HÓA DƯỢC doc

HÓA DƯỢC 1 HOÁ DƯC T.S B.S Đặng Hoàng Hải MỤC TIÊU: 1. Mô tả được cơ chế tác dụng của thuốc hướng thần. 2. Phân tích được các công trình thử thuốc. 3. Liệt kê được các đặc điểm trong điều trò của các thuốc hướng thần. 4. Biết lựa chọn thuốc. 1. KHÁI NIỆM. Khi phân tích tình trạng bệnh lý của rối loạn tâm thần, nhà điều trò cần phân tích tương tác của các trục, các trục này liên quan đến môi trường, sinh học và tâm lý; dựa vào mối tương tác này, nhà điều trò lựa chọn kế hoạch điều trò thích hợp. Tương ứng với từng trục kể trên, có các liệu pháp thích hợp; đối với sinh học, có sinh học liệu pháp (biological therapies) Liệu pháp này bao gồm các hình thức điều trò trực tiếp trên hệ thần kinh; các biện pháp này có thể can thiệp ở mức độ khác nhau như nhân thần kinh, hoặc ở mức độ phân tử như thuốc hướng thần; vì các thuốc hướng thần là các hóa chất, nên có tác giả gọi phương pháp điều trò này là hóa dược. Các thuốc hướng thần thường tác dụng trên các hệ thống dẫn truyền thần kinh như hệ thống Dopamine, Serotonine, Adrenaline, v.v… 1.1. CÁC CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH. 1.1.1. CÁC HỆ THỐNG DẪN TRUYỀN THẦN KINH: Trên phương diện hoá học, các chất dẫn truyền của hệ thần kinh có thể chia làm bốn nhóm: monoamine, acide amine, peptide, gần đây người ta phát hiện thêm neurotrophin. Đối với monoamine, có 5 chất: sérotonine, épinéphrine, nor-épinéphrine, dopamine, acétylcholine và histamine. Đối với acide amine, có chất GABA. Mỗi hệ thống dẫn truyền thần kinh có liên quan đến một số triệu chứng tâm thần. - Loạn thần: D2, D4, 5HT2A, 5HT2C, 5HT6. - Trầm cảm: 5HT1A. - Lo âu: 5HT1A, 5HT2C, 5HT3 1.1.2. CẤU TRÚC CỦA HỆ THỐNG DẪN TRUYỀN THẦN KINH: 1.1.2.1. Cấu trúc của hệ thống dẫn truyền: Mỗi hệ thống có một số nhân thần kinh và các nhánh đến các trung khu thần kinh khác. - Hệ thống sérotonine: nhân chính là đường đan cầu (raphe nuclei). - Hệ thống Dopamine: nhân chính là Ventral tegmental area - Hệ thông Nor-épinéphrine và épinéphrine: nhân chính là nhân xanh (Locus ceruleus) 1.1.2.2. Hoạt động của hệ thống dẫn truyền thần kinh: Hoạt động của chất dẫn truyền thần kinh thông qua hệ thống tiếp hợp giữa các tế bào thần kinh. 2 - Tế bào thần kinh tiền tiếp hợp: các chất dẫn truyền thần kinh được tổng hợp và chứa trong các nang, khi có luồng thần kinh đi qua, các nang này phòng thích các chất dẫn truyền vào khe tiếp hợp. - Khe tiết hợp: các chất dẫn truyền khi vào khe tiếp hợp: 1. Một số bò các men ở khe phân hủy. 2. Một số được các chất chuyên chở ở màng tế bào thần kinh tiền tiếp hợp đưa trở lại tế bào thần kinh tiền tiếp hợp và vào các nang. 3. Một số khác bám vào thụ thể hậu tiếp hợp ở màng tế bào thần kinh hậu tiếp hợp. - Tế bào thần kinh hậu tiếp hợp: phức hợp chất dẫn truyền- thụ thể khởi động quá trình phân cực ở màng tế bào thần kinh và tạo ra một luồng thần kinh ở tế bào thần kinh hậu tiếp hợp. 1.2. THUỐC HƯỚNG THẦN VÀ CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH. Thuốc hướng thần có thể tác dụng trên: 1. Tế bào tiền tiếp hợp: thí dụ: thuốc chống trầm cảm IMAO ức chế men phân hủy mono amine, làm tăng lượng các mono amine như serotonine, Nor-adrenaline trong các nang, hoặc nhóm thuốc chống trầm cảm SSRI ức chế hoạt động của chất chuyên chở Serotonine vào tế bào thần kinh tiền tiếp hợp. 2. Tế bào hậu tiếp hợp: thí dụ: các thuốc chống loạn thần cũ bám vào thụ thể Dopamine, ức chế chất dẫn truyền thần kinh Dopamine bám vào thụ thể hậu tiếp hợp, làm giảm số lượng phức hợp Dopamine- thụ thể hậu tiếp hợp, làm giảm hoạt động của hệ thống Dopamine. 