CHUYỂN SẢN RUỘT Ở NIÊM MẠC DẠ DÀY potx

Sự xáo trộn trạng thái cân bằng giữa chết tế bào theo chương trình và tăng sản tế bào có thể gây mất cân bằng nội môi của niêm mạc dạ dày bình thường và có thể dẫn đến sự hình thành các

CHUYỂN SẢN RUỘT Ở NIÊM MẠC DẠ DÀY

MỞ ĐẦU

Trên thế giới, xuất độ ung thư dạ dày khác nhau tùy theo điều kiện địa lý Bệnh gặp nhiều ở Trung Quốc, Nhật Bản và một vài quốc gia Nam Mỹ hơn ở Hoa

Kỳ, Châu Phi, Úc Việt Nam được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) xếp vào nhóm các nước có xuất độ thấp của ung thư dạ dày(11) Sự khác nhau đó phản ánh một vài thói quen ăn uống theo truyền thống, điều kiện sống, môi trường… Ăn mặn, ăn

ít rau quả tươi, dùng nhiều thực phẩm thiu, cháy khét, thuốc lá, rượu… và gần đây

nhất là vi khuẩn Helicobacter pylori (H pylori) là những yếu tố nguy cơ làm tăng xuất độ ung thư dạ dày H pylori được xem là tác nhân sinh ung quan trọng nhất đối với ung thư dạ dày Hơn 1/2 dân số thế giới nhiễm H pylori Theo Tổ chức

nghiên cứu ung thư thế giới (IRAC), ở Việt Nam, năm 2002, ung thư dạ dày đứng hàng thứ 2 ở nam giới và thứ 3 ở nữ giới Trong đó carcinôm tuyến chiếm hơn 90%, còn lại là các loại mô học khác Vì thế, việc phòng ngừa và chẩn đoán sớm ung thư dạ dày đóng vai trò rất quan trọng

Quá trình sinh ung ở dạ dày là một quá trình gồm nhiều giai đoạn, diễn ra theo thứ tự: viêm – teo đét – chuyển sản – nghịch sản – ung thư Trong quá trình này, chuyển sản ruột(36) được xem là một trạng thái tiền ung thư làm gia tăng nguy

cơ ung thư và nghịch sản là tổn thương tiền ung thư – một bất thường mô bệnh học dẫn đến ung thư Do đó, ung thư dạ dày có thể dự đoán trước, phòng ngừa được theo quá trình này thông qua việc xác định và xử lý các tổn thương tiền ung thư: chuyển sản ruột và nghịch sản(7,17,19)

Từ năm 1995 đến nay, trên PubMed đã có gần 43000 công trình nghiên cứu

có liên quan đến chuyển sản ruột được công bố Theo Jass và Filipe(13,14,19) chuyển sản ruột được chia thành 3 loại I, II, III trong đó loại II, III là có khả năng diễn tiến thành ung thư cao nhất

Giải phẫu chức năng của niêm mạc dạ dày

Dạ dày người được chia thành 4 vùng khác nhau: tâm vị, đáy vị, thân vị và môn vị(25)

Thượng mô dạ dày là thượng mô trụ cao (20-40 micron) gồm một hàng tế bào chế tiết nhầy Các tế bào thượng mô bề mặt có hai cực rõ rệt, cực ngọn và cực đáy(38)

Động học của thượng mô niêm mạc dạ dày

Niêm mạc dạ dày khác với niêm mạc ở các vị trí khác trên đường tiêu hóa, chỉ có niêm mạc dạ dày có vùng tăng sản Ở bất kì vị trí nào trên dạ dày, các tế bào gốc tăng sản nằm ở vùng cổ tuyến của tuyến dạ dày, sự di cư của tế bào xảy ra theo hai hướng Một phần các tế bào xuất nguồn từ các tế bào gốc di cư từ vùng cổ

