Thuốc giảm đau gây nghiện ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH, NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ Đau là một cảm nhận khó chịu về cảm giác và cảm xúc do mô bị đe dọa vàhoặc bị tổn thương thực thể gây nên, hoặc do các tình trạng được người bệnh cảm nhận là đau (định nghĩa của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đau). Ngay cả trẻ bé nhất, kể cả trẻ đẻ non, cũng đã cảm nhận được đau và vì vậy cần được giảm đau thích hợp. Theo Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đau (IASP), đau được định nghĩa là một cảm nhận khó chịu về cảm giác và cảm xúc do mô bị đe dọa vàhoặc bị tổn thương thực thể gây nên, hoặc do các tình trạng được người bệnh cảm nhận là đau. Như vậy, đau là một tri giác cá thể và chủ quan, bao gồm các tín hiệu cảm giác, các cảm nhận xúc cảm và các phản xạ ứng xử. Phải thừa nhận rằng đôi khi đau không có nguyên nhân thực thể rõ rệt. Giảm đau là một vấn đề y học quan trọng đối với cả hai trạng thái đau cấp và mạn. Đau cũng là một dấu hiệu và triệu chứng quan trọng của bệnh, phải được thầy thuốc xem xét cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị chống đau đơn thuần. Vì vậy, phải luôn nhớ rằng nếu chỉ chú ý vào giảm đau thôi có thể sẽ bỏ qua một bệnh quan trọng cần được can thiệp điều trị. Chỉ lượng giá cường độ đau thì không đủ, cần phải nhớ là cũng phải lượng giá kiểu đau, thời gian, tính chất, phân bố đau và cố gắng xác định nguyên nhân nào gây đau. Nên chuẩn bị sẵn một bộ câu hỏi chuẩn để lượng giá đau.
Thuốc giảm đau gây nghiện ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH, NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ VÀ PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ Đau là một cảm nhận khó chịu về cảm giác và cảm xúc do mô bị đe dọa và/hoặc bị tổn thương thực thể gây nên, hoặc do các tình trạng được người bệnh cảm nhận là đau (định nghĩa của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đau). Ngay cả trẻ bé nhất, kể cả trẻ đẻ non, cũng đã cảm nhận được đau và vì vậy cần được giảm đau thích hợp. Theo Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đau (IASP), đau được định nghĩa là một cảm nhận khó chịu về cảm giác và cảm xúc do mô bị đe dọa và/hoặc bị tổn thương thực thể gây nên, hoặc do các tình trạng được người bệnh cảm nhận là đau. Như vậy, đau là một tri giác cá thể và chủ quan, bao gồm các tín hiệu cảm giác, các cảm nhận xúc cảm và các phản xạ ứng xử. Phải thừa nhận rằng đôi khi đau không có nguyên nhân thực thể rõ rệt. Giảm đau là một vấn đề y học quan trọng đối với cả hai trạng thái đau cấp và mạn. Đau cũng là một dấu hiệu và triệu chứng quan trọng của bệnh, phải được thầy thuốc xem xét cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị chống đau đơn thuần. Vì vậy, phải luôn nhớ rằng nếu chỉ chú ý vào giảm đau thôi có thể sẽ bỏ qua một bệnh quan trọng cần được can thiệp điều trị. Chỉ lượng giá cường độ đau thì không đủ, cần phải nhớ là cũng phải lượng giá kiểu đau, thời gian, tính chất, phân bố đau và cố gắng xác định nguyên nhân nào gây đau. Nên chuẩn bị sẵn một bộ câu hỏi chuẩn để lượng giá đau. Cần phải xem xét hai nguyên nhân gây đau khác nhau, vì sự