VIÊM SAU ĐỘT QUỊ Tổn thương mô kích thích tăng tưới máu cục bộ và kích thích các bạch cầu đi vào để bắt đầu hàn gắn vết thương. Đáp ứng này liên quan tới các thụ cảm thể dính bạch cầu, sự giải phóng các chất hoạt động sinh học và những thay đổi vi mạch, điều này cho phép các bạch cầu xâm nhập. Phản ứng viêm đóng vai trò sống còn trong hồi phục các mô, nó cung cấp một phần trong toàn bộ hệ thống bảo vệ miễn dịch. Ở những bệnh nhân thiếu máu não, dường như quá trình viêm sớm là có hại. ĐÁP ỨNG VIÊM ĐỐI VỚI THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ. Viêm bản chất tế bào và không tế bào Viêm tế bào được khởi đầu bằng thiếu máu tại khoảng tiếp xúc giữa máu và các tế bào nội mạch của vi mạch. Các nhà nghiên cứu đã chứng minh rằng các bạch cầu hạt tham gia sớm trong đáp ứng của vi mạch não đối với thiếu máu cục bộ và nhanh chóng đi vào khu vực thiếu máu trong mô não, tiếp theo là các bạch cầu đơn nhân. Chuyển động khởi đầu của các tế bào viêm không cố định vào trong hệ thống thần kinh trung ương đòi hỏi sự có mặt nhanh chóng của các thụ cảm thể kết dính bạch cầu (P selectin, phân tử kết dính gian tế bào 1 [ICAM-1], và E selectin) trên biểu mô vi mạch và những thụ cảm thể đối lập (như là 2 integrin CD18) trên các bạch cầu. Thêm vào đó , các vi mạch não nhanh chóng đưa ra các kháng nguyên hoạt động khác sau khi thiếu máu cục bộ. Thiếu máu làm cho những tế bào bản chất mạch máu và không mạch máu sản sinh ra cytokine và chemokine, những chất này hoạt hóa các tế bào viêm và tế bào nội mạc và có thể trực tiếp gây độc thần kinh. Cytokine tiết quá mức , chồng chéo và hiệu quả tác động này có thể vừa có lợi vừa có hại. Phần lớn những tế bào trong não bị thiếu máu (những tế bào nội mạc, các đại thực bào quanh mạch, vi tế bào đệm, các tế bào sao và các nơ-ron) đều có thể tiết interleukin (IL) 1( và yếu tố hoại tử u (TNF) (. Việc tiếp xúc của những tế bào nội mạch với các cytokine làm sản sinh ra ICAM-1 và E selectin. Hơn nữa, IL-1( và TNF-( có thể trực tiếp gây chết tế bào, đặc biệt nếu tổng hợo protein bị ức chế. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng IL-1( có thể gây ra thoái hóa thần kinh và làm lan rộng tổn thương não cục bộ khi thử nghiêm trực tiếp trong tắc động mạch não giữa ở chuột. Viêm và huyết khối. Dưới tác dụng của các chất trung gian gây viêm, bề mặt nội mạch trở nên hoạt hóa prothrombotic như đã thấy trong nuối cấy tế bào thực nghiệm. Interleukin 1( và TNF-( có thể gây ra hoạt hoá chất trợ đông vi mạch, ức chế hệ thống thrombomodulin-protein C-protein S và ức chế phân hủy fibrin. Thoái hóa hàng rào thấm vi mạch làm cho huyết tương tiếp xúc với yếu tố mô quanh mạch dẫn đến việc lắng đọng fibrin quanh mạch và gây huyết khối. Tiểu cầu, fibrin và các bạch cầu đa nhân có thể kết tập bên trong các vi mạch. Tổng hợp prostaglandin và leukotriene có thể góp phần gây tổn thương thiếu máu ở nhiều mức. Thiếu máu gây hoạt hóa phospholipase A2 của tế bào đệm hình sao và vi tế bào đệm. Leukotriene B4 và throboxan A2 được sản sinh trong não sau khi thiếu máu thoảng qua và sản phẩm tiếp theo của hoạt hóa phosphlipase A2 có thể gây tổn thương do co mạch và hoạt hóa tiểu cầu trong vòng xoắn bệnh lý mà xúc tiến hoạt hóa bạch cầu hơn nữa và sinh ra yếu tố hoạt hóa tiểu cầu. Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu cũng góp phần làm tăng nhiễm độc thần kinh. Các yếu tố góp phần tổn thương thứ phát Đáp ứng viêm sau thiếu máu có thể góp phần vào tổn thương não thứ phát bằng nhiều cách. Hoạt hóa bạch cầu góp phần làm tắc làm mạch, trong khi sự di chuyển bạch cầu, tăng cường hô hấp tế bào, giải phóng enzym tiêu bào thì gây ra thoái hoá mô và tạo ổ tổn thương. Huyết khối vi mạch có thể là nguyên nhân hoặc hậu quả của quá trình viêm, quá trình này có thể dẫn đến tổn thương vi mạch hơn nữa. Phù do tổn thương tế bào nội mạch và tổn thương gián tiếp bạch cầu có thể dẫn đến tăng áp lực trong sọ hoặc tăng áp lực mô cục bộ và bằng cách đó gây giảm tưới máu não. Viêm có thể kết hợp với nhu cầu tăng chuyển hóa cục bộ, trong khi tăng nhiệt độ kích thích hoạt hóa tế bào lympho, điều này có thể gây độc thần kinh. NHỮNG YẾU TỐ KHÁC GÓP PHẦN VÀO PHÁT TRIỂN TỔN THƯƠNG. Có thể làm giảm độ nặng của tổn thương sau đột quị bằng cách điều chỉnh đáp ứng viêm. Khả năng chịu đựng thiếu máu. Các dạng thay đổi của stress nặng (sublethal) (đột quị, stress oxy hoá, tăng nhiệt độ, giảm oxy máu) có thể là điều kiện ban đầu của các tế bào não và gây ra một tình trạng đề kháng với những tình huống tiếp theo, điều này có thể gây chết bằng cách khác. Sự thích nghi theo nhiều hướng tiếp theo tiền trạng đó kích thích chống lại một số cơ chế đã được biết đối với quá trình tổn thương tế bào do thiếu máu. Phần lớn các dạng stress làm tiết IL-1( và TNF-(, các yếu tố này làm xuất hiện tiền trạng trung gian gần gây chết và liên quan với tín hiệu điều hoà sự chịu đựng thiếu máu não trong các dạng đột quị. Dung nạp miễn dịch. Hoạt động dung nạp miễn dịch đối với các kháng nguyên của hệ thống thần kinh trung ương ảnh hưởng tới các tế bào lympho và có thể làm giảm kích thước ổ nhồi máu có lẽ thông qua việc tăng cường biến đổi khu trú việc sản xuất yếu tố phát triển (1. Biến đổi yếu tố phát triển (1 có thể trực tiếp hoặc không trực tiếp bảo vệ thần kinh do ưu điểm trong năng lực điều biến đáp ứng miễn dịch của nó. Các thụ cảm thể giúp biến đổi yếu tố phát triển (1 nằm trên các tế bào thần kinh và các tế bào hình sao. Các động vật không có biến đổi yếu tố phát triển (1 thì bị nhiễm các bệnh miễn dịch lan tỏa trong khi sự biến đổi yếu tố phát triển (1 ngoại sinh thì làm giảm tổn thương tế bào thần kinh sau thiếu máu cục bộ và toàn thể. HIỆU QUẢ CỦA CÁC CHẤT ỨC CHẾ Thực nghiệm Hoạt động và tác dụng của mỗi chất trung gian sinh học của quá trình viêm không thể xem xét riêng biệt tách rời những yếu tố khác, khi mà những chất trung gian này chỉ là một phần của cả một quá trình. Chiến lược nhằm giới hạn tổn thương não qua trung gian bạch cầu thường là cụ thể và tiêu đích chỉ một chất trung gian gây viêm riêng biệt . Do dư thừa và chức năng chồng lấp của các chất trung gian này, hiệu quả lâm sàng của việc phòng ngừa bằng một chất có thể bị giới hạn. Dường như bằng chứng của tác dụng chống viêm xuất phát từ nhiều vấn đề khác nhau. Vi mạch không chảy ngược. Việc phong tỏa CD18 integrin (2 của bạch cầu sau khi tắc động mạch não giữa và trước khi tái tưới máu làm tăng rõ rệt các vi mạch mở trong các tĩnh mạch sau mao mạch. Tương tự như vậy, ức chế thụ cảm thể fibrin- integrin (IIb(3 của tiểu cầu có thể làm giảm vi mạch không chảy ngược. Những nghiên cứu này cho thấy vai trò của tiểu cầu và bạch cầu đối với tắc mạch. Điều trị kháng bạch cầu gồm kháng thể kháng bạch cầu trung tính và kháng thể kháng CD IIb, CD 18 hoặc ICAM-1 có thể làm giảm tổn thương . Những nghiên cứu ức chế bạch cầu này cho thấy giảm thể tích ổ nhồi máu khoảng 30-60%; tuy nhiên cũng có những nghiên cứu có kết quả âm tính. Việc ủng hộ hơn nữa về vai trò của bạch cầu đối với tổn thương mô còn thấy từ việc quan sát những con chuột được lựa chọn kiểu gen trong đó những gen P selectin, ICAM-1 và nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase bị lấy bỏ, trong những nghiên cứu này thể tích nhồi máu giảm khoảng 90%. Cytokine. Mặc dầu nhiều phòng thí nghiệm đã quan sát thấy ức chế IL-1( và TNF-( trong những dạng đột quị tiền lâm sàng làm giảm thể tích ổ nhồi máu, có tranh luận xung quanh vai trò của TNF-( trong thiếu máu não. Nhiều tranh luận phát sinh từ những quan sát thấy rằng những động vật thiếu thụ cảm thể TNF chịu đựng được những ổ nhồi máu lớn hơn những động vật này ở dạng hoang dại. Làm mất tác dụng TNF-( trong suốt quá trình phát triển