PHÁC ĐỒ THUỐC PHỐI HỢPCÓ GỐC ARTEMISININE (ACTs) pptx

PHÁC ĐỒ THUỐC PHỐI HỢP CÓ GỐC ARTEMISININE (ACTs) TÓM TẮT Giới thiệu: Sốt rét vấn đề y tế công cộng vùng nhiệt đới cận nhiệt đới, đặc biệt châu Phi châu Á Sự xuất lan rộng KSTSR kháng thuốc diễn biến nghiêm trọng đe dọa đến thành phòng chống sốt rét Các dẫn suất artemisinin đời tác động lớn mặt điều trị chống kháng Tuy nhiên, kinh nghiệm cho thấy tình trạng kháng thuốc xảy lúc “tuổi thọ” TSR giảm Nếu khơng có biện pháp hoạt động giám sát thường xuyên tình hình kháng thuốc việc đầu tư vào nghiên cứu phát minh thuốc lãng phí Do vậy, thử nghiệm lâm sàng số thuốc sốt rét cần thiết quan trọng, để đưa chiến lược kịp thời, đồng thời nhằm bổ sung liệu góp phần thay đổi sách thuốc quốc gia giai đoạn Mục tiêu: Đánh giá hiệu tính an toàn phác đồ CV-8, Artekine (Dihydroartemisinine + piperaquine), Artequick (Artemisinine + piperaquine) điều trị sốt rét P falciparum chưa biến chứng Phương pháp: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng liên quan đến đánh giá đáp ứng P falciparum với phác đồ khác Kết quả: Với phác đồ CV8, Artequick dạng viên, Artekine cho kết đáp ứng lâm sàng ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) 100%; Hiệu phác đồ Artequick (dạng cốm) cho ACPR từ 98,10%, LPF 1,9%, khơng có ca ETF LCF Khơng có tác dụng phụ nghiêm trọng xảy trình theo dõi Kết luận: (1) Hiệu phác đồ CV-8, Artequick (dạng viên cốm), Artekine cao, thuốc lý tưởng cho điều trị sốt rét (2) tác dụng phụ thuốc thống qua khơng cần can thiệp y tế buộc ngưng điều trị; Kết nghiên cứu bổ sung liệu, giúp cho Bộ y tế đánh giá có hướng điều chỉnh Chính sách thuốc sốt rét quốc gia phù hợp ABSTRACT Background: Malaria still a public health problem in the tropics and subtrropics areas, particularly in Asia and Africa The emergence and spread of drugresistant malaria parasites is the major threat to effective malaria control The artemisinin derivatives have had an important clinical impact both on the treatment of resistant falciparum malaria However, experience has shown that resistance eventually curtails the life span of antimalarial drugs If measures are not applied to contain resistance, the investment put into the development of new drugs will be squandered Therefor, A few promising new antimalarials are being tested clinically, drugs tolerance that can be used in short courses, and for strategies to delay the onset of drug resistance and to properly change national antimalarial drug policy Objectives: To assess the efficacy and safety of CV-8, Artequick in tablets and granules (Artemisinine plus piperaquine), Artekin (Dihydroartemisinine plus piperaquine) regimes for the treatment of uncomplicated P falciparum malaria Methods: We conducted a randomized clinical trials involved patients with uncomplicated P falciparum malaria The patients were treated with either CV-8 or Artequick or Artekine regimes, and followed for 28 days to assess the antimalarial efficacy of the drug by monitoring of clinical and parasitological parameters Results: in analyses conducted according to the study protocol, the cumulative efficacy of CV-8, Artequick (tablet) and Artekin were (ACPR) of 100%; only in Artequick (granule) was (ACPR) of 98.10%, LPFof 1.90%, none of them were ETF or LCF; no serious side-effects related to the studied drugs Conclusions: (1) The efficacy of CV-8, Artekin and Artequick (tablets and granules) are extremely high, ideal for malaria treatment; (2) Side effects of these regimes were reported but did not necessitate premature cessation of therapy or health care interventions From this study outcomes will be used to assist the Ministry of Health of Vietnam in assessing the current national treatment guidelines ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt rét cịn vấn đề y tế cơng cộng, quan trọng đe dọa tính mạng cộng đồng vùng nhiệt đới cận nhiệt đới giới Ước tính có khoảng 350-500 triệu ca mắc triệu ca tử vong sốt rét phạm vi toàn cầu năm, phần lớn tập trung châu Phi châu Á Quản lý ca bệnh hiệu kịp thời điểm làm giảm tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong, thành công chiến lược dựa khả thay đổi sách thuốc quốc gia Bộ Y tế theo giai đoạn nhằm cung cấp thuốc sốt rét (TSR) có hiệu cao Sự lan rộng P falciparum kháng thuốc hầu hết quốc gia, có Việt Nam thử thách nguy hiểm cho điều trị Không riêng kháng chloroquine mà TSR khác tăng kháng, ngoại trừ “hoặc chưa” có tính kháng dẫn suất artemisinine Vì tình trạng kháng thuốc lan nhanh quy mơ tồn cầu, liệu pháp phối hợp thuốc artemisinin (ACTs_ artemisinine-based combination therapy) thuốc phối hợp hiệu lực cao có sẵn để lựa chọn điều trị Việt Nam số quốc gia giới, tỷ lệ thất bại (mặc dù ít) ACTs sử dụng quốc gia tiểu vùng sông Mê Kông lên tiếng cảnh báo cho liên vùng toàn cầu Song, đặc biệt hầu hết phác đồ khuyến cáo điều trị WHO dẫn suất artemisinine, thật P falciparum kháng với dẫn suất artemisinine thật đáng sợ kháng lan rộng châu lục khác loại TSR khác giai đoạn thử nghiệm Miền Trung-Tây Nguyên với tỷ lệ bệnh nhân số tử vong tình trạng kháng TSR cao nước việc nghiên cứu áp dụng số phác đồ thuốc ACTs để kịp thời xử trí kháng lan rộng cần thiết, với ý nghĩa đó, chúng tơi tiến hành đề tài nhằm: Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá hiệu điều trị mặt lâm sàng, ký sinh trùng phác đồ CV8, Artequick (dạng viên dạng cốm) Artekine bệnh nhân sốt rét P falciparum chưa biến chứng, thông qua xác định tỷ lệ ETF, LTF, LPF ACPR; Đánh giá tỷ lệ xuất tác dụng phụ bệnh nhân dùng phác đồ ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Địa điểm thời gian nghiên cứu - Thời gian: từ tháng 2005-2008, đặc biệt thời điểm đỉnh truyền bệnh cao - Địa điểm: - xã Phước Chiến, huyện Thuận Bắc, tỉnh Ninh Thuận xã Đăk Roong, huyện K’Bang, tỉnh Gia Lai Thiết kế nghiên cứu Đánh giá thử nghiệm lâm sàng tiến cứu tự chứng đáp ứng lâm sàng KSTSR trực tiếp bệnh nhân sốt rét P falcipparum chưa biến chứng Tiêu chuẩn chọn bệnh Tuổi từ 5-60 tuổi; Nhiễm đơn loại KSTSR Plasmodium falciparum; MĐKSTSR máu ≥ 500 thể vơ tính /µl máu; Nhiệt độ nách ≥ 37,5 °C nhiệt độ lưỡi/ đại tràng ≥38 °C; Có khả nuốt uống thuốc; chưa dùng loại TSR trước Hợp tác nghiên cứu suốt thời gian lịch nghiên cứu Tiêu chuẩn loại trừ Ngoài khoảng tuổi (< > 60 tuổi); Xuất dấu chứng nguy hiểm trẻ em ≤ tuổi dấu hiệu cảnh báo dẫn đến SRAT theo tiêu chuẩn định nghĩa WHO; Nhiễm phối hợp đơn nhiễm loài khác P.falciparum; Suy dinh dưỡng nặng, phụ nữ có thai (test thử +), cho bú, bệnh tâm thần; Sốt bệnh nhiễm trùng khác bệnh mạn tính Tiền sử mẫn cảm thành phần thuốc nghiên cứu * Riêng phác đồ thuốc Artequick (dạng cốm) chọn ưu tiên nhóm bệnh nhân < tuổi Thuốc sử dụng nghiên