NGHIÊN CỨU KHOA HỌC NGÀNH Y - Bài 7 potx

Bài 7 NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM NGẪU NHIÊN CÓ ĐỐI CHỨNG (RANDOMISED CONTROLLED TRIALS) TS.BS. Tăng Kim Hồng I. GIỚI THIỆU: Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) được nhiều người xem là loại thiết kế nghiên cứu lý tưởng. RCT là loại nghiên cứu can thiệp trong đó đối tượng nghiên cứu được phân chia một cách ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 1 nhóm có nhận một biện pháp điều trò hay phòng ngừa (gọi là nhóm can thiệp) và 1 nhóm không nhận (gọi là nhóm đối chứng). Mục đích của việc phân chia ngẫu nhiên như vậy là để đảm bảo rằng các nhóm so sánh càng giống nhau càng tốt. Một khi đặc điểm của đối tượng nghiên cứu ở nhóm “can thiệp” hay nhóm “đối chứng” đều giống nhau, thì các yếu tố gây nhiễu (confounders) sẽ được phân bố đều ở cả 2 nhóm, và như vậy sự khác biệt về kết quả giữa 2 nhóm này là do có hay không có nhận biện pháp điều trò (hay phòng ngừa) gây ra. Các nhóm “can thiệp” hay “đối chứng” nên được lựa chọn từ cùng một dân số. " Trong nghiên cứu RCT, nhóm “đối chứng” có thể nhận một biện pháp can thiệp không có tác dụng (placebo), hoặc có thể nhận biện pháp đang sử dụng hiện tại (biện pháp điều trò/phòng ngừa thông thường), hoặc là không nhận một biện pháp can thiệp nào. " Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (randomsied clinical trials), tình trạng” tiếp xúc” được xác đònh ngay từ lúc bắt đầu nghiên cứu và bệnh nhân được theo dõi và đánh giá kết quả sau đó. Vì được thiết kế rất tốt nên nghiên cứu RCTs cung cấp bằng chứng về mối liên quan nhân-quả tốt hơn bất kỳ thiết kế nghiên cứu quan sát nào. Tuy nhiên vì vấn đề y đức, đôi khi việc phân chia một cách ngẫu nhiên thành 2 nhóm: “can thiệp” và “đối chứng” không phải lúc làm cũng thực hiện được. Cấu trúc của 1 thiết kế nghiên cứu RCT được trình bày ở trang sau II. ƯU ĐIỂM VÀ NHƯC ĐIỂM CỦA THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU RCT 2.1 Ưu điểm: - Với sự phân chia một cách ngẫu nhiên, đặc điểm của đối tượng được phân vào nhóm “can thiệp” tương tự như đối tượng được phân vào nhóm “đối chứng”, do đó sự 62 khác biệt tìm thấy trong kết quả nghiên cứu phải do việc nhận (hay không nhận) biện pháp can thiệp gây ra - Cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về mối quan hệ nhân-quả - Cho phép chuẩn hóa các tiêu chuẩn nhận vào, phương pháp điều trò và đánh giá kết quả 2.2 Nhược điểm: - Đây là nghiên cứu khá tốn tiền, mất thời gian, tốn nhân lực - Trong một số trường hợp, câu hỏi nghiên cứu có thể không đạt yêu cầu về vấn đề y đức - Trong vài trường hợp, có thể thiết kế này trở nên không thích hợp vì sự hợp tác của đối tượng nghiên cứu kém và cũng có thể vì biến cố kết quả xảy ra quá hiếm - Về mặt nào đó RCT có vẻ là nghiên cứu không thực tế vì những lý do sau: + Những người tình nguyện tham gia vào RCT có thể có đặc tính khác với người không tình nguyện tham gia, cũng như khác với những người mà kết