khác nhau đó là điều quan trọng cơ bản cho việc lựa chọn cách điều trị. Trong đau theo kiểu cảm thụ đau, đau bắt nguồn từ các thụ thể đau ngoại vi bị kích thích/hoạt hóa, phản ứng đặc hiệu với hoạt hóa cơ học, hóa học hoặc nhiệt độ. Các thụ thể đau này hoạt hóa các sợi thần kinh dẫn truyền (sợi C và sợi delta A) bình thường ở thế nghỉ. Trong trường hợp mô bị tổn thương, như viêm, thiếu máu cục bộ hoặc xâm nhiễm ung thư ở một mô, sẽ tạo thành các chất kích thích đau (các chất gây đau) như prostaglandin, leucotrien, cytokin, bradykinin, vv Có thể tiến hành ức chế loại đau này bằng cách ức chế tạo thành các chất gây đau đó, ví dụ các thuốc giảm đau tác động ngoại vi. Loại đau do cảm thụ đau cũng thường đáp ứng tốt với điều trị bằng các thuốc opiat tác động trung ương. Trạng thái đau khác là đau do thần kinh. ở đây, nguồn gốc đau hoặc tổn thương khu trú ngay tại hệ thần kinh trung ương. Kiểu đau này yêu cầu một chiến lược điều trị hoàn toàn khác so với đau kiểu cảm thụ đau. Về mặt điều trị bằng thuốc, ta phải nhớ rằng các opiat loại morphin thường tỏ ra thực tế vô hiệu đối với kiểu đau nặng do thần kinh, nhưng chính các thuốc đó lại tác động rất tốt đối với đau kiểu cảm thụ. Đau thần kinh như chứng hỏa thống, đau dây thần kinh sau herpes, bệnh rễ thần kinh mạn tính, đau do u thần kinh và đau do chi ma, thường hoàn toàn không có hiệu quả với cách điều trị thông thường. Do đó, 1 đáp ứng âm tính với điều trị bằng morphin là một dấu hiệu chẩn đoán quan trọng, báo cho người bác sĩ cần phải xem xét điều trị như thế nào cho đau do thần kinh chứ không phải đau do cảm thụ. Một số hình thái đau do thần kinh như đau dây tam thoa, tuy vậy, lại đáp ứng tốt với điều trị dược lý đặc hiệu bằng thuốc kháng động kinh carbamazepin. Không bao giờ được quên là có nhiều người bệnh, như người bệnh ung thư, thường đau theo nhiều kiểu khác nhau trong cùng một lúc. Giảm đau Trong điều trị đau, phải xem xét quá trình tự nhiên của đau. Vì vậy trong đau cấp có thể sử dụng rộng rãi các thuốc giảm đau gồm cả các opiat, vì nguy cơ đối với tác dụng không mong muốn và nguy cơ nghiện thuốc rất thấp trong thời gian điều trị ngắn. Trường hợp đau mạn, hoàn cảnh lại rất khác. Ngoài nguy cơ đối với tác dụng không mong muốn do dùng thời gian dài, cũng còn có nguy cơ nghiện thuốc về tâm lý cũng như về sinh lý. Điều này chỉ quan trọng trong điều trị các người bệnh có tiên lượng sống sót lớn; còn đối với các người bệnh có tiên lượng xấu, thì chất lượng tốt của cuộc sống không đau đớn lại quan trọng nhiều hơn là tránh nguy cơ bị mắc nghiện trong đoạn đời ngắn ngủi còn lại. ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC Các thuốc giảm đau tác động trung ương gồm các thuốc có vị trí tác động chủ yếu ở não và/hoặc ở tủy sống. Tác dụng giảm đau là do gắn vào các thụ thể opiat đặc hiệu được hoạt hóa và vì thế ngăn trở vận chuyển xung đau. Các chất nội sinh gắn với các thụ thể này là các endorphin, enkephalin và dynorphin. Các thuốc dạng opi/opiat là những thuốc giảm đau có phổ tác dụng chủ vận (giống morphin) và đối kháng (giống naloxon) trên các thụ thể này. Morphin và methadon là các chất chủ vận thuần túy, còn pentazocin và buprenorphin