2. CÁC CÔNG TRÌNH THỬ THUỐC. Trên lâm sàng, khi lựa chọn thuốc hướng thần, các nhà điều trò thường dựa trên hiệu quả điều trò, tác dụng phụ cũng như ảnh hưởng của thuốc trên sinh hoạt của người bệnh, 2.1. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ: Hiệu quả điều trò cho thấy khả năng điều trò của thuốc hướng thần, thí dụ: tỷ lệ thuyên giảm của thuốc Fluoxétine là 64%; hiệu quả điều trò của Fluoxétine là 64%, như vậy, nếu bệnh nhân uống thuốc Fluoxétine theo như quy đònh, có 64% bệnh nhân sẽ thuyên giảm. Hện nay, hiệu quả điều trò có nhiều hình thức đánh giá như thuyên giảm và thuyên giảm triệu chứng; thuyên giảm có tính chất toàn diện bao gồm nhiều triệu chứng tâm thần khác nhau, và thuyên giảm triệu chứng chỉ bao gồm một triệu chứng, thí dụ: trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của các fluoxetine với giả dược trong điều trò triệu chứng tự tử; fluoxetine có hiệu quả hơn giả dược trong điều trò bệnh nhân có ý tưởng tự tử. Ngoài hiệu quả điều trò trên bệnh và triệu chứng, hiệu quả trên những trường hợp kháng thuốc cũng được đế cập đến, thí dụ: Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của Mirtazapine (liều 15-30 mg/ngày) và giả dược trên bệnh nhân trầm cảm không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm ( 5 loại SSRI, venlafaxine và bupropion), tỷ lệ đáp ứng với thuốc Mirtazapine là 64% 2.1.1. THUYÊN GIẢM: Trong đánh giá khả năng điều trò của thuốc hướng thần, hai hình thức được sử dụng nhiều nhất là hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần và so sánh hiệu quả này giữa các loại thuốc. 2.1.1.1.Hiệu quả điều trò của các thuốc hướng thần. Trong nghiên cứu này, người bệnh thường được chia làm hai nhóm, nhóm điều trò bằng giả dược và nhóm được điều trò bằng thuốc nghiên cứu. Thí dụ: nghiên cứu so sánh hiệu quả 3 điều trò của Fluoxetine với liều 20mg/ ngày với giả dược; kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ thuyên giảm ở nhóm điều trò bằng Fluoxetine là 64% cao hơn tỷ lệ 33% ở nhóm giả dược. Trong nghiên cứu trên, hiệu quả điều trò của thuốc Fluoxétine được tính theo tỷ lệ thuyên giảm, tiêu chuẩn của thuyên giảm này thay đổi tùy theo phương pháp đánh giá; phương pháp đánh giá có thể là dựa trên lâm sàng (như tiêu chuẩn của STCĐTKBTT), hoặc dựa vào các thang lượng giá. - Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của STCĐTKBTT, thuyên giảm có hai hình thức: thuyên giảm một phần và hoàn toàn, Thí dụ: trong thuyên giảm một phần của giai đoạn trầm cảm chủ yếu, người bệnh không hội đủ các triệu chứng cần thiết để chẩn đoán hoặc có một thời kỳ không còn triệu chứng trầm cảm, nhưng thời gian của giai đoạn này phải ngắn hơn hơn 2 tháng; hoặc trong thuyên giảm toàn phần, thời gian không có triệu chứng trầm cảm phải trên 2 tháng. - Đánh