tuyến lên đến bề mặt dạ dày xảy ra trong vài ngày, các tế bào này biệt hóa thành các tế bào thượng mô trụ chế tiết nhầy lót bề mặt và lòng khe tuyến Một phần tế bào xuất nguồn từ các tế bào gốc khác di cư xuống dưới vào trong các tuyến dạ dày Ở môn vị, các tế bào này biệt hóa thành tế bào chế tiết nhầy trong vài ngày Ngược lại, ở đáy vị và thân vị, các tế bào này biệt hóa thành các tế bào chính, tế bào thành, các tế bào thần kinh nội tiết trong vài tuần(27) Ở đáy vị và thân vị, gastrin có tác dụng kích thích sự tăng sản của các tế bào thượng mô, nhưng ở môn

vị, gastrin hầu như không ảnh hưởng đến sự tăng sản của tế bào thượng mô(39) Sự tăng sản tế bào luôn cân bằng với một quá trình chết tế bào theo chương trình (hay còn gọi là apoptosis)(16), giúp duy trì cân bằng nội môi ở thượng mô của dạ dày

Sự chết tế bào theo chương trình gồm có các giai đoạn khác nhau, khởi đầu bằng một kích thích (nội sinh hay ngoại sinh), sau đó là quá trình tiếp nhận và dẫn truyền tín hiệu, hoạt hóa thụ thể và cuối cùng là chết tế bào(35) Các tín hiệu ngoài

tế bào có thể ức chế hay hoạt hóa quá trình chết tế bào theo chương trình Chết tế bào theo chương trình nội sinh có thể được kích hoạt bởi sự phát hiện thấy DNA

bị phá hủy bởi p53 Các yếu tố điều hòa trong tế bào khác là các thành viên của họ protein Bcl-2 Bcl-2, Bcl-X, Mcl-1 và Bfl-1 ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình, ngược lại Bax, Bak, Bad kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình Sự xáo trộn trạng thái cân bằng giữa chết tế bào theo chương trình và tăng sản tế bào có thể gây mất cân bằng nội môi của niêm mạc dạ dày bình thường và

có thể dẫn đến sự hình thành các tổn thương tiền ung thư gồm viêm dạ dày teo đét, chuyển sản ruột, nghịch sản dạ dày và carcinôm dạ dày(1)

Sinh bệnh học của ung thư dạ dày

Năm 1984, Correa và cộng sự đưa ra giả thuyết về sinh bệnh học của ung thư dạ dày, chuỗi những mốc sự kiện dẫn đến ung thư dạ dày theo một quá trình từ viêm dạ dày mạn tính, viêm dạ dày mạn tính teo đét, chuyển sản ruột và nghịch sản(3) Giả thuyết này đã được Correa và cộng sự cập nhật, củng cố thêm vào năm

1992(4) và đến nay đây là giả thuyết về diễn tiến sinh ung thư dạ dày được nhiều người chấp nhận nhất Cũng trong năm 1984, Marshall and Warren đã phân lập

được vi khuẩn H pylori, ngày nay được chứng minh là nguyên nhân chính của

viêm dạ dày, viêm dạ dày teo đét, loét dạ dày và carcinôm dạ dày(28) Vài năm sau

khi phát hiện ra H pylori, các nhà bệnh học về đường tiêu hóa đã tìm ra những

tiêu chuẩn chẩn đoán chung để mô tả những giai đoạn khác nhau dẫn đến ung thư

dạ dày Năm 1991, Price và cộng sự đưa ra bảng phân loại bao gồm các thông tin

về giải phẫu định khu, hình thái học, nguyên nhân gây bệnh, được gọi là bảng phân loại theo hệ thống Sydney(30), và bốn năm sau bảng phân loại này Dixon và cộng sự lại được cải tiến bổ sung thêm(8) Hệ thống phân loại này chia viêm dạ dày thành 3 hình ảnh mô học khác nhau: viêm dạ dày cấp, viêm dạ dày mạn và các dạng viêm dạ dày đặc biệt khác Thang mức độ của hệ thống này gồm 3 độ: nhẹ, vừa, nặng Các biến số có thể phân định mức độ là: mức độ viêm, mức độ hoạt