là các chất chủ vận/ đối vận (đối kháng) hỗn hợp. ở liều thấp, các tác dụng chủ vận chiếm ưu thế, còn tác dụng đối vận trở nên rõ rệt hơn với liều cao. Trong nalorphin, các tính chất đối kháng chiếm ưu thế. Naloxon là một chất đối kháng thuần túy, hoàn toàn không có tác dụng chủ vận. Các đặc điểm về cấu trúc của nhóm: Thuốc giảm đau – Gn là thuốc td trực tiếp và chọn lọc trên TKTW, làm giảm hoặc mất cảm giác đau một cách đặc biệt. Chúng còn gây ngủ, gây cảm giác khoan khoái, dễ chịu, do đó dễ dấn đến tình trạng lệ thuộc hay GN Phân loại Theo cấu trúc hóa học: - Morphin và các chất liên quan (có khung morphinan): morphin, heroin, codein, naloxon, nalorphin, - Các opioid tổng hợp khác như + Dẫn chất của benzomorphan như pentazocin + Dc của piperidin như pethidin 2 - Methadon và các chất liên quan như propoxyphen Tác dụng của nhóm và cơ chế tác dụng: Mor phin và các opiat có tác dụng làm giảm đau do ức chế vỏ não, trung tâm ở gian não. Chúng ức chế cảm giác đau thông qua tương tác với receptor muy ở có chọn lọc đặc biệt vì khi dùng morphin những trung tâm khác ở vỏ não vẫn hoạt động bình thường chỉ mất cảm giác đau. Tác dụng KMM Chỉ đinh điều trị CÁC THUỐC CỤ THỂ Các thuốc có nguồn gốc hóa dược MORPHIN HCl: 1. Tên quốc tế, tên khoa học: 3, 6 dihydroxy – 4,5 epoxy – 7,8 dehydro – 17 methylmorphinan HCl 2. Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: Chiết từ cây thuốc phiện 3. Liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý: (xem phần đại cương) 4. Tính chất lý hóa: Bột kết tinh trắng hoặc gấn như trắng khong màu, thăng hoa ngoài không khí khô, tan trong nước, khó tan trong EtOh 96% Hóa tính: cho phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid: dragendoff cho màu cam, marquis ( formaldehyd/H2SO4) cho màu đỏ tía Phổ UV OH phenolic: cho phản ứng với dd kiềm, cho màu với FeCl3 Trong môi trường acid cho màu với thuốc thử K3[(Fe (CN)6], cho thêm sắt 3 clorit cho màu xanh lam Morphin có thể giải phóng iod từ KI3 Đun chế phẩm với HCl, H3PO4 sau đó thêm acid HNO3đ cho màu đỏ máu (apomorphin) Phản ứng của ion clo 5. Phương pháp kiểm nghiệm: Đl bằng acid percloric 0,1N trong môi trường acid acetic khan, chỉ thị tím tinh thể ĐL ion Clo bằng đo bạc 6. Tác dụng và cơ chế: Morphin tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương và trên ruột qua thụ thể muy (µ) ở sừng sau tủy sống. Mặc dù morphin có tác dụng tương đối chọn lọc trên thụ thể muy, nhưng có thể tác động trên các thụ thể khác, đặc biệt ở liều cao. Tác dụng rất đa dạng, bao gồm giảm đau, buồn ngủ, thay đổi tâm trạng, ức chế hô hấp, giảm nhu động dạ dày ruột, buồn nôn, nôn, thay đổi về nội tiết và hệ thần kinh tự động. Tác dụng giảm đau do thay đổi nhận cảm đau và một phần do tăng ngưỡng đau. Hoạt tính giảm đau qua trung gian nhiều là do tác dụng khác nhau trên hệ thần kinh trung ương. Tiêm 10 mg morphin làm giảm đau tốt ở 2/3 trường hợp. Sau khi tiêm bắp, nồng độ đỉnh trong máu đạt được trong vòng 10 - 20 phút, và 3 phân bố nhanh vào các cơ quan ngoại vi. Sau khi uống, tác dụng giảm đau tối đa đạt được sau 1 - 2 giờ và kéo dài 4 - 5 giờ. Ở người bệnh trên 40 tuổi, tác dụng giảm đau của morphin tăng lên. Tác