giá dựa trên các thang lương giá như các thang HAMD, BDI, BPRS; khi bắt đầu điều trò, người bệnh được đánh giá theo các thang lượng giá, và người bệnh có một số điểm nhất đònh, các thang này được đánh giá trong suốt quá trình điều trò , sau khi chấm dứt công trình nghiên cứu, các điểm số được so sánh với nhau; nếu điểm số giảm quá một ngưỡng quy đònh, người bệnh được kết luận là thuyên giảm hoặc đáp ứng với thuốc. thí dụ điểm số ban đầu của thang BDI ở người bệnh là 30, sau khi điều trò, điểm số là 10, như vậy, có hiệu số điểm là 20 điểm, điểm số này lớn hơn hơn ngưỡng 15, như vậy, người bệnh được kết luận là có đáp ứng với thuốc. Ngoài các thử nghiệm so sánh hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần và giả dược, một số hình thức nghiên cứu khác như méta-analysis cũng thường được sử dụng, như báo cáo của PORT, tỷ lệ thuyên giảm đối với triệu chứng dương tính ở bệnh nhân Tâm thần phân liệt của thuốc chống loạn thần cũ là 70%. Trong nghiên cứu hiệu quả điều trò của Fluoxétine, cần để ý các số liệu sau; trong nhóm giả dược, tỷ lệ thuyên giảm của trầm cảm là 33%, như vậy, có khoảng 33% bệnh nhân trầm cảm không cần điều trò bằng thuốc cũng thuyên giảm; trong nhóm điều trò bằng Citalopram, khoảng 64% bệnh nhân trầm cảm đáp ứng với thuốc, tỷ lệ này được gọi là hiệu quả điều trò; 36% bệnh nhân không đáp ứng với thuốc, tỷ lệ này được coi là tỷ lệ kháng thuốc. 2.1.1.2. So sánh hiệu quả điều trò giữa các thuốc hướng thần. Trong trường hợp, có nhiều thuốc hướng thần cùng điều trò một loại rối loạn, để so sánh hiệu quả điều trò của các loại thuốc, có thể dùng phương pháp so sánh hiệu quả điều trò. Trong phương pháp này, người bệnh thường được chia làm hai nhóm: nhóm dùng thuốc hướng thần đang nghiên cứu và nhóm dùng thuốc hướng thần đối chứng. Đánh giá tương tự như trong nghiên cứu xác đònh hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần. Thí dụ: thuốc chống trầm cảm nhóm SSRI bao gồm: Citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline; trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của Fluoxetine và paroxetine trên người bệnh trầm cảm, kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ thuyên giảm của hai loại thuốc này tương đương nhau. 2.1.2. THUYÊN GIẢM CỦA CÁC TRIỆU CHỨNG. 4 2.1.2.1. Hiệu quả của thuốc hướng thần trên triệu chứng. Một số công trình thử thuốc còn đánh giá hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần trên các triệu chứng, một nghiên cứu mù đôi so sánh hiệu quả điều trò của risperidone với perphenazine, tỷ lệ thuyên giảm đối với triệu chứng dương tính của perphenazine là 73%, và triệu chứng âm tính là 53%. Bảng 1: Hiệu quả điều trò của thuốc chống loạn thần cũ. CLT cũ Thuyên giảm 40% Tr/c dương tính 73% Tr/c âm tính 53% Kháng thuốc 4-10% Cơn loạn thần đầu tiên 56% 2.1.2.2. So sánh hiệu quả của các thuốc hướng thần trên các triệu chứng. Các nghiên cứu thử thuốc còn so sánh hiệu quả của các thuốc hướng thần trên một số triệu chứng, một công trình so sánh hiệu quả điều trò trên triệu chứng tự tử của Clozapine và olanzapine trên 980 bệnh nhân có nguy cơ tự tử, kết quả nghiên cứu cho thấy Clozapine có hiệu quả hơn Olanzapine trong