động, mức độ chuyển sản và mật độ của H pylori

Chuyển sản ruột ở dạ dày

Chuyển sản là hiện tượng các tế bào và mô đã biệt hóa thay đổi hình thái và cấu trúc để trở thành một loại tế bào và mô có hình thái và cấu trúc khác hẳn, tạo nên một mô mới, bình thường về bản chất nhưng bất thường về vị trí để thích nghi với kích thích của môi trường(1) Chuyển sản ruột là tổn thương rất thường gặp ở

dạ dày Theo các tác giả xuất độ chuyển sản ruột ở dạ dày khác nhau, tùy theo được thực hiện trên các dân số có xuất độ ung thư dạ dày khác nhau ở các khu vực khác nhau trên thế giới từ 4,7% đến 53%(5,6,9,10,14,15,18) Xuất độ chuyển sản ruột ở bệnh ung thư dạ dày (65%) cao hơn ở các bệnh lành tính khác ở dạ dày (18,4%) Theo tác giả Sharma và cs tỷ lệ chuyển sản ruột ở xung quanh một tổn thương có cùng khoảng cách với nhau thì giống nhau(33) và càng giảm đi khi càng cách xa vị trí ung thư(37) Chuyển sản ruột xảy ra nhiều nhất ở vùng môn vị và ít hơn ở vùng thân vị

Các loại chuyển sản ruột

Có nhiều loại chuyển sản ruột khác nhau: một loại giống niêm mạc ruột non bình thường và còn được gọi là chuyển sản ruột trưởng thành hay chuyển sản ruột hoàn toàn; một loại khác không có các tế bào bình thường ở ruột non như tế bào Paneth và tế bào đài hoặc có các tế bào không trưởng thành, được gọi là chuyển sản ruột không trưởng thành hay chuyển sản ruột không hoàn toàn(14,19,26)

Chuyển sản ruột được phân loại theo nhiều cách khác nhau, nhưng phân loại của các tác giả Jass và Filipe được chấp nhận, sử dụng rộng rãi nhất Jass và

Filipe(14,19,26) chia chuyển sản ruột thành 3 loại dựa vào loại chất nhầy (chất nhầy trung tính, chất nhầy có chứa acid sialic, chất nhầy có chứa acid sulfuric) chứa trong các tế bào trụ Chuyển sản ruột loại I là chuyển sản ruột hoàn toàn, có các tế bào hấp thu trưởng thành, các tế bào đài và vài tế bào Paneth Các tế bào hấp thu chứa alkaline phosphatase và các men tiêu hóa như disacharidase, peptidase Các

tế bào đài tiết các chất nhầy có chứa acid sialic và chất nhầy có chứa acid sulfuric Chuyển sản ruột loại II là chuyển sản ruột không hoàn toàn, (chất nhầy không chứa acid sulfuric) có ít hay không có tế bào hấp thu, hiện diện các tế bào trụ trung gian tiết (chất nhầy trung tính và chất nhầy có chứa acid sialic, các tế bào đài tiết chất nhầy có chứa acid sialic, chất nhầy có chứa acid sulfuric Các tế bào trụ trung gian tiết nhầy xen kẽ với các tế bào đài, có vi nhung mao ngắn và không có các men tiêu hóa, chứa chất nhầy có chứa acid sialic hay chất nhầy có chứa acid sulfuric như ở đại tràng Chuyển sản ruột loại III là chuyển sản ruột không hoàn toàn (chất nhầy có chứa acid sulfuric (+)) có các tế bào trụ trung gian tiết chủ yếu chất nhầy có chứa acid sulfuric và các tế bào đài tiết chất nhầy có chứa acid sialic, chất nhầy có chứa acid sulfuric(19,26)

Bảng 1: Chất nhầy trong tế bào ở các loại chuyển sản ruột

Loại

chuyển sản

Tế bào đài

Tế bào trụ

Loại

I : Chuyển

sản ruột

hoàn toàn

Chất nhầy có chứa acid sialic, acid sulfuric

(-)