dụng của morphin trên hệ thần kinh trung ương còn biểu hiện ở ức chế mạnh hô hấp, các triệu chứng tâm thần, buồn nôn và nôn, co đồng tử cũng như giải phóng hormon chống bài niệu. Morphin ức chế hô hấp là do ức chế tác dụng kích thích của CO 2 trên trung tâm hô hấp ở hành não. Ở người bệnh hô hấp bình thường, liều điều trị 10 mg morphin ít tác dụng đến hô hấp. Tuy nhiên, cũng liều đó có thể gây suy hô hấp ở người suy giảm chức năng hô hấp như bị bệnh phổi hoặc dùng các thuốc khác có ảnh hưởng đến hô hấp. Cũng cần nhớ rằng, sau khi bị viêm não, tác dụng của morphin thường tăng. Trong số các tác dụng của morphin trên tâm thần, tác dụng rõ nhất là gây sảng khoái, nhưng cũng có người bệnh trở thành trầm cảm hoặc ngủ gà, mất tập trung và giảm trí nhớ. Buồn nôn và nôn là các tác dụng không mong muốn thường gặp sau khi dùng morphin, do các thụ thể dopamin ở vùng sàn não thất 4 của trung tâm nôn bị kích thích. Tác dụng có hại này có thể điều trị bằng phenothiazin. Morphin làm tăng giải phóng hormon chống bài niệu, làm giảm lượng nước tiểu. Morphin làm giảm trương lực và nhu động sợi cơ trơn dọc và tăng trương lực sợi cơ vòng đường tiêu hóa (cơ thắt môn vị, hậu môn, Oddi, bàng quang). Triệu chứng lâm sàng là táo bón, tăng áp lực đường dẫn mật, co thắt đường tiết niệu. Do đó, morphin không thích hợp trong đau do đường mật và tiết niệu. Morphin có thể trực tiếp gây giải phóng histamin, do đó làm giãn mạch ngoại vi đột ngột, như ở da, thậm chí gây co thắt phế quản. Tác dụng trên tim mạch thường rất yếu, nhưng đôi khi, ở một số người bệnh, có thể xảy ra hạ huyết áp rất rõ. Morphin gây nghiện rất nghiêm trọng. Nghiện có thể phát sinh ngay sau 1 tuần tiêm lặp lại liều điều trị. Sự quen thuốc cũng phát triển, người bệnh đau nhiều, cần điều trị lâu dài, thường cần liều tăng dần mới khống chế được đau. Morphin tiêm ngoài màng cứng là phương pháp giảm đau tác dụng kéo dài, thường tiêm ngoài màng cứng ở vùng thắt lưng hoặc vùng ngực. So với tiêm bình thường, tiêm ngoài màng cứng cho tác dụng giảm đau có hiệu quả hơn, thời gian tác dụng kéo dài hơn nếu là đau vùng ngực, vùng bụng và các chi dưới. Morphin loại tiêm ngoài màng cứng không được có chất bảo quản. Tiêm ngoài màng cứng, morphin chủ yếu có tác dụng trực tiếp trên thụ thể opiat ở tủy sống và ức chế chọn lọc sự lan truyền xung động đau tới hệ thần kinh trung ương. Giảm đau chỉ tác động trên một đoạn tủy, không có tác dụng chẹn vận động, cảm giác hoặc giao cảm. Thời gian tiềm tàng để đạt tới giảm đau khoảng 10 phút, và thời gian tác dụng đầy đủ khoảng 45 - 60 phút sau khi tiêm. Thời gian tác dụng trung bình sau khi tiêm ngoài màng cứng 4 mg morphin khoảng 10 - 12 giờ nếu là đau sau phẫu thuật. Tác dụng điều trị cũng như thời gian giảm đau khác nhau tùy theo phương 4 pháp phẫu thuật. Nếu là điều trị đau do ung thư, tác dụng giảm đau của 4 mg có thể kém hơn và thời gian tác dụng cũng ngắn hơn. Nửa đời trong huyết tương và trong dịch não tủy sau khi tiêm ngoài màng cứng là 2 - 4 giờ. Tác dụng ức chế hô hấp của morphin khi tiêm ngoài màng cứng chủ yếu do sự chuyển vận trong dịch não tủy từ chỗ tiêm đến trung tâm hô hấp ở hành não. Ở người bệnh chức năng hô hấp