điều trò tự tử. Bảng2: Hiệu quả điều trò của một số thuốc chống loạn thần. CLT cũ Rispéridone Clozapine Olanzapine Thuyên giảm 40% 53% Tr/c dương tính 73% 69% 1 1 Tr/c âm tính 53% 76% 1 1 Tự tử 1 2 2.1.3. KHÁNG THUỐC: 2.1.3.1. Hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần trên kháng thuốc. Kháng thuốc là một vấn đề quan trọng trong điều trò; thí dụ: theo các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ thuyên giảm của paroxétine được ước tính là 50-60%; như vậy, còn 40-50% người bệnh không đáp ứng với với thuốc Paroxétine, số bệnh nhân này được coi là kháng thuốc. Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của Mirtazapine (liều 15-30 mg/ngày) và giả dược trên bệnh nhân trầm cảm không đáp ứng với các thuốc chống trầm cảm ( 5 loại SSRI, venlafaxine và bupropion), tỷ lệ đáp ứng với thuốc Mirtazapine là 64% cao hơn tỷ lệ 20% của giả dược. 2.1.3.2. So sánh hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần trên kháng thuốc. Một số thử nghiệm dùng để so sánh hiệu quả điều trò của các thuốc hướng thần trên bệnh nhân kháng thuốc; thí dụ: một thử nghiệm lâm sàng so sánh hiệu quả điều trò của 5 Clozapine vớiø Chlorpromazine trên 248 người bệnh tâm thần phân liệt kháng thuốc, trong 6 tuần lễ; kết quả cho thấy tỷ lệ thuyên giảm của Clozapine là 30% cao hơn tỷ lệ 4% của chlorpromazine. 2.1.4. GIAI ĐOẠN ĐIỀU TRỊ PHÒNG NGỪA: 2.1.4.1. Hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần. Trong giai đoạn điều trò phòng ngừa, hiệu quả điều trò của thuốc được tính theo tỷ lệ tái phát, thí dụ: so sánh hiệu quả phòng ngừa của thuốc chống loạn thần cũ với giả dược trên bệnh nhân Tâm thần phân liệt, kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ tái phát trong 1 năm của nhóm điều trò bằng thuốc chống loạn thần cũ là 23% thấp hơn tỷ lệ 72% ở nhóm giả dược. 2.1.4.2. So sánh hiệu quả của thuốc hướng thần. Một số thử nghiệm dùng trong so sánh hiệu quả điều trò của các thuốc hướng thần trong giai đoạn điều trò phòng ngừa, thí dụ: trong một báo cáo của Rene-Henry Bouchard về hiệu quả điều trò phòng ngừa của Risperidol và Haloperidol trong 1 năm, kết quả cho thấy, tỷ lệ tái phát ở nhóm dùng Risperidol cũng thấp hơn ở nhóm Haloperidol (P = .03). 2.1.5. KẾT LUẬN. Bảng hiệu quả điều trò của các thuốc hướng thần cho thấy hiệu quả điều trò của các thuốc hướng thần đối với bệnh, triệu chứng tâm thần cũng như tình trạng kháng thuốc, Bảng 3 : Hiệu quả điều trò của các thuốc chống loạn thần. CLT cũ Rispéridone Clozapine Olanzapine Cơn loạn thần đầu tiên 56% 63% 65% Thuyên giảm 40% 53% Tr/c dương tính 73% 69% 1 1 Tr/c âm tính 53% 76% 1 1 Tự tử 1 2 Kháng thuốc 4-10% 25-60% 35-60% 1 Bảng này hướng dẫn lựa chọn thuốc hướng thần phù hợp với tình trạng bệnh lý, thí dụ: một bệnh nhân tâm thần phân liệt nhập viện vì tự tử (điểm số 1-20), khám bệnh cho thấy người bệnh có hoang tưởng bò tội (điểm số 21-40), ảo thanh bình phẩm (điểm số 21-40); trong trường hợp này, có thể lựa chọn thuốc theo nhiều phương pháp khác nhau. Khi phân tích trường hợp này, người bệnh có trục I là bệnh tâm thần phân liệt thể hoang tưởng, trục V có các triệu chứng: tự tử (điểm số 1-20), hoang tưởng (điểm số 21-40) và