền, ngăn cản thẩm thấu của các ion kali và natri của màng tế bào cơ tim, kéo dài thời gian trơ của cơ tim được thể hiện
trên kết quả điện tâm đồ là ngoại tâm thu, bléc, rung nhi, rung thất
Trong nghiên cứu này các chỉ số điện tim được theo dõi trên 40 bệnh
nhân, kết quả điện tâm đồ cho thấy các sóng P, PQ và phức bộ QRS tại ngày 7 so với trước điều trị không có sự khác biệt với p > 0,05 Riêng khoảng QT kéo dài
tại ngày 7 so với trước khi điều trị thuốc (bảng 3) nhưng biên độ của sóng vẫn nằm trong giới hạn bình thường J3 * Phw we®], Đặc biệt nhịp tìm tại ngày 7 trở lại về mức bình thường phù hợp với tác dụng cắt sốt nhanh của Erapas trên các
bệnh nhân thử nghiệm (hình 2)
Trang 34Nghiên cứu này của chúng tôi phù hợp với kết quả nghiên cứu của Bunnag D (1992) ở Thái Lan, điều trị artemether tổng liều 480 mg, liệu trình 5 ngày trên bệnh nhân sốt rết P,ƒfalciparum chưa biến chứng, các tác giả chưa thấy tác dụng phụ gì của thuốc đối với tìm mạch, ngoại trừ có sự thay đổi nhỏ của biên độ QT, nhưng đã trở lại bình thường sau 1 tuần ngừng thuốc điều trị
Nghiên cứu này của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Roche G
(1992), sử dụng artemether tổng liều 97 và 292 mg/kg tiêm bắp từ l đến 3 tháng chưa thấy thay đổi khác thường về điện tim trên chó thử nghiệm
Kết quả nghiên cứu này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của Viện Sốt rét - KST - CT TƯ năm 2002 về độc tính bán cấp của Erapas trên thỏ thực nghiệm cho thấy điện tâm đồ ở lô thỏ uống hỗn dịch artemether với liều 40mg/kg/ngày x 28 ngày và liều 20mg/kg/ngày x 28 ngày không có sự thay đổi về các chỉ số của về nhịp tim, sóng PQ, ST, QT và phức bộ QRS trước và sau khi uống thuốc
5.2.3 Tác dụng phụ của thuốc:
Theo đõi trên 130 bệnh nhân được uống Erapas để điều trị sốt rét trong nghiên cứu này chưa thấy trường hợp nào xuất hiện các triệu chứng không mong muốn do uống thuốc trong quá trình điều trị, một số dấu hiệu lâm sàng như đâu
đầu, buồn nôn, đau bụng (ở bảng 4, hình 3) là các dấu hiệu lâm sàng thường
gặp của bệnh sốt rét, các triệu chứng trên không cần can thiệp thuốc gì mà các triệu chứng trên đều lui dần khi bệnh nhân đã hết sốt và sạch ký sinh trùng
Kết quả nghiên cứu này cho thấy sử dụng Erapas để điều trị sốt rét là an
toàn, chưa thấy ảnh hưởng nào của thuốc đến tim mạch, chưa thấy ảnh hưởng
nào của thuốc đến sự thay đổi chỉ số sinh hoá, huyết học
Trang 356 KET LUAN
6.1 Hiệu lực điều trị của Erapas
Thuốc Erapas với tổng liều artemether 12mg/kg, liệu trình uống 5 ngày, có hiệu lực cao điểu trị bệnh nhân sốt rét P,/øiciparwm chưa biến chứng Kết quả nghiên cứu này có tỷ lệ khỏi bệnh là 100%, thời gian cắt sốt trung bình 1,3 + 0,4
(phạm vi 1-2 ngày), thời gian sạch KST trung bình 1,7 + 0,5 (phạm vị 1-3 ngày)
6.2 Tính an toàn của Erapas
Phác đồ Erapas với tổng liều artemether 12mg/kg, liệu trình uống 5 ngày, điều trị trên bệnh nhân sốt rét là an toàn Chưa thấy ảnh hưởng của thuốc trên điện tâm đồ, các sóng P, PQ, QT và phức bộ QRS sau điều trị đều nằm trong giới hạn bình thường, nhịp ttm được cải thiện tốt hơn sau khi bệnh nhân hết sốt
Các chỉ số hemoglobin, SGOT, SGPT, protein và creatinin đều nằm trong giới
hạn bình thường, chỉ số bilirubin sau điều trị được cải thiện tốt hơn Trong nghiên cứu này chưa thấy tác ngoại ý nào xảy ra do thuốc
Đề nghị
Erapas là một dạng thuốc mới của Việt Nam, nên được sử dụng để điều trị sốt rét P falciparum chua bién ching, dac biét trong diéu trị sốt rét ở trẻ em, sử dụng tại khu vực có P/alciparưm đã kháng với chloroquin va Fansidar Erapas can được tiếp tục đánh giá hiệu quả điều trị trên điện rộng tại cộng đồng