Loại

II: Chuyển

sản ruột

không hoàn

toàn

Chất nhầy có chứa acid sialic, acid sulfuric

- Chất nhầy có chứa acid sialic

- Chất nhầy trung tính

Loại

III: Chuyển

sản ruột

không hoàn

toàn

Chất nhầy có chứa acid sialic, acid sulfuric

Chất nhầy có chứa acid sulfuric

Các loại chuyển sản ruột cũng có hình ảnh cấu trúc tuyến khác nhau Chuyển sản ruột loại I có các khe tuyến chuyển sản thẳng và được lót bởi các tế bào hấp thu trưởng thành với các vi lông mao hình thành rõ nét, các tế bào đài và

vài tế bào Paneth Chuyển sản ruột không hoàn toàn loại II có cấu trúc tuyến rối loạn nhẹ với các khe tuyến không đều nhau, được lót bởi các tế bào đài và các tế bào trụ ở các giai đoạn trưởng thành khác nhau Chuyển sản ruột không trưởng thành loại III có cấu trúc tuyến rối loạn lan tỏa nhiều hơn với các khe tuyến xoắn vặn, tạo nhánh và các tế bào trụ kém biệt hóa hơn, các tế bào này có nhân không đều, lớn, tăng sắc Hình ảnh mô học này có thể gây nhầm lẫn với nghịch sản nhẹ của dạ dày, đặc biệt ở độ phóng đại thấp

Chuyển sản ruột loại I và loại II thường gặp hơn loại III, 2 loại chuyển sản ruột này gặp ở cả trên các bệnh dạ dày lành tính (98%) và carcinôm dạ dày (64%) Ngược lại, chuyển sản ruột loại III chỉ chiếm 12% - 29% tổng số các trường hợp chuyển sản ruột và 90% các trường hợp chuyển sản ruột loại III gặp ở bệnh ung thư dạ dày(34) Một nghiên cứu ở Slovenia(12) cho thấy so với chuyển sản ruột loại

I, II thì chuyển sản ruột loại III có nguy cơ phát triển thành ung thư dạ dày cao gấp 2,7-5,8 lần Chuyển sản ruột loại III có độ đặc hiệu rất cao ở bệnh ung thư dạ dày (98%) nên có thể dùng để tầm soát bệnh ung thư dạ dày, tuy nhiên độ nhạy khá thấp (36%) Chuyển sản ruột loại III chỉ liên quan đến carcinôm dạ dày thể ruột Nhiều tác giả nghĩ độ nhạy của chuyển sản ruột loại III thấp vì lý do này và có thể

do lấy mẫu chưa chính xác nhưng không ai phủ nhận mối liên hệ giữa chuyển sản ruột loại III và carcinôm thể ruột của dạ dày Vì thế, khi có sự hiện diện của chuyển sản ruột loại III trên mẫu sinh thiết cần phải theo dõi sát diễn tiến bệnh của

bệnh nhân, nhất là các bệnh nhân có nguy cơ ung thư dạ dày cao Nhiễm chủng H

pylori có cagA dương tính, chỉ số PCNA đánh dấu ở niêm mạc dạ dày cao, sự hiện

diện của các sulphomucin và sự hiện diện của các tế bào có kháng thể Lewis là các yếu tố để xác định nguy cơ cao tiến triển thành ung thư dạ dày

Các loại chất nhầy được xác định bằng các phương pháp nhuộm Alcian blue (AB) (pH 2.5, pH 1.0), periodic acid-Schiff (PAS) và Alcian blue/Periodic acid Schiff, High iron diamine - Alcian blue (HID/AB) Sự hiển thị màu ở bào tương của những tế bào trụ trên các tuyến dạ dày chuyển sản ruột giúp chúng ta phân loại được chuyển sản ruột ở dạ dày

Bảng 2: Biểu hiện trên hóa mô của các chất nhầy khác nhau:

Phương pháp

nhuộm

Biểu hiện màu

Loại chất nhầy

Periodic

acid-Schiff (PAS)