ảo giác (điểm số 21-40) Theo bảng hiệu quả điều trò, có thể lựa chọn thuốc Rispéridone và Olanzapine; vì hai loại thuốc này có tỷ lệ thuyên giảm cao nhất, lần lượt là 63% và 65%. Nếu lựa chọn thuốc theo triệu chứng bệnh; ở bệnh nhân này, có các triệu chứng tự tử (1-20), hoang tưởng (1-20) và ảo thanh (21-40), nên lựa chọn Clozapine vì thuốc có tác dụng trên triệu chứng tự tử (thứ 1), hoang tưởng và ảo giác (thứ 1), hoặc thuốc Olanzapine có hiệu quả trên tự tử (thứ 1) và hoang tưởng, ảo giác (thứ 1). Nếu người bệnh này kháng với thuốc Clozapine, có thể dùng thuốc Olanzapine. 6 Như vậy, việc sử dụng bảng hiệu quả điều trò của các thuốc hướng thần giúp cho việc lựa chọn thuốc được linh hoạt hơn; khi sử dụng bảng này, cần lưu ý các yếu tố ưu tiên như: kháng thuốc, hiệu quả điều trò các triệu chứng và thuyên giảm 2.2. TÁC DỤNG PHỤ. Thuốc hướng thần còn tác dụng trên các cơ quan khác gây ra các tác dụng phụ, một số tác dụng phụ có thể gây ra tử vong; thí dụ, mất bạch cầu hạt đa nhân của thuốc Clozapine; để đánh giá tác dụng này, một số tác giả sử dụng tỷ lệ tử vong 2.2.1. TỬ VONG. Đối với tử vong, có thể dùng các báo cáo từng ca, hàng loạt ca, báo cáo này là kiểu cơ bản nhất trong nghiên cứu mô tả, từng người bệnh được khảo sát thận trọng, báo cáo chi tiết bởi một hay nhiều nhà lâm sàng, nghiên cứu từng ca có thể mở rộng ra trở thành nghiên cứu hàng loạt ca, thí dụ: tại Nhật bản, sau hai trường hợp tâm thần phân liệt bò đái tháo đường chết do sử dụng Olanzapine; tại nước này, đái tháo đường là một chống chỉ đònh của việc sử dụng thuốc Olanzapine; một thí dụ khác là thuốc Clozapine, năm 1975 tại Phần lan trong số 1.600 người điều trò bằng Clozapine, có 8 bệnh nhân bò mất bạch cầu hạt và chết vì bệnh nhiễm trùng, và sau khi 50 bệnh nhân khác bò chết tại nhiều quốc gia khác nhau, thuốc này không được sử dụng tại nhiều quốc gia khác nhau. 2.2.2. TÁC DỤNG PHỤ TRÊN HỆ THẦN KINH. 2.2.2.1. Tác dụng phụ trên hệ thần kinh của các thuốc hướng thần. Khi phân tích tác dụng phụ của thuốc chống loạn thần trên hệ thần kinh, khoảng 30% bệnh nhân điều trò bằng thuốc chống loạn thần cũ bò Parkinson. 2.2.2.2. So sánh tác dụng phụ trên hệ thần kinh của các thuốc hướng thần. Một số nghiên cứu so sánh tác dụng phụ của thuốc hướng thần trên hệ thần kinh, thí dụ: trong các nghiên cứu so sánh tác dụng phụ của Risperidol với haloperidol, kết quả nghiên cứu cho thấy, Risperidol ít gây ra tác dụng ngoại tháp so với thuốc chống loạn thần cũ (P <.05), hoặc theo báo cáo của Janssen Pharmaceutica, trên 1.156 bệnh nhân tâm thần phân liệt, với liều điều trò thông thường, trong 1 năm, chỉ có 0,4% bò rối loạn vận động muộn, thấp hơn 5% ở các thuốc chống loạn thần cũ 2.2.3. TÁC DỤNG PHỤ TRÊN HỆ NỘI TIẾT. Một số thuốc chống loạn thần mới có thể gây ra đái tháo đường, theo David Henderson, khi theo dõi 81 bệnh nhân được điều trò bằng thuốc Clozapine trong 5 năm, ông nhận thấy có 36.6% bệnh nhân bò đái tháo đường; theo Donna Wirshing, khi theo dõi 590 bệnh nhân, nhận thấy, clozapine và olanzapine làm tăng đường huyết, tương tự, Michael Sernyak nhận thấy trong 30,000, tỷ lệ đái tháo đường trong nhóm được điều trò bằng clozapine, olanzapine, hoặc quetiapine cao hơn so với những người không dùng các thuốc này, tỷ lệ tử vong của đái tháo đường là 0,24/10.000. Đối với người bệnh trầm cảm bò đái tháo đường, tỷ lệ tử vong cao gấp 5 lần tỷ lệ tử vong của bệnh nhân đái tháo đường không bò trầm cảm, các thuốc chống trầm cảm 3 vòng làm tăng đường huyết, và làm tăng tỷ lệ tử vong của người bệnh trầm cảm và đái tháo đường. 