của động vật làm vấn đề trở nên phức tạp. Có nhiều dạng chuyển gen cytokine khác cần được làm sáng tỏ cẩn thận. Những động vật chuyển gen có quá nhiều TNF-( trong tế bào sao nhưng không có trong tế bào thần kinh thì bị bệnh thần kinh cùng với bằng chứng của viêm mãn tính, trong khi những động vật có quá nhiều IL-6 trong tế bào sao thì bị phá vỡ hàng rào máu não, tăng C3 bổ thể và bị bệnh thoái hoá thần kinh tiến triển. Có quá nhiều IL-6 trong tế bào thần kinh, dường như liên quan với bệnh tế bào thần kinh đệm hình sao và sự tăng số lượng vi tế bào đệm có nhánh nhưng không có bằng chứng tổn thương tế bào thần kinh. Yếu tố ức chế 2 cyclooxydase. Khuynh hướng lựa chọn các thuốc chống viêm có thể giới hạn tổn thương. Các thuốc kháng viêm không steroid ức chế hoạt động cyclooxydase. Ibuprofen làm giảm nồng độ thromboxane A2 trong não, cải thiện tưới máu não sau đột quị và làm giảm tổn thương tế bào thần kinh. Lâm sàng. Ngược lại với thực nghiệm, kinh nghiệm mới đây về sử dụng thuốc chống viêm trong những thử nghiệm lâm sàng 3 pha đã thất bại. Enlimomab, một kháng thể đơn dòng ở chuột kháng ICAM-1 người đã làm tăng tỷ lệ chết trong thử nghiệm đột quị cấp đa trung tâm. Một nghiên cứu mới đây với đột quị cục bộ ở chuột sử dụng kháng thể chuột khác hướng tới việc kháng lại ICAM-1 chuột (kháng thể 1A2ø9) đã sinh ra những kháng thể kháng chuột và hoạt hoá bổ thể, bạch cầu hạt và nội mô, mà chúng áp đảo một vài lợi ích tiềm tàng do ức chế kết tập tiểu cầu và làm tăng thể tích nhồi máu. Nghiên cứu này gợi ý rằng các protein khác loại được tiêm vào mạch máu có thể hoạt hoá các cơ chế gây viêm làm tăng tổn thương thiếu máu não. Một thử nghiệm khác mới đây dùng kháng thể đơn dòng được nhân tính hóa với CD18 (kháng thể Hu23F2G hoặc leukarrest) đã bị ngừng lại khi nó đã được xác nhận là an toàn nhưng đã chỉ ra không có ích lợi trong một phân tích không có hiệu quả tạm thời. Những thất bại rõ ràng này của điều trị chống kết dính trong đột quị không phủ nhận khả năng là viêm có vai trò trong tổn thương não do thiếu máu. Dường như những thất bại nàyï làm nổi bật những phức tạp của hệ thống miễn dịch và những vấn đề của việc thiết kế thử nghiệm lâm sàng. KẾT LUẬN. Quá trình viêm tiếp theo tổn thương thiếu máu não và góp phần vào quá trình tổn thương. Giả thuyết chung rằng quá trình viêm được khởi đầu bằng tổn thương thiếu máu có thể gây hại và ngăn chặn quá trình viêm này có thể làm giảm tổn thương cuối cùng vẫn chưa được kiểm chứng lâm sàng. Bởi vì sự dư thừa và lẫn lộn trong hiệu quả của các chất trung gian gây viêm đã được công nhận, nên không chắc chắn có thể khám phá được hiệu quả lâm sàng của một chất ức chế đặc biệt đối với một khâu nào đó. Có nhiều yếu tố vẫn chưa được khám phá, vì vậy các chất chống viêm (đơn độc hặc kết hợp) có thể có hiệu quả trên nhiều bệnh nhân, và vì vậy hiểu rằng sử dụng không đúng lúc, dùng kéo dài, dạng không thích hợp của các chất chống viêm có thể làm kết quả tồi tệ hơn. Dường như có lý do vững chắc để tin rằng một nghiên cứu đối với những chất hoạt hóa ngược hoặc những chất trung gian gây viêm hoặc đối với những biện pháp báo hiệu trong tế bào mà có khả năng ức chế rõ ràng các cơ chế gây viêm có thể mang lại những tiêu đích mới để phòng ngừa. Những thử nghiệm lâm sàng thiết kế tốt đối với khuynh hướng chống viêm trong đột quị tiếp tục bị chỉ trích. . làm giảm độ nặng của tổn thương sau đột quị bằng cách điều chỉnh đáp ứng viêm. Khả năng chịu đựng thiếu máu. Các dạng thay đổi của stress nặng (sublethal) (đột quị, stress oxy hoá, tăng nhiệt. chống viêm có thể giới hạn tổn thương. Các thuốc kháng viêm không steroid ức chế hoạt động cyclooxydase. Ibuprofen làm giảm nồng độ thromboxane A2 trong não, cải thiện tưới máu não sau đột quị. VIÊM SAU ĐỘT QUỊ Tổn thương mô kích thích tăng tưới máu cục bộ và kích thích các bạch cầu đi vào