quả nghiên cứu không áp dụng cho họ được + Những người vượt qua được tiêu chuẩn nhận vào hết sức nghiêm ngặt của RCT để tham gia vào nghiên cứu có thể không đại diện được cho tất cả các trường hợp khác trong thực tế + Những phương pháp can thiệp được chuẩn hóa cao có thể khác nhiều với phương pháp thông thường đang được áp dụng trong cộng đồng (đây là sự khác biệt giữa hiệu quả và hiệu lực) THIẾT KẾ TIẾP XÚC KẾT QUẢ a Có bệnh Những người Nhóm “can thiệp” có tình trạng b Không bệnh mà chúng ta đang quan tâm c Có bệnh Nhóm “làm chứng” d Không bệnh Những trường hợp từ chối/loại ra Phân chia ngẫu nhiên III. CÁC VẤN ĐỀ TRONG THIẾT KẾ VÀ THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU RCT 3.1 Tính cỡ mẫu: 3.1.1 Đối với biến số liên tục - Cần có số trung bình, độ lệch chuẩn, ước tính % số người bỏ cuộc giữa chừng 63 3.1.2 Đối với biến số rời - Cần có tỉ lệ, ước tính % số người bỏ cuộc giữa chừng 3.2 Chọn mẫu: 3.2.1 Chọn dân số nghiên cứu: Khi chọn dân số nghiên cứu, cần xem xét các yếu tố sau - Yếu tố đầu tiên cần phải xem xét: Tính khái quát của kết quả nghiên cứu Dân số tham chiếu là dân số mà nhà nghiên cứu mong muốn sẽ áp dụng kết quả nghiên cứu vào. Dân số nghiên cứu thường là một nhóm nhỏ của dân số tham chiếu. Để khái quát kết quả nghiên cứu vào dân số tham chiếu thì nhà nghiên cứu cần phải tìm hiểu xem có sai lệch (bias) gì xảy ra trong quá trình chọn dân số nghiên cứu hay không Hãy xem ví dụ dưới đây: Tạp chí JAMA, 242: 2562, 1979 Thí dụ này cho thấy dân số nghiên cứu tham gia vào cuộc thử nghiệm thật sự chỉ đại diện cho 6% người đủ điều kiện tham gia - Độ mạnh của nghiên cứu Phải đảm bảo lấy đủ đối tượng nghiên cứu trong một dân số đã chọn lựa để kết quả nghiên cứu có giá trò - Xác suất xảy ra kết quả trong một khoảng thời gian hợp lý Cần phải chọn một dân số nghiên cứu có xác suất xảy ra biến cố khảo sát vừa đủ trong một khoảng thời gian thích hợp. Ví dụ, nếu nhà nghiên cứu muốn thực hiện một 64 RCT nhằm khảo sát hiệu quả của 1 thuốc nào đó trên tỉ suất tử vong của bệnh tim mạch thì dân số nghiên cứu nên lấy ở nam ≥ 40 tuổi hơn là chọn nữ ≤ 40 tuổi. - Xem xét về nhân lực, vật lực, tài lực để có thể có được thông tin đầy đủ, chính xác trên các đối tượng được theo dõi 3.2.2 Phân chia nhóm “can thiệp” và nhóm “đối chứng” 3.2.2.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng: Trước khi thực hiện việc phân chia ngẫu nhiên, nhà nghiên cứu cần đảm bảo rằng các đối tượng chọn lựa thỏa điều kiện tham gia nghiên cứu. Một số vấn đề cần lưu ý trong tiêu chuẩn chọn lựa đối tượng: 1. Bệnh nhân có thể tiếp cận được bác só để được điều trò 2. Điều kiện của bệnh nhân phù hợp với các tiêu chuẩn đã đề ra trong đề cương 3. Phải đảm bảo khi bệnh nhân đã được phân chia ngẫu nhiên rồi thì bác só lâm sàng phải hòan tòan đồng ý chấp thuận 4. Phải nói cho bệnh nhân biết về mục đích, cách thực hiện, lợi ích và nguy cơ có thể có khi tham gia nghiên cứu và phải được sự cam kết tham gia của bệnh nhân 5. Khi bệnh nhân đã đồng ý tham gia thì tên, số hồ sơ của bệnh nhân phải được cất giữ riêng. Mỗi bệnh nhân chỉ được biết đến bằng con số được gán cho trong cuộc thử nghiệm. 