7 2.2.4. TÁC DỤNG PHỤ TRÊN HỆ TIM MẠCH. 2.2.4.1. Tác dụng phụ trên tim mạch của các thuốc hướng thần. Một số thuốc chống trầm cảm có thể gây ra tác dụng phụ trên hệ tim mạch, thí dụ: theo báo cáo của công trình nghiên cứu đa trung tâm “Cardiac Arrhythmia Suppression Trial” (CAST), thuốc CTC 3 vòng có tác dụng chống loạn nhòp tim 1A như quinidine và procainamide, làm tăng tỷ lệ tử vong của người bò loạn nhòp tim. 2.2.4.2. So sánh tác dụng phụ trên tim mạch của các thuốc hướng thần. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh tác dụng trên hệ tim mạch của các thuốc chống trầm cảm, thí dụ: trong một nghiên cứu so sánh tác dụng của fluoxetine với doxepin trên người bệnh không bò bệnh tim mạch; fluoxetine không gây ra các bất thường trên ECG, nhưng doxepin làm tăng nhòp tim và gây ra loạn nhòp tim; một nghiên cứu khác so sánh hiệu quả điều trò của venlafaxine với paroxétine, venlafaxine làm giảm HRV tương tự như CTC 3 vòng; ở Anh, đã hạn chế việc dùng Venlafaxine trong điều trò trầm cảm nặng 2.2.5. TÁC DỤNG PHỤ TRÊN CÁC CƠ QUAN KHÁC. Một số thuốc hướng thần có thể tác dụng trên các cơ quan khác như cơ quan tạo máu, thí dụ; tỷ lệ mất bạch cầu hạt khi dùng Clozapine trong năm đầu là 0.73%, trong năm thứ hai là 0.07%. báo cáo gần đây nhất, tỷ lệ này là 0,0038%. 2.2.6. KẾT LUẬN Bảng tác dụng phụ của thuốc hướng thần cho thấy tác dụng phụ của các thuốc hướng thần trên các cơ quan khác nhau. Bảng này giúp cho việc chọn lựa thuốc phù hợp với tình trạng bệnh tật của người bệnh. Thí dụ: đối với người bệnh Tâm thần phân liệt đã mô tả ở trên nếu bệnh sử cho biết thêm chi tiết là người này bò đái tháo đường. Khi phân tích trường hợp kể trên, người bệnh có trục I là bệnh tâm thần phân liệt, thể hoang tưởng, trục III là bệnh đái tháo đường Theo bảng tác dụng phụ kể trên, có thể lựa chọn thuốc Rispéridone và Olanzapine, hai loại thuốc này có tỷ lệ tử vong thấp nhất. Nếu lựa chọn thuốc theo bệnh cơ thể của người bệnh, cả hai loại thuốc Clozapine và Olanzapine làm tăng tỷ lệ đái tháo đường và tỷ lệ tử vong; nên cả hai loại thuốc kể trên không được sử dụng; trong trường hợp này, nên dùng Rispéridone. Bảng 4: Tác dụng phụ của các thuốc chống loạn thần. Tỷ lệ tử vong CLT cũ Clozapine Risperidone Olanzapine Tử vong 2 3 1 1 Parkinson 30% 6% ? ? Co giật 2 5-10% 1 2 Đái tháo đường 0,24/10.000 1 36,6% / 5 năm 1 2 Hạ HA tư thế 3 2 1 1 Rối loạn nhòp tim 2 1 1 1 Agranulocytosis 1 0,73%/ năm đầu 1 1 8 2.3. ẢNH HƯỞNG TRÊN SINH HOẠT CỦA NGƯỜI BỆNH. Các thuốc hướng thần còn tác dụng trên sinh hoạt của người bệnh, sinh hoạt này bao gồm việc tự chăm sóc bản thân (ăn, ngủ, vệ sinh, sinh hoạt tình dục, v,v,,,), quan hệ trong gia đình, việc làm (học tập, công việc, v.v…), thí dụ: trên lâm sàng, Olanzapine có thể gây ra tình trạng lên cân, và tăng lượng mỡ trong máu hoặc các thuốc chống loạn thần mới như Rispéridone, Clozapine, Olanzapine có tác dụng phụ là êm dòu thần kinh, nên thận trọng cho tài xế. nh hưởng của thuốc trên sinh hoạt của người bệnh là một trong những nguyên nhân chính gây ra tình trạng bỏ thuốc. 