cứu Thuốc điều trị sốt rét CV-8: gồm 32mg dihydroartemisinine + 320mg piperaquine + 90mg trimethoprime + 5mg primaquine phosphate, XNDP OPC 26, tp.Hồ Chí Minh cung cấp; Artequick viên nén: gồm 62.5mg artemisinine + 375mg piperaquine, Lot 20040401, công ty dược phẩm Artepharm Co Ltd Guangzhou, China cung cấp; Artequick dạng cốm: gồm 24mg artemisinine + 144mg piperaquine, Lot/bacth 20030910, công ty DP Artepharm Co Ltd Guangzhou, China cung cấp; Artekine: viên nén, log 20030301, Cty TNHH DP Guangzhou Holleykin cung cấp Thuốc dùng đồng thời (nếu có thể) Các biện pháp hạ sốt học (dùng quạt, lau mát) làm giảm nhiệt độ thoáng qua; Điều trị sốt ≥ 38°C cho phép dùng paracetamol acetaminophen; trước điều trị TSR tránh không để loại bệnh nhân lý nơn Phân tích số liệu Số liệu thu thập qua ghi nhận, tổng hợp bảng Exelsheet form WHO, 2005, 2007 EPI_ INFO 6.04, Hoa Kỳ Các khía cạnh đạo đức nghiên cứu Mọi thời điểm, tính an tồn bồi hồn phải ln đảm bảo cho bệnh nhân; có cam kết đối tượng nghiên cứu đề tài chấp thuận Hội đồng y đức Bộ y tế Phân loại đánh giá hiệu điều trị phác đồ thuốc sốt rét Đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ (ACPR_Adequate Clinical and Parasitological Response) Khơng có xuất KSTSR máu vào D28, nhiệt độ nách khơng có tiêu chuẩn ETF, LCF LPF trước KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Hiệu lực điều trị phác đồ CV-8 với sốt rét P falciparum chưa biến chứng Bảng 1: Hiệu lực phác đồ CV đường uống ngày liên tiếp GIÁ TRỊ CHỈ SỐ Thông số Số ca Tỷ lệ (%) 36 nghiên cứu (n) Thời gian KST trung 33,60 ± 12,60 bình (giờ) Thời gian cắt sốt trung bình 23,00 ± 11,40 (giờ) Tỷ lệ đáp 36 100 0 ứng ACPR Tỷ lệ thất bại điều trị: ETF, GIÁ TRỊ CHỈ SỐ Thông số Tỷ lệ (%) LPF, LCF 36 ca cải thiện mặt lâm sàng KST nhanh; Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng KST đầy đủ (ACPR) 100% Hiệu lực điều trị phác đồ Artequick dạng viên (Artemisinine + piperaquine) với P falciparum Bảng 2: Hiệu lực điều trị, cắt sốt làm KSTSR Artequick tablets GÍA TRỊ CHỈ SỐ ĐÁNH GIÁ Thông số Tổng số ca Tỷ lệ (%) 52 nghiên cứu (n) Thời gian KST trung 51,60 ±13,90 bình (giờ) Thời gian cắt sốt trung bình 27,70 ± 9,90 (giờ) Tỷ lệ đáp 52 100 0 ứng ACPR Tỷ lệ tái phát sớm/ thất bại điều trị (TF) 52 ca dùng artequick có hiệu cao, 100% đáp ứng tốt lâm sàng ký sinh trùng (ACPR); thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 27,70 ± 9,90giờ cắt KSTSR trung bình (PCT) 51,60 ±13,90 Hiệu lực điều trị phác đồ Artequick dạng cốm (Artemisinine + piperaquine) với P falciparum Bảng 3: Hiệu lực điều trị, cắt sốt làm KSTSR Artequick granule GÍA TRỊ CHỈ SỐ ĐÁNH Thơng Tỷ lệ GIÁ số (%) Tổng số ca nghiên cứu 107* (trẻ em < tuổi) (n) Thời gian KST 47,30 ±15,40 trung bình (giờ) Thời gian trung cắt sốt bình 28,40 ± 12,30 GÍA TRỊ CHỈ SỐ ĐÁNH Thông Tỷ lệ GIÁ số (%) (giờ) Tỷ lệ 105/107 98,1% 1,90% đáp ứng ACPR Tỷ lệ thất bại điều trị (LPF) 107 trẻ em dùng artequick dạng cốm cho hiệu ACPR 98,10% LPF 1,90%; thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 28,40 ± 12,30 cắt KSTSR trung bình (PCT) 47,30 ±15,40giờ Hiệu lực điều trị phác đồ Artekine (Dihydroartemisinine + piperaquine) với P falciparum Bảng 4: Hiệu lực điều trị, cắt sốt làm KSTSR Artekine GÍA TRỊ CHỈ SỐ ĐÁNH GIÁ Thông số Tỷ lệ (%) Tổng số ca 51 nghiên cứu (n) Thời gian KST (PCT) 36,50 ± 17,10 trung bình (giờ) Thời