Đỏ tím Chất nhầy trung tính

Chất nhầy có chứa acid sialic

Alcian blue pH 2.5 Xanh Các chất nhầy acid:

Chất nhầy có chứa acid sialic

Chất nhầy có chứa acid

sulfuric

Alcian blue pH 1.0 Xanh Chất nhầy có chứa acid

sulfuric

diamine/Alcian blue

Nâu

Xanh

Chất nhầy có chứa acid sulfuric

Chất nhầy có chứa acid sialic

Bảng 3: Biểu hiện của hóa mô chất nhầy trên các tế bào trụ

Alcian blue Loại

chuyển sản

ruột

PAS

pH 2.5

pH 1.0

High iron

diamine /Alcian blue

Loại

I

Loại

II

Loại

III

Hình ảnh chuyển sản ruột trên nội soi

Chuyển sản ruột có thể xác định được qua nội soi, nếu có kích thước lớn, dưới dạng những mảng phẳng hay nhô cao màu trắng nhạt hay nhạt màu đồng nhất hoặc màu xanh khi nhuộm niêm mạc dạ dày với methylene Chuyển sản ruột cũng

có tỷ lệ rất cao trong các tổn thương viêm dạ dày có nhiều mạch máu nổi rõ, ở dạng viêm chợt nổi và viêm teo đại thể so với các dạng tổn thương khác Độ chính xác khi chẩn đoán chuyển sản ruột trên nội soi có thể đạt đến 71,3%(20) Để nâng cao độ chính xác, cần sinh thiết nhiều mẫu thay vì chỉ một mẫu duy nhất, đặc biệt

ở các vị trí dọc theo góc bờ cong nhỏ dạ dày và vùng tiền môn vị

Mối liên quan giữa chuyển sản ruột và H pylori

Chuyển sản ruột có thể do nhiễm H pylori, do trào ngược dịch mật ở dạ dày, do tia xạ hay do các tác nhân khác Trong đó, H pylori là tác nhân quan trọng

nhất, được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) xem là tác nhân sinh ung quan trọng nhất ở dạ dày Chuyển sản ruột là một quá trình phát triển do nhiều yếu tố: di

truyền, thói quen ăn uống, môi trường… Mặc dù, nhiễm H pylori có thể gây ra

tình trạng chuyển sản ruột Tuy nhiên, môi trường chuyển sản ruột lại là một môi

truờng không thuận lợi cho sự tạo khúm của H pylori

Chuyển sản ruột và viêm dạ dày teo đét

Chuyển sản ruột và viêm dạ dày teo đét là một trong những tổn thương tiền ung thư quan trọng của ung thư dạ dày(2,3,4,12,13,14,19) Trong một nghiên cứu ở Nhật Bản, viêm dạ dày teo đét mạn tính được tìm thấy 80-95% bệnh nhân ung thư dạ dày(42) Xuất độ của viêm dạ dày gia tăng theo tuổi và cao nhất ở những người lớn tuổi Tuy nhiên, viêm dạ dày mạn tính ở những vùng có nguy cơ cao thì thường thấy ở người trẻ(11,18,21,32)

Correa(2,3,4,19) chia viêm dạ dày mạn tính thành 4 hình thái mô học khác nhau, chỉ có 2 trong số 4 dạng này có kèm theo chuyển sản ruột và viêm dạ dày teo đét, là yếu tố gia tăng nguy cơ tiến triển ung thư dạ dày Loại viêm dạ dày đầu tiên là viêm dạ dày teo đét lan tỏa vùng thân vị liên quan chính đến chứng thiếu máu ác tính, một rối loạn tự miễn Loại thứ hai là viêm dạ dày teo đét đa ổ, loại này phân bố không theo quy luật nào ở khắp các vị trí trên dạ dày nhưng chủ yếu tập trung xung quanh vùng chuyển tiếp ở thân vị và môn vị Loại này thường gặp

ở các nước phát triển và thường kèm với tình trạng nhiễm H pylori Hai hình thái

mô học khác của viêm dạ dày là viêm dạ dày bề mặt mạn tính, viêm dạ dày lan tỏa