2.3.1. TỶ LỆ BỎ THUỐC (DROP OUT). Tỷ lệ bỏ thuốc là một yếu tố quan trọng liên quan đến hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần, thí dụ: tỷ lệ bỏ thuốc của thuốc chống loạn thần cũ là 50%, của thuốc chống loạn thần mới được ước tính là 20-30%, như trong trường hợp người bệnh Tâm thần phân liệt có hoang tưởng bò tội kể trên, với thuốc chống loạn thần cũ, có 50% uống thuốc đầy đủ, tỷ lệ thuyên giảm khi uống thuốc đầy đủ là 40%, và 50% uống thuốc không đầy, tỷ lệ thuyên giảm là 25%; như vậy, tỷ lệ thuyên giảm của thuốc chống loạn thần cũ là: 0,5*0,4+0,5*0,25=0,32; đối với thuốc Rispéridone, với tỷ lệ bỏ thuốc 20%, 80% uống thuốc đầy đủ, tỷ lệ thuyên giảm là 63%, và 20% không uống thuốc đầy đủ, tỷ lệ thuyên giảm là 25%; như vậy, tỷ lệ thuyên giảm của Rispéridol là: 0,8*0,6+0,2*0,25=0,53; như vậy, trên thực tế tỷ lệ thuyên giảm của thuốc Rispéridol cao gần gấp 2 lần của thuốc chống loạn thần cũ; như vậy, tỷ lệ bỏ thuốc là yếu tố hạn chế hiệu quả điều trò của thuốc hướng thần. 2.3.1.1. Tỷ lệ bỏ thuốc của các thuốc hướng thần. Thí dụ; theo báo cáo của PORT: 50% bệnh nhân khi dùng thuốc chống loạn thần cũ bỏ thuốc vì tác dụng phụ. 2.3.1.2. So sánh tỷ lệ bỏ thuốc của các thuốc hướng thần. Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh tỷ lệ bỏ thuốc của các thuốc hướng thần, thí dụ: trong nghiên cứu so sánh tỷ lệ bỏ thuốc của Risperidol với haloperidol, tỷ lệ bỏ thuốc của Risperidol thấp hơn của Haloperidol (P <.001) 2.3.2. HOẠT ĐỘNG TÌNH DỤC. 2.3.2.1. Rối loạn hoạt động tình dục của các thuốc hướng thần. - Risperidone làm tăng nồng độ prolactin trong huyết tương, nhưng trên lâm sàng, các tác dụng phụ như rối loạn kinh nguyệt, tiết sữa, giảm hoạt động tình dục ít được phát hiện. - Thuốc chống loạn thần cũ làm giảm hoạt động tình dục 2.3.2.2. So sánh tác dụng của các thuốc hướng thần trên hoạt động tình dục. Chưa có số liệu nào liên quan đến việc so sánh tác dụng phụ của các thuốc chống loạn thần trên sinh hoạt tình dục. 2.3.3. ĂN UỐNG. 2.3.3.1. Tác dụng của thuốc hướng thần trên ăn uống. Một số công trình thử thuốc cho thấy, Olanzapine có thể gây ra tình trạng lên cân, và tăng lượng mỡ trong máu; Clozapine cũng có thể làm bệnh nhân lên cân, 4.45 kg/ 10 tuần, có nguy cơ cao bò bệnh tim mạch, đái tháo đường, cần theo dõi cân nặng của người bệnh. Ở các quốc gia phát triển, béo phì trở thành một vấn đề quan trọng, tại Hoa kỳ, khoảng 34% dân số bò mập (BMI:25.0 -29.9 kg/m 2 ), 30% bò béo phì (BMI >30 kg/m 2 ). Tình trạng 9 béo phì đã gia tăng từ 22.9% lên 30.5%, trong 6 năm từ 1988 đến 1994. ( BMI được tính theo trọng lượng theo kg chia cho chiều cao tính theo mét bình phương); những thuốc Olanzapine và Clozapine thường bò hạn chế trong điều trò người bò béo phì. 2.3.3.2. So sánh tác dụng của các thuốc hướng thần trên ăn uống. Các công trình so sánh tác dụng của các thuốc hướng thần chưa có nhiều. 