gian cắt sốt (FCT) 22,70 ± 11,20 trung bình (giờ) Tỷ lệ đáp 51 100 0 ứng ACPR Tỷ lệ tái phát sớm/ thất bại điều trị (TF) 51 ca dùng artekin cho kết 100% đáp ứng tốt lâm sàng ký sinh trùng (ACPR); thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 22,70 ± 11,20 cắt KSTSR trung bình (PCT) 36,50 ± 17,10 Độ an toàn số tác dụng phụ thuốc sốt rét ACTs Bảng 5: Một số triệu chứng nghi tác dụng phụ dùng thuốc sốt rét Tác CV- Artequick Artequick Artekine dụng phụ (viên nén) (cốm) Nhức đầu, chóng Buồn (9,6%) 2(1,9) (7.8%) (5,8%) 3(2,8) (5,9%) 3(2,8) 1(2,0) mặt nôn, nôn (2,78%) Đau bụng, RL tiêu hóa (2,78%) Ngứa, mẩn, đỏ 0 0 0 1(0,9) da Chán ăn Với phác đồ CV-8: ghi nhận 1/36 (2,78%) bệnh nhân có biểu buồn nơn, 1/36 (2,78%) có đau bụng rối loạn tiêu hóa; Với phác đồ Artequick: ghi nhận 5/52 (9,6%) có biểu nhức đầu chóng mặt; 5,8% bệnh nhân buồn nơn; số 107 bệnh nhân trẻ em dùng artequick dạng cốm có ca biểu nhức đầu, ca buồn nơn ca rối loạn tiêu hóa nhẹ; Với phác đồ Artekin: ghi nhận bệnh nhân đau bụng nhẹ (1ca; 2%), buồn nôn (3 ca; 5,9%) ca biểu nhức đầu chóng mặt BÀN LUẬN Hiệu phác đồ CV-8 liệu trình ngày với sốt rét P.falciparum CV-8, loại thuốc sốt rét phối hợp có thời gian bán hủy trung bình 6.8 giờ, liệu trình ngày thuốc cứu cánh kháng thuốc rút ngắn liệu trình điều trị, hiệu điều trị khẳng định qua nghiên cứu nước giới Hiệu lực điều trị CV8 với sốt rét P falciparum chưa biến chứng tiếp tục khẳng định qua 36 ca theo dõi invivo 28 ngày Phác đồ CV-8 cải thiện mặt lâm sàng lẫn KSTSR, chưa đầy ngày vừa KSTSR vừa cắt sốt, thời gian KSTSR trung bình 33,60 ± 12,60 thời gian cắt sốt trung bình 23,00 ± 11,40 giờ; tỷ lệ đáp ứng lâm sàng ký sinh trùng đầy đủ (ACPR) 100% qua theo dõi 28 ngày Số liệu chúng tơi có cao so với nghiên cứu tác giả Nông Thị Tiến cộng (2004) Phước Long, Bình Phước (ACPR: 97,6% LPF: 2,4%; n = 42) Do vậy, thuốc CV-8 khả dùng điều trị sốt rét P falciparum tốt, song thành phần có trimethoprime có khả gây tán huyết hội chứng bong da dị ứng, nên dùng thận trọng Hiệu phác đồ Artequick dạng viên nén dạng cốm với sốt rét P.falciparum Artequick dạng viên, định ngày uống, qua nghiên cứu theo dõi tổng cộng 52 ca sốt rét chưa biến chứng P.falciparum, kết cho thấy hiệu điều trị cao, 100% đáp ứng tốt lâm sàng ký sinh trùng (ACPR), khơng có trường hợp thất bại điều trị tái phát sớm (recrudescence); thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 27.70 ± 9.90 cắt KSTSR trung bình (PCT) 51,60 ±13,90 Artequick dạng cốm định dùng 107 trẻ em mắc sốt rét P falciparum chưa biến chứng cho thấy hiệu lực cắt sốt ký sinh trùng nhanh, thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 28,40 ± 12,30 cắt KSTSR trung bình (PCT) 47,30 ± 15,40 giờ, đặc biệt tình trạng đáp ứng lâm sàng ký sinh trùng đầy đủ cao với ACPR 98,10% tỷ lệ nhỏ tái phát ký sinh trùng muộn (LPF) 1,9% Nhiều nghiên cứu tiến hành với nhóm thuốc ACTs nước giới, Việt Nam vùng sốt rét lưu hành nặng Quảng Trị, nghiên cứu dùng Artekin (n = 98) cho bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng P falciparum cho kết ACPR 100%(7) Ninh Thuận với Arterakin (n = 98) cho ACPR 100%, số liệu phù hợp với kết nghiên cứu Riêng với thuốc Artequick dạng cốm nghiên cứu chúng tơi có tỷ lệ nhỏ thất bại lâm sàng muộn (LPF) 1,9% ACPR 98,10%, liệu tương đương với số liệu từ tác giả Trung Quốc thử nghiệm Artequick