bình thường, tiêm ngoài màng cứng 2 - 5 mg morphin, sẽ ức chế hô hấp rất ít. Nguy cơ ức chế hô hấp tăng ở người cao tuổi, đặc biệt sau khi điều trị đồng thời với thuốc giảm đau gây ngủ khác và sau khi tiêm ngoài màng cứng liều lặp lại. Nguy cơ ức chế hô hấp cũng tăng ở người có bệnh đường hô hấp mạn tính (hen) và người bệnh tăng áp lực nội sọ. Morphin tiêm ngoài màng cứng có thể gây bí đái, do cơ bàng quang giãn làm tăng dung lượng bàng quang. Bí đái do morphin cũng có thể khắc phục bằng naloxon, nhưng khi đó tác dụng giảm đau cũng mất. Do đó, trước hết nên dùng carbacholin để giải quyết vấn đề bí đái trước khi dùng naloxon. Dược động học Morphin được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, chủ yếu ở tá tràng; hấp thu qua niêm mạc trực tràng cũng khá, do đó có dạng thuốc đạn đặt hậu môn. Morphin được hấp thu nhanh sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, và có thể thâm nhập tốt vào tủy sống sau khi tiêm ngoài màng cứng hoặc trong màng cứng (trong ống sống). Tác dụng của một liều morphin (liều bằng nhau) khi uống kém hơn khi tiêm, do chuyển hóa ban đầu ở gan thay đổi có ý nghĩa. Ví dụ sinh khả dụng trung bình khi tiêm là 40% (từ 15 - 65%), còn sinh khả dụng khi uống chỉ là 25%, và tăng lên nhiều khi ung thư gan. Trong huyết tương, khoảng một phần ba morphin liên kết với protein. Morphin không ở lâu trong các mô, và 24 giờ sau khi dùng liều cuối cùng, nồng độ trong mô còn thấp. Mặc dù vị trí tác dụng chủ yếu của morphin là ở hệ thần kinh trung ương, nhưng chỉ có một lượng thấp qua được hàng rào máu - não. Con đường chính chuyển hóa morphin là liên hợp với acid glucuronic để tạo thành các sản phảm còn hoặc không còn hoạt tính. Morphin - 6 - glucuronid, là chất chuyển hóa chính của morphin và có tác dụng dược lý không khác morphin. Ở thanh niên, nửa đời của morphin khoảng 2 - 3 giờ, nửa đời của morphin - 6 - glucuronid dài hơn một chút. ở người cao tuổi, nên dùng liều morphin thấp hơn, do thể tích phân bố nhỏ hơn, chức năng thận giảm ở người cao tuổi. Rất ít morphin thải dưới dạng không thay đổi. Thuốc thải trừ qua lọc ở cầu thận, chủ yếu dưới dạng morphin - 3 - glucuronid, một chất chuyển hóa không còn hoạt tính; 90% được thải trừ trong ngày đầu tiên. Morphin và các glucuronid qua vòng tuần hoàn gan - ruột, do đó morphin có ở trong phân. 5 Ở trẻ sơ sinh và trẻ đẻ non morphin thải trừ chậm hơn nhiều. Nửa đời tới 6 - 30 giờ ở trẻ đẻ non, 7 giờ ở trẻ dưới 1 tháng tuổi. Người bị bệnh gan cũng có thể thải morphin chậm hơn và cần phải thận trọng về liều dùng để tránh ức chế hô hấp do tích lũy thuốc. Chỉ định Ðau nhiều hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác: Ðau sau chấn thương. Ðau sau phẫu thuật. Ðau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư. Cơn đau gan, đau thận (nhưng morphin có thể làm tăng co thắt). Ðau trong sản khoa. Phối hợp khi gây mê và tiền mê. Chống chỉ định Suy hô hấp. Triệu chứng đau bụng cấp không rõ nguyên nhân. Suy gan nặng. Chấn thương não hoặc tăng áp lực nội sọ. Trạng thái co giật. Nhiễm độc rượu cấp hoặc mê sảng rượu cấp. Trẻ em dưới 30 tháng tuổi. Ðang dùng các chất ức chế monoaminoxidase (IMAO). Tác dụng không mong muốn: Phần lớn tác dụng không mong muốn phụ thuộc vào liều dùng. Nguy cơ các phản ứng kiểu phản vệ là do morphin có tác dụng giải phóng trực tiếp histamin. Nghiện thuốc có thể xuất hiện sau khi dùng liều điều trị 1 - 2 tuần. Có những trường hợp nghiện chỉ sau khi dùng 2 - 3 ngày. Hội chứng cai thuốc: Xảy ra trong vòng vài giờ sau khi ngừng một đợt điều trị dài và đạt tới đỉnh điểm trong vòng 36 - 72 giờ. Thường gặp, ADR > 1/100 Toàn thân: Ức chế thần kinh. Nội tiết: Tăng tiết hormon chống bài niệu. Tiêu hóa: Buồn nôn và nôn (khoảng 20%), táo bón. Tiết niệu: Bí đái. Mắt: Co đồng tử. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 6 Thần kinh: Ức chế hô hấp, bồn chồn, khó chịu, yếu cơ. Gan: Co thắt túi mật. Hô hấp: Co thắt phế quản. Tiết niệu: Co thắt bàng quang. Da: Ngứa. Hiếm gặp, ADR < 1/1000 Tuần hoàn: Hạ huyết áp thế đứng. Morphin tiêm ngoài màng cứng không có khuynh hướng gây buồn nôn, nôn, co thắt đường mật, hoặc đường niệu như khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống. Tương tác thuốc: Cấm phối hợp với thuốc ức chế monoaminoxidase, vì nếu phối hợp có thể gây trụy tim mạch, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, dẫn đến hôn mê và tử vong. Morphin chỉ được dùng sau khi đã ngừng thuốc ức chế monoaminoxidase ít nhất 15 ngày. Các chất vừa chủ vận vừa đối kháng morphin (như buprenorphin, nalbuphin, pentazocin) làm giảm tác dụng giảm đau của morphin do chẹn cạnh tranh với thụ thể. Rượu làm tăng tác dụng an thần của morphin. Các dẫn chất khác của morphin, các thuốc chống trầm cảm cấu trúc 3 vòng (amitriptylin, clomipramin), các kháng histamin H 1 có tác dụng an thần, các barbiturat, benzodiazepin, thuốc liệt thần (neuroleptic), clonidin cùng dẫn chất, làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của morphin. Dạng bào chế và biệt dược thường gặp (hoặc đơn thuốc điển hình): Ống tiêm 10 mg/1 ml; 20 mg/2 ml, dưới dạng muối hydroclorid hoặc muối sulfat. Ống tiêm 2 mg/1 ml; 4 mg/1ml và 10 mg/1 ml, dưới dạng muối hydroclorid hoặc muối sulfat, không có chất bảo quản để tiêm ngoài màng cứng. + Đặc điểm công thức + Vai trò các thành phần trong công thức + Phương pháp bào chế 6. Các quy chế liên quan + Quy chế nhãn + Quy chế gây nghiện + Quy chế thuốc hướng thần PETHIDIN HCl Tên quốc tế, tên khoa học: N- methyl – 4- phenyl 4- carbethoxypiperidin HCl Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: tổng hợp hóa học có thể điều chế từ benzyl chlorid Tính chất lý hóa: Bột kết tinh trắng, không mùi, dễ tan trong nước 7 Hóa tính của pethidin HCl là do nhân piperidin, gốc phenyl, nhóm chức ester và HCl Phương pháp kiểm nghiệm: - ĐT: UV, đun chế phẩm với acid acetic và sulfuric sẽ có mùi thơm đặc trưng của ethylacetic Tạo tủa với acid picric có đọ chảy xác định Phản ứng của ion clorit - ĐL: PP moi trường khan: DM: acid acetic, DD chuẩn acid percloric, chỉ thị tím tinh thể PP trung hòa: tạo pethidin base sau đó cho phản ứng với HCl 0,1N dư, chuẩn độ HCL dư bằng NaOH0,1N với chỉ thị phenolphtalein Tác dụng và cơ chế Pethidin hydroclorid là một thuốc giảm đau trung ương tổng hợp có tính chất giống morphin, nhưng pethidin có tác dụng nhanh hơn và thời gian tác dụng ngắn