CƠ QUAN CHỦ QUẢN CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI
oe Tn.ưưan :
TS NONG THI TIEN
POSTS St Uaink Clade
Trang 36
G3
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Lê Đình Công, Tạ Thị Tĩnh và CTV Nghiên cứu tính an toàn, tính hiệu lực
của artesunat tiêm đường tĩnh mạch do Việt Nam sản xuất Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp Bộ, 1999
Lê Đình Cơng, Hồng Tích Huyền, Trương Văn như, Phan Đăng Bình,
Nguyễn Giáng Hương Những thay đổi và khả năng phục hồi vẻ sinh hoá,
huyết học của thỏ khi điều trị artesunate Thông trn Phòng chống bệnh sốt rét
và các bệnh ký sinh trùng, 1997, số 3, tr: 53-58
Trần Bình Duyên, Đỗ Hữu Nghị Artemether thuốc chữa sốt rét mới tổng hợp từ được liệu Việt Nam Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật - 2002
Đặng Ngọc Huỳnh Và CTV Nghiên cứu bán tổng hợp các dẫn xuất của artemisinin làm thuếc tiêm để điều trị sốt rét Báo cáo kết quả đề tài cấp bộ
Bộ Nội vụ, 1993
Nguyễn Thế Khanh, Phạm Tử Dương Xét nghiệm sử dụng trong lâm sàng Nhà xuất bản Y học, 1999
Trương Văn Như, Phan Đăng Bình, Nguyễn Thị Song Hà, Nguyễn Trần Giáng Hương, Nguyễn Xuân Trường, Vũ Văn Lạp Nghiên cứu ảnh hưởng của dihydroartemisinin lên các chỉ số về sinh hoá, huyết học của động vật thực nghiệm Tạp chí Dược học, 1999 (8): 18-20
Trương Văn Như và CTV Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của artemisinin và dẫn chất Báo cáo kết quả đề tài cấp bộ, Bộ Y tế, 2000
Nông Thị Tiến, Đình Xuân Hương, Bùi Quang Phúc, Trần Thị Hồng Phú,
Nguyễn Văn Thạnh Kết quả giám sát sốt rét và đánh giá hiệu lực điều trị của sulfadoxine/pyrimethamine (SR2) tai xã Thanh, huyện Hướng Hoá, tỉnh Quang Tri Tap chí phòng chống bệnh sốt rét và các bệnh ký sinh trùng,
2003, số 1, tr: 40-45
Nông Thị Tiến, Trần Thị Uyên, Trần Quốc Toàn, Định Xuân Hương, Ngô Việt Thành, Trần Bạch Kim, Nguyễn Minh Hùng, Phan Đăng Bình Giám sát hiệu lực điều trị của chloroquine và artemisinin tại một số điểm sốt rét lưu hành Báo cáo nghiệm thu đề tài cấp Bộ , 2000
10.Nông Thị Tiến, Lê Đức Đào, Ngô Việt Thành, Trần Thị Uyên, Bùi Quang
Phúc, Trần Bạch Kim, Nguyễn Văn Tuấn, Định Xuân Hương Giám sắt ký
sinh trùng sốt rét kháng thuốc và đánh giá hiệu lực điều trị một số phác đồ do
Bộ Y tế ban hành và phân tích kiểu gen P,flciparum bằng kỹ thuật PCR để
phân biệt tái phát, tái nhiễm trong điều trị sốt rét Báo cáo Nghiệm thụ đề tài
Hợp tác VN-EC, 2002
11 Nông Thị Tiến, Lê Kim Liên, Nguyễn Bích Hạnh Nghiên cứu hiệu lực của một số dẫn chất của artemisinin trên ký sinh trùng sốt rét thực nghiệm Kỷ yếu công trình khoa học 1996-2000 Nhà xuất bản Y học, tr: 330-333
Trang 3712 Nong Thi Tién, Truong Van Nhu, Lé Kim Lién, Phan Dang Binh, Lé Minh Đạo, Bùi Thị sáu, Nguyễn Bích Hạnh, Nguyễn Thị Hương Liên Đánh giá tiền lâm sàng thuốc artemether 300 mg-dạng thuốc bột để pha hỗn dịch Báo cáo nghiệm thu kết quả đề tài cấp cơ sở, 2002
13 Trần Đỗ Trinh, Trần Văn Đồng Hướng dẫn đọc điện tim Nhà xuất bản Y học, 1998
14 Bangchang KN, Tipwangso P, Thanavibul A, Tan-ariya P, Suprakob K,
Kanda T and Karbwang J Artemether — pyrimethamine in the treatment of
pyrimethamine-resistant falciparum malaria MST CNRS Vol 27, No.t March 1996
15 Brown A E, Kain K C, Pipithkul J, and Webster H K Demonstration by polymerase chain reaction of mixed P falciparum and P.vivax infection undetected by conventional microscopy Transations of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (1992) 86, 609-612
16 Bunnag D, Karbwang J, Harinasuta T Artemether in the treatment of
multiple drug resistant falciparum malaria Southeast Asian J Trop Med Public Health, 1992, 23:762-767