6. Phân nhóm (nhóm điều trò hay đối chứng) dựa trên một danh sách ngẫu nhiên 7. Ở giai đọan đầu, các thông tin cơ bản về tuổi, giới, tiền sử bệnh, bệnh cảnh lâm sàng, tiên lượng, v.v… phải được thu thập đầy đủ 8. Sau khi đã thực hiện những việc trên thì việc can thiệp nên bắt đầu ngay 3.2.2.2 Phương pháp chọn ngẫu nhiên (randomization): 1. Chọn ngẫu nhiên đơn giản (simple randomization) Dùng máy tính để bấm số ngẫu nhiên hay dùng bảng số ngẫu nhiên để chọn ra 1 con số ngẫu nhiên có 1 chữ số (ví dụ, chữ số đầu tiên sau dấu phẩy của con số ngẫu nhiên có được do bấm máy tính). Bằng cách này, những người mang một trong các con số lẻ (1, 3, 5, 7, 9) có thể được xếp vào nhóm “can thiệp”, còn người nào mang một trong các số chẵn (0, 2, 4, 6, 8) có thể xếp vào nhóm “đối chứng”. 2. Chọn ngẫu nhiên có giới hạn (restricted randomization) Dù phương pháp chọn ngẫu nhiên “không giới hạn” sẽ phân chia đối tượng nghiên cứu vào từng nhóm riêng với số lượng xấp xỉ bằng nhau, nhưng không có gì đảm bảo chắc chắn điều này. Để đạt được sự cân bằng tốt hơn trong việc phân chia ngẫu nhiên, người ta thường áp dụng phương pháp gọi là “ngẫu nhiên theo từng block” (blocked randomization). Phương pháp này đảm bảo mỗi nhóm nghiên cứu có số lượng cá thể bằng nhau. Ví dụ, chúng ta có thể phân chia đối tượng nghiên cứu vào mỗi block 10, trong đó 5 người sẽ thuộc về nhóm “can thiệp”, 5 người sẽ thuộc về nhóm “đối chứng”. Độ lớn của mỗi block phải là con số nhân của số nhóm can thiệp. Để làm giảm thiểu việc dựa vào sự phân chia trước để suy đoán khả năng được phân vào nhóm “can thiệp” hay “đối chứng” của đối tượng tiếp theo, độ lớn của 65 block không nên quá nhỏ (đặc biệt không nên bằng 2), và nếu được, nhà nghiên cứu không nên tham gia vào sự phân chia này. Hơn nữa có thể sử dụng các block có độ lớn khác nhau trong quá trình phân chia. Ví dụ thỉnh thoảng dùng block 8, thỉnh thoảng dùng block 10, thỉnh thoảng dùng block 12. 3. Chọn ngẫu nhiên có phân lớp (stratified randonmization) Nếu hiệu quả của việc điều trò có thể khác biệt trong những nhóm nhỏ khác nhau, ví dụ khác biệt giữa nam và nữ, người ta có thể sử dụng 1 phương pháp phân chia trong đó việc phân nhóm (“can thiệp” hay “đối chứng”) chia đều cho mỗi nhóm nhỏ, sau đó trong mỗi nhóm nhỏ thực hiện “ngẫu nhiên theo từng block” như đã nói ở trên. Phương pháp này gọi là chọn ngẫu nhiên “có phân lớp”. 