hơn so với morphin. Pethidin được dùng để làm giảm đau trong các trường hợp đau vừa và đau nặng. Thuốc còn được dùng theo đường tiêm để gây tiền mê và để hỗ trợ cho gây mê. Cơ chế tác dụng: tác dụng lên các thụ thể opi ở thần kinh trung ương (kể cả sừng sau tủy sống nên dùng trong gây tê tủy sống). Liều 100 mg pethidin tiêm có tác dụng giảm đau tương đương với liều 10 mg morphin và cũng gây các tác dụng không mong muốn như morphin. Do thời gian tác dụng của thuốc ngắn hơn nên khoảng cách giữa các liều dùng pethidin cũng ngắn hơn so với khi dùng morphin. Khi dùng thuốc nhiều lần hoặc dùng thuốc trong một thời gian dài để điều trị đau, thường gặp hiện tượng quen thuốc; do đó muốn duy trì tác dụng giảm đau, thường phải tăng dần liều. Pethidin gây khô miệng, nhưng với liều giảm đau tương đương với morphin thì ít gây co thắt cơ trơn (ở đường mật, ống tiêu hóa, đường tiết niệu), ít gây táo bón, bí tiểu và làm giảm phản xạ ho kém hơn. Khác với morphin, liều gây độc có thể kích thích hệ thần kinh trung ương. Pethidin có thể gây nghiện thuốc giống kiểu nghiện morphin và do đó có nguy cơ bị lạm dụng. Dùng pethidin nhiều lần có thể gây phụ thuộc thuốc về tâm thần, về thể xác và gây quen thuốc. Vì thế, chỉ định và sử dụng pethidin cũng phải thận trọng như đối với sử dụng morphin. Dược động học Khi uống, pethidin hydroclorid được hấp thu ở ống tiêu hóa, nhưng khả dụng sinh học theo đường uống kém hơn so với đường tiêm, vì thuốc phải qua chuyển hóa ban đầu ở gan, chỉ có khoảng 50 - 60% liều đi vào vòng đại tuần hoàn dưới dạng không biến đổi. Khả dụng sinh học theo đường uống tăng lên 80 - 90% ở người bệnh suy gan; do đó phải giảm liều đối với những người bệnh này. Tác dụng của pethidin uống chỉ bằng một nửa so với tiêm. Ở người khỏe mạnh, khoảng 80 - 85% liều tiêm bắp vào mông được hấp thu trong vòng 6 giờ. Tuy nhiên sau khi tiêm bắp, thuốc được hấp thu khác nhau nhiều, tùy theo người bệnh. Sự hấp thu thuốc sau khi tiêm bắp phụ thuộc vào liều, vị trí tiêm và đặc điểm cá thể người bệnh. Nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện sau khi uống thuốc từ 1 đến 2 giờ. Nồng độ trong huyết tương cần thiết để có tác dụng giảm đau là 500 - 700 microgram/lít (2 - 2,8 micromol/lít). Tác dụng xuất hiện sau khi uống 8 thuốc 15 phút và kéo dài 2 - 3 giờ. Sau khi tiêm bắp, tác dụng xuất hiện khoảng 10 phút, tác dụng giảm đau mạnh nhất xuất hiện sau 0,5 - 1 giờ và kéo dài từ 2 - 4 giờ. Khoảng 60 - 80% thuốc gắn vào các protein huyết tương (albumin và α 1 - AGP); tỷ lệ này giảm ở người cao tuổi và người urê huyết cao. Thể tích phân bố là 4,4 ± 0,9 lít/kg. Pethidin bị gan thủy phân thành pethidin acid hoặc bị khử methyl thành norpethidin là chất có hoạt tính và sự tích lũy norpethidin có thể dẫn đến ngộ độc. Hệ số thanh thải là 1,02 ± 0,3 lít/giờ/kg, giảm 25% ở người bệnh phẫu thuật, giảm 50% ở người bệnh xơ gan, giảm ở người bệnh viêm gan virus cấp tính. Trong nước tiểu có khoảng 2 - 5% liều thuốc được bài xuất dưới dạng không bị biến đổi và có khoảng 6% lượng norpethidin được bài xuất. Sự đào thải pethidin và norpethidin tăng lên nếu nước tiểu acid. Ở người khoẻ mạnh, nửa đời trong huyết tương của pethidin