17 Bustos M D G, Gay F, and Diquet B Jn vitro test on Philippine isolates of Plasmodium falciparum against four standard antimalarials and four
qinghaosu derivatives Bulletin of World Health Organization (1994) 72 (5)
729-735
18 Doury J C, Ringwald P, Guclain J, and Le Bras J Susceptibility of African
isolates of Plasmodium falciparum to artemisinin (qinghaosu) Trop Med Parasitol 43 (1992) 197-198
19.Heil W, Schucklie 8, Zanwta B Reference Ranges for Adults and Children
Pre-Analytical Considerations Boehringer Mannheim Diagnostic Systems
20 Hien T T, Day N P J, Phu N H, Mai N T, Chau T TH, Loc P P, Sinh D X,
Chuong L V, Waller D, Peto I E A, and White N J A controlled trial of
artemether or quinine in Vietnamese adults with severe falciparum malaria
New England Journal of Medicine, 335, 76-83
21.Karbwang J, Na Bangchang K, Thanavibul A, Bunnag D, Chongsuphajasiddhi T and Harinasuta T (1992) Comparison of artemether and quinine in acute uncomplicated falciparum malaria Lancet, 340, 1245-
1248
22 Karbwang J, Tin T, Rimchala W, Sukontason K, Namsiripongpun V, Thanavibul A, Na-Bangchang K, Bunnag D and Harinasuta T Comparison of artemether and quinine in the treatment of severe falciparum malaria in south-east Thailand Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (1995) 89, 668-671
Trang 3823 Kunming Pharma Corp Artemedine ® B - Artemether
24 Li G Q, Guo X B, Fu L C, Jian H X, and Wang X H Clinical trials of
artemisinin and its derivatives in the treatment of- malaria in China
Transations of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (1994)
88, S 1/5-6
25 Li G Q, Guo X B, Fu L, and Jian H Summary of clinical studies on treatment of falciparum malaria with artemether injection Kunming Pharmaceutical
Factory, Yunnan, China
26 Looaresuwan S, Overview of clinical studies on artemisinin derivativatives in Thailand Transations of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (1994) 88 S1/9-10 :
27 Looaresuwan S, Wilairatana P, Chokejindachai W, Chalermrut K,
Wernsdorfer W, Gemperli B, Gathmann I, and Royce C A randomized,
double-blind, comparative trial of a new oral combination of artemether and
benflumetol (CGP 56697) with mefloquine in the treatment of acute Plasmodium falciparum malaria in Thailand Am J Trop Med Hyg., 60(2),
1999, pp: 238-243
28 Luxemburger C, Brockman A, van Vugt M, Gimenez fF,
Chongsuphajaisiddhi T, and White N J Two patients with falciparum malaria and poor in vivo response to artesunate Transations of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene (1998) 92, 668-669
29 Murphy S, English M, Waruiru C, Mwangi I, Amukoye E, Crawley J,
Newton C, Winstanley P, Peshu N, and March K An open randomized trial
of artemether versus quinine in the treatment of cerebral malaria in African children Transations of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene ( 1997), 90, 331-334
30 Myint P, and Shwe T A controlled trial of artemether versus quinine in
complicated and severe falciparum malaria Transations of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene , 81, 559-561
31 Na-Bangchang K, Tipwangso P, Thanavibul A, Tan-ariya P, Suprakob K, Kanda T, and Karbwang J Artemether-pyrimethamine in treatment of pyrimethamine-resistant falciparum malaria NIST CNRS, Vol 27 No.l, March 1996
32 Pradines B, Rogier C, Fusal T, Tall J Trape JE and Doury JC In vitro activity of artemether against African isolates (Sennegal) of Plasmodium falciparum in comparison with standard antimalarial drugs Am J Trop Med Hyg., 58 (3) 1998, pp: 354-357