3.2.3 Theo dõi và đánh giá việc tuân thủ điều trò (compliance) Kiểm soát việc tuân thủ điều trò là một công việc quan trọng vì việc không tuân thủ điều trò sẽ làm giảm độ mạnh về mặt thống kê của nghiên cứu (nhằm phát hiện sự khác biệt về kết quả giữa nhóm “can thiệp” và nhóm “đối chứng”). Bệnh nhân không tuân thủ điều trò có thể là do không chòu đựng được tác dụng phụ của thuốc, hay không được bác só điều trò theo dõi và nhắc nhở sát sao. Khi đó kết quả điều trò sẽ không có hiệu quả như mong muốn. Vì vậy, việc tuân thủ điều trò phải được đánh giá trong báo cáo kết quả nghiên cứu. Hơn nữa, nhà nghiên cứu cũng cần phải đảm bảo rằng nhóm “đối chứng” đã không nhận được biện pháp điều trò (theo cách không chính thức). Sự “pha trộn” giữa nhóm chứng và nhóm can thiệp (contamination) cũng sẽ làm giảm đi hiệu quả thật của việc điều trò. Một số phương pháp để theo dõi tuân thủ điều trò: đếm viên thuốc, kiểm soát ăn uống, thử máu, kiểm tra nước tiểu để phát hiện các chất trong chuyển hóa v.v… 3.3 Đánh giá kết quả Khi đánh giá kết quả nghiên cứu, nếu người tham gia vào nghiên cứu biết được bệnh nhân thuộc nhóm nào thì việc đánh giá kết quả có thể bò sai lệch. Hơn nữa, đối tượng nghiên cứu có thể thay đổi hành vi hay có thể tường thuật lại kết quả của việc can thiệp theo hướng sai lệch đi nếu họ nhận thức được ai là người trong nhóm “can thiệp”. Để làm giảm thiểu tình trạng này người ta sử dụng phương pháp “mù”. 3.3.1 Phương pháp “mù” Phương pháp “mù” có thể thực hiện trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng ở 4 mức độ: 1. Người phụ trách việc phân nhóm bệnh nhân không biết được ngừơi nào được phân vào nhóm nào nên không thể đoán được người kế tiếp ở nhóm “can thiệp” hay nhóm “đối chứng” 2. Bệnh nhân không biết được mình thuộc nhóm nào 3. Bác só điều trò không biết được bệnh nhân thuộc nhóm nào 4. Nhà nghiên cứu (người đánh giá, phân tích kết quả) không biết được bệnh nhân thuộc nhóm nào. 66 “Mù đơn” (single-blind): Chỉ có bệnh nhân không biết mình thuộc nhóm nào, còn bác só điều trò thì biết “Mù đôi” (double-blind): Cảù bệnh nhân và thầy thuốc không biết ai thuộc nhóm nào “Mù tam” (triple-blind): Cả bệnh nhân, bác só và người đánh giá kết quả không biết ai thuộc nhóm nào Phương pháp “mù” rất có lợi nhưng không phải lúc nào cũng thực hiện được vì đôi khi phương pháp sử dụng cho 2 nhóm quá khác nhau, ví dụ: phẫu thuật và không phẫu thuật 3.3.2 Tiến trình quản lý trong nghiên cứu RCT: Bao gồm - Tuân thủ theo đề cương - Báo cáo các biến cố ngoại ý - Thường xuyên kiểm tra việc thu thập số liệu để đảm bào chất lượng số liệu - Đánh giá thông tin đầy đủ: từ lúc bắt đầu nghiên cưú, lúc theo dõi, đáp ứng của bệnh nhân - Phân tích tạm thời (interim analysis): Bởi vì không phải lúc nào chúng ta cũng biết hết được các tác hại có thể có của biện pháp can thiệp, vì vậy phân tích tạm thời có thể giúp đảm bảo là không có bệnh nhân nào đang phải nhận một biện pháp điều trò tệ hơn. 3.3.2 Hiệu quả và hiệu lực - Hiệu quả (efficacy): Đánh giá khi đặt BN trong NC với những điều kiện khắt khe (Thực nghiệm trong điều kiện lý tưởng) - Hiệu lực (effectiveness): Đánh giá khi BN được đề nghị điều trị và họ được chấp nhận hoặc từ chối khi họ muốn (Thực nghiệm trong điều kiện bình thường) IV. CÁC VẤN ĐỀ TRONG PHÂN TÍCH VÀ DIỄN GIẢI KẾT QUẢ CỦA NGHIÊN CỨU RCT 4.1 So sánh đặc tính cơ bản của các nhóm “can