đa trung tâm đa quốc gia tiểu vùng sông Mê Kông Cambodia, Trung Quốc, Thái Lan Indonesia, ACPR 97% tỷ lệ tái phát sớm (recrudescence) 3% điều trị P falciparum; ACPR 98% tỷ lệ tái phát (relapse rate) 2% sốt rét P.vivax (Li Guoqiao cs., 2001, 2003), đồng thời FCT trung bình 21,10 ± 10,80 PCT trung bình 45,5 ± 12,80 giờ(2) tương đương Thuốc có thành phần piperaquine có thời gian bán hủy dài (20-25 ngày) làm dừng phát triển KSTSR vòng 95% KSTSR bị diệt vịng 24 giờ, nên nhóm thuốc lý tưởng vừa áp dụng chống đa kháng thuốc P falciparum lại vừa có hiệu cao điều trị sốt rét P falciparum chưa biến chứng với tác dụng phụ không đáng kể, dạng thuốc cốm phù hợp với điều trị sốt rét trẻ em Hiệu phác đồ Artekin với sốt rét chưa biến chứng P.falciparum Artekin hay Arterakine thuộc nhóm thuốc ACTs, qua nghiên cứu theo dõi đánh giá 51 ca dùng artekin cho kết 100% đáp ứng tốt lâm sàng ký sinh trùng đầy đủ (ACPR); thời gian cắt sốt (FCT) trung bình 22,70 ± 11,20 cắt KSTSR trung bình (PCT) 36,50 ± 17,10 giờ, khơng có ca thất bại điều trị Kết thử nghiệm cho biết hai loại thuốc Artequick Artekin cho tỷ lệ khỏi bệnh cao, khơng có khác biệt FCT PCT hai loại thuốc Song, mặt thực hành điều trị liệu trình điều trị Artequick ngắn (2 ngày) đơn giản dùng (0 24 giờ) liệu trình Artekin (3 ngày); điều có ý nghĩa lớn việc đạt mục đích điều trị bệnh nhân sốt rét tối đa hóa hiệu lực điều trị sử dụng điều trị diện rộng Độ an toàn phác đồ điều trị Các tác dụng phụ ngoại ý phác đồ điều trị chiếm tỷ lệ nhỏ (2%-9,6%), đặc biệt dấu chứng thoáng qua nên dường không ảnh hưởng đến hiệu lực điều trị Do đó, hiệu lực thuốc đánh giá cao KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Qua theo dõi test invivo 28 ngày với phác đồ điều trị CV-8, Artequick dạng viên cốm, Artekine với tổng số 246 bệnh nhân theo dõi đầy đủ, rút số kết luận sau: Về hiệu phác đồ điều trị Hiệu phác đồ thuốc CV-8 với P falciparum, Artequick dạng viên Artekine đánh giá thông qua thông số lâm sàng, ký sinh trùng cho tỷ lệ ACPR 100%, tỷ lệ tái phát thất bại điều trị Phác đồ Artequick (dạng cốm) có hiệu điều trị cao, đáp ứng tốt lâm sàng ký sinh trùng (ACPR) 98,10% tỷ lệ thất bại ký sinh trùng muộn (LPF) 1,9%, khơng có trường hợp tái phát sớm; Thời gian cắt sốt (FCT) thời gian cắt KSTSR nhanh trung bình < 60 Về độ an toàn phác đồ Các tác dụng phụ phác đồ bệnh nhân khơng đáng kể, có chóng mặt, đau bụng, nhức đầu thoáng qua, tự chấm dứt sau dừng thuốc vài ngày mà không cần can thiệp y tế Khuyến nghị: Chính sách thuốc sốt rét quốc gia nên đưa thuốc Artequick, Artekine vào điều trị chống đa kháng thuốc, đặc biệt Artequick dạng cốm dùng điều trị cho trẻ em Một số từ viết tắt báo cáo FCT: Fever Clearance Time PCT: Parasite Clearance Time TF: Treatment Failure ... tính kháng dẫn suất artemisinine Vì tình trạng kháng thuốc lan nhanh quy mơ tồn cầu, liệu pháp phối hợp thuốc artemisinin (ACTs_ artemisinine- based combination therapy) thuốc phối hợp hiệu lực... invivo 28 ngày với phác đồ điều trị CV-8, Artequick dạng viên cốm, Artekine với tổng số 246 bệnh nhân theo dõi đầy đủ, rút số kết luận sau: Về hiệu phác đồ điều trị Hiệu phác đồ thuốc CV-8 với P... thuốc nghiên cứu * Riêng phác đồ thuốc Artequick (dạng cốm) chọn ưu tiên nhóm bệnh nhân < tuổi Thuốc sử dụng nghiên cứu Thuốc điều trị sốt rét CV-8: gồm 32mg dihydroartemisinine + 320mg piperaquine