33 Roche G Paluther (artemether) 8% solution for ILM injection Rhéne- Poulenc Rorer Doma — Preliminary brochure- November 1992
Trang 3934, Walker O, Salako L A, and Risquat A Comparative trial of I.M artemether and sulfadoxine-pyrimethamine in severe falciparum malaria in Nigerian children Fifth International Congress for Infectious Diseases 1992 June 7-
11; Nairobi
35 Walker O, Salako L A, Omokhodion S I, and Sowunmi A An open
randomized comparative study of intramuscular artemether and quinine in cerebral malaria in children Transations of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 87, 564-566
36 White N J, Waller D, Crawley J, Nosten F, Chapman D, Brewster D, and
Greenwood BM Comparison of artemether and chloroquine for severe
malaria in Gambian children Lancet 1992; 339: 317-321
37 World Health Organization Assessment and monitoring of antimalarial drug efficacy for the treatment of falciparum Malaria WHO/HTM/RBM/2003.50 38 World Health Organization Assessment of Therapeutic Efficacy of
Antimalarial Drugs For Uncomplicated falciparum Malaria 2001
39 World Health Organization Assessment of Therapeutic Efficacy of Antimalarial Drugs For Uncomplicated falciparum Malaria in Areas with Intense Transmission WHO/MAL/96.1077
40 World Health Organization Health Research methodology Regional Office for the Western Pacific, Manila 1992
41 World Health Organization The Role of artemisinin and its derivatives in the current treatment of malaria Report of an Informal Consultation convened by WHO in Geneva 27-29 September 1993
42, World Health Organization Antimalarial drugs policies Report of an
Informal Consultation Genneva, 14- 18 March 1994
43.Vugt M V, Brockman A, Gemperli B, Luxemburger C, Gathman I, Royce C, Slight T, Looareesuwan, White NJ, and Nosten F Randomized comparison of
Artemether-Benflumetol and Artesunate-Mefloquine in treatment of multidrug-resistant falciparum malaria Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan, 1998, p.135-139
44 Vugt M V, Ezzet F, Nosten F, Gathmann I, Wilairatana P, Looareesuwan S
and White N J No evidence of cardiotoxicity during antimalarial treatment
with artemether —lumefantrime Am J Trop Med Hyg., 61(6), 1999, pp
964-967
Trang 40PHU LUC 8: CAM KẾT NGHIÊN CỨU
CAM KET BONG Y THAM GIA NGHIEN CUU
Tên tôi là: Lee ale Be | Tdi LY „ ihe —
Giới Ne Dan lộc Pen Mace Địa chỉ: ke Ehret hen Mw Mae Eb ioaf, ¬ Sheeting ie
Tôi bị sốt, đã được các bác sỹ của trạm y tế khám và kết luận tôi
bị sốt rét, Sau khi được các bác sỹ cho biết, bệnh của tôi cần điều trị
bằng thuốc sốt rét, loại thuốc mà tôi có thể dùng là Erapas, đây là loại thuốc đã được Cục quản lý Dược của Bộ Y tế cho phép sản xuất để sử
dụng để điều trị cho bệnh nhân sốt rét Tôi đồng ý uống thuốc Erapas để điều trị sốt rét, đến khám và tuân thủ đầy đủ các hướng dẫn của các
bác sỹ trong quá trinh điều trị và :heo dõi
Tôi được biết rằng trong quá trình điều trị và theo dõi tôi không phải trả tiền thuốc sốt rét và công khám bệnh của bác sỹ, nếu có thắc mắc hoặc có biểu hiện gì bất thường tôi sẽ được các bác sỹ giải đáp và
xử trí
.Tôi đã nhận được thông tin trên từ các bác sỹ Tôi đồng ý tham gia vào nghiên cứu và nhận thấy khả năng của mình hoàn thành được
kế hoạch nghiên cứu, bao gồm việc thăm khám, lấy mẫu máu xét
nghiệm, uống thuốc trị bệnh và tái khám để xét nghiệm kiểm tra ký sinh
trùng sốt rét và đo nhiệt độ phát hiện cơn sốt Tôi nhận biết rằng tôi có
thể ngừng tham gia nghiên cứu bất kỳ lúc nào và tôi muốn mà không
phải đưa ra lý do giải thích gì
Ký xác nhận của người tình nguyện Bác sĩ điều trị ( Ký và ghi họ tên ) ( Ký và ghi họ tên )
VY