thiệp” và “đối chứng” Bước đầu tiên trong phân tích là so sánh các đặc điểm cơ bản của các nhóm “can thiệp” và “đối chứng”. Vì chúng ta đã thực hiện việc phân chia ngẫu nhiên nên bất kỳ sự khác biệt nào nếu có là do ngẫu nhiên xảy ra. Cũng cần phải lưu ý rằng ở giai đoạn đầu, các nhóm có thể khác biệt rất nhiều về lâm sàng nhưng lại không có ý nghóa về mặt thống kê. 4.2 Phân tích kết quả nghiên cứu RCT - Tính Nguy cơ tương đối, Nguy cơ qui trách, Độ giảm nguy cơ tương đối, và Số người cần được điều trò - Ví dụ: 283 phụ nữ mang thai có nguy cơ bò tiền sản giật được phân chia ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm: 1 nhóm nhận viên vitamin E và C, và 1 nhóm nhận viên placebo ở tháng thứ 2 của thai kỳ. 67 Kết quả như sau: Bò tiền sản giật Không bò tiền sản giật Tổng cộng Nhóm can thiệp 11 130 141 Nhóm đối chứng 24 118 142 Tổng cộng 35 248 283 Nguy cơ bò tiền sản giật trong nhóm can thiệp I e = 11/(11+130) = 0,078 Nguy cơ bò tiền sản giật trong nhóm đối chứng I 0 = 24/(24+118) = 0,169 Nguy cơ qui trách (độ giảm nguy cơ tuyệt đối) I 0 – I e = 0,169 – 0,078 = 0,091 = 9% Có nghóa là sản phụ nhận viên vitamin E & C sẽ giảm 9% nguy cơ bò tiền sản giật so với sản phụ không nhận được viên vitamin bổ sung này Nguy cơ tương đối: RR = I e /I u = 0,078/0,169 = 0,46 Có nghóa là nguy cơ bò tiền sản giật ở sản phụ nhận viên vitamin E & C là 0,46 lần so với sản phụ không nhận được viên vitamin bổ sung này Vì RR<1 nên ta tính độ giảm nguy cơ tương đối RRR = 1 – RR = 1 – 0,46 = 0,54 = 54% Có nghóa là việc cung cấp viên vitamin E & C sẽ giảm nguy cơ bò tiền sản giật sản phụ là 54% Số người cần được điều trò (number needed to treat) NNT = 1/ARR = 1/0.091 = 10,99 ≅ 11 Có nghóa là 11 sản phụ cần nhận viên vitamin E & C để ngăn ngừa 1 trường hợp tiền sản giật. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Fletcher R.W., Fletcher S.W. Clinical Epidemiology. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 2. Gordis L. Epidemiology. Philadelphia, Elservier Inc., 2004. 3. Greenberg R.S., Daniels S.R., Flanders W.D., Eley J.W., Boring J.R. Medical epidemiology. New Jersey, Prentice-Hall International, Inc., 2005. 4. Hennekens C.H., Buring J.E. Epidemiology in Medicine. Boston, Little Brown Company, 1987. 5. Last J.M., Spasoff R.A., Harris S.S., Thuriaux M. A dictionary of epidemiology. New York, Oxford University Press, 2001. 68 . số nghiên cứu: Khi chọn dân số nghiên cứu, cần xem xét các y u tố sau - Y u tố đầu tiên cần phải xem xét: Tính khái quát của kết quả nghiên cứu Dân số tham chiếu là dân số mà nhà nghiên cứu. sai lệch (bias) gì x y ra trong quá trình chọn dân số nghiên cứu hay không H y xem ví dụ dưới đ y: Tạp chí JAMA, 242: 2562, 1 979 Thí dụ n y cho th y dân số nghiên cứu tham gia vào cuộc. quả 2.2 Nhược điểm: - Đ y là nghiên cứu khá tốn tiền, mất thời gian, tốn nhân lực - Trong một số trường hợp, câu hỏi nghiên cứu có thể không đạt y u cầu về vấn đề y đức - Trong vài trường hợp,