khoảng 2 - 4 giờ, tăng tới 7 - 11 giờ ở người bệnh xơ gan hay đang mắc các bệnh gan cấp. Norpethidin được đào thải chậm hơn: nửa đời của chất này ở người lớn bình thường là 14 - 21 giờ, kéo dài tới 35 giờ ở người bệnh suy thận. Phải điều chỉnh liều, tần suất dùng hoặc thời gian dùng pethidin ở người bị suy gan hoặc suy thận vì thuốc và chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc bị tích lũy trong cơ thể. Pethidin và chất chuyển hóa có hoạt tính vào dịch não tủy được. Chỉ định Giảm đau (trường hợp đau vừa và đau nặng) Tiền mê. Tăng cường cho gây mê. Chống chỉ định Dị ứng với pethidin hay với 1 thành phần của chế phẩm. Bệnh gan nặng, suy chức năng gan nặng có kèm theo rối loạn về đường mật. Suy thận nặng. Suy hô hấp, bệnh phổi nghẽn mạn tính, hen phế quản. Tăng áp lực nội sọ, tổn thương não. Lú lẫn, kích động, co giật. Ðau bụng chưa có chẩn đoán. Ðang dùng thuốc ức chế MAO hoặc đã ngừng dùng thuốc này chưa Tác dụng không mong muốn: Khoảng 20% người bệnh có ADR như buồn nôn và nôn. Ða số ADR phụ thuộc vào liều dùng. Khi dùng pethidin, co thắt đường mật ít hơn so với khi dùng morphin. Triệu chứng quá liều có nhiều điểm giống nhiễm độc morphin. Nguy cơ kiểu phản ứng này cao hơn ở người cao tuổi, sa sút trí tuệ và người có chấn thương sọ não. Nguy cơ mắc nghiện cao và do đó luôn luôn phải chú ý. Thường gặp, ADR > 1/100 Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, khô miệng. 9 Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Toàn thân: Chóng mặt. Thần kinh trung ương: Suy giảm hô hấp, buồn ngủ, ngất. Da: Nổi mày đay. Khác: Co thắt đường mật. Tương tác thuốc: Các thuốc ức chế monoamin oxydase (IMAO), khi dùng cùng với pethidin có thể gây hôn mê, suy hô hấp nặng, hạ huyết áp, chứng xanh tím rất nguy hiểm. Scopolamin, barbiturat và rượu làm tăng độc tính của pethidin, do đó phải giảm liều pethidin khi dùng đồng thời. Phenothiazin làm tăng tác dụng ức chế của pethidin, cần giảm liều khi đồng thời dùng phenothiazin. Cimetidin làm giảm đào thải pethidin, nếu dùng đồng thời phải theo dõi chặt chẽ người bệnh. Phenytoin làm tăng tạo chất chuyển hóa có độc tính của pethidin. Nếu dùng đồng thời thì nên tiêm pethidin vào tĩnh mạch vì đường uống tạo ra nhiều chất chuyển hóa hơn. Furazolidon dùng đồng thời với pethidin có thể gây sốt rất cao. Dạng bào chế và biệt dược thường gặp: Thuốc tiêm: 10; 25; 50; 75; 100 mg/ml. Siro: 10 mg/ml; 50 mg/ml. Thuốc viên nén: 50 mg; 100 mg. + Đặc điểm công thức + Vai trò các thành phần trong công thức + Phương pháp bào chế - Các quy chế liên quan + Quy chế gây nghiện 10 . đặc điểm về cấu trúc của nhóm: Thuốc giảm đau – Gn là thuốc td trực tiếp và chọn lọc trên TKTW, làm giảm hoặc mất cảm giác đau một cách đặc biệt. Chúng còn gây ngủ, gây cảm giác khoan khoái, dễ. lũy thuốc. Chỉ định Ðau nhiều hoặc đau không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác: Ðau sau chấn thương. Ðau sau phẫu thuật. Ðau ở thời kỳ cuối của bệnh, đau do ung thư. Cơn đau gan, đau. Pethidin có thể gây nghiện thuốc giống kiểu nghiện morphin và do đó có nguy cơ bị lạm dụng. Dùng pethidin nhiều lần có thể gây phụ thuộc thuốc về tâm thần, về thể xác và gây quen thuốc. Vì thế,