2.3.4. NGỦ. 2.3.4.1. Tác dụng của thuốc hướng thần trên giấc ngủ. Các công trình thử thuốc của các thuốc chống loạn thần mới như Rispéridone, Clozapine, Olanzapine; các thuốc này có tác dụng phụ là êm dòu thần kinh thường được dùng trong trường hợp mất ngủ. 2.3.4.2. So sánh tác dụng của các thuốc hướng thần trên giấc ngủ. So sánh hiệu quả điều trò của Mirtazapine với Venlafaxine, Mirtazapine có hiệu quả hơn Venlafaxine trong điều trò mất ngủ. 2.3.5. LÀM VIỆC 2.3.5.1. Tác dụng trên việc làm của thuốc hướng thần. Các thuốc chống loạn thần mới như Rispéridone, Clozapine, Olanzapine có tác dụng phụ là êm dòu thần kinh, nên thận trọng cho tài xế. 2.3.5.2. So sánh tác dụng trên việc làm của các thuốc hướng thần. Các công trình so sánh tác dụng của các thuốc hướng thần chưa có nhiều. 2.3.6. KẾT LUẬN Bảng tác dụng của thuốc hướng thần trên sinh hoạt của người bệnh cho thấytác dụng của các thuốc hướng thần trên sinh hoạt của người bệnh. Bảng này giúp cho việc chọn lựa thuốc phù hợp với sinh hoạt của người bệnh. Thí dụ: đối với người bệnh Tâm thần phân liệt đã mô tả ở trên, và bệnh nhân bò béo phì. Bảng 5 : Tác dụng của thuốc trên sinh hoạt. CLT cũ Rispéridone Clozapine Olanzapine Dung nạp 50% 1 1 1 Ăn 1 1 2 2 Ngủ 2 1 3 2 Rối loạn hoạt động tình dục 2 ? 1 1 Kinh nguyệt 3 1 2 1 Khi phân tích trường hợp kể trên, người bệnh có trục I là tâm thần phân liệt, thể hoang tưởng, trục V là béo phì. Theo bảng tác dụng của thuốc trên sinh hoạt của người bệnh, các loại thuốc chống loạn thần mới đều có thể dùng trong điều trò người bệnh, vì tỷ lệ bỏ thuốc của các loại thuốc này thấp. Nếu lựa chọn thuốc theo sinh hoạt của người bệnh, vì người bệnh Tâm thần phân liệt bò béo phì, không nên sử dụng các thuốc Clozapine và Olanzapine, vì cả hai loại thuốc này làm cho người bệnh tăng cân; chỉ nên sử dụng Rispéridone trong điều trò. [...]... tinh, cao hơn tỷ lệ 1% của nhóm giả dược, 4 và 3% giảm ham thích, cao hơn tỷ lệ 2% và 1% của giả dược; ở nữ, 1,3% và 1% giảm ham thích, không có số liệu của nhóm giả dược 4.3 HỆ TIÊU HÓA Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của citalopram với giả dược; kết quả nghiên cứu cho thấy ở nhóm điều trò bằng Citalopram có tỷ lệ nôn cao hơn tỷ lệ 14% ở nhóm giả dược, đối với escitalopram, tỷ lệ nôn... với giả dược Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của Citalopram với các liều 10, 20, 40 và 60 mg/ngày với giả dược, trong thời gian 6 tuần, liều 40 và 60 mg/ngày có tỷ lệ đáp ứng cao hơn đối với giả dược; riêng liều 10 và 20 mg/ngày, tỷ lệ đáp ứng không khác biệt so với tỷ lệ ở giả dược Một công trình khác, so sánh hiệu quả của Citalopram với liều thay đổi từ 20-80 mg/ngày với giả dược, trong... cấu trúc hóa học Chống trầm cảm 3 vòng Chống trầm cảm 4 vòng 2 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 2.1.ĐIỀU TRỊ CƠN TRẦM CẢM 2.1.1 TỰ TỬ 25 • So sánh với giả dược: Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của các thuốc chống trầm cảm 3 vòng với giả dược trong điều trò triệu chứng tự tử; kết quả cho thấy, tỷ lệ người có ý tưởng tự tử ở nhóm điều trò bằng thuốc chống trầm cảm 3 vòng thấp hơn ở nhóm giả dược • So... trò bằng Amitriptyline 2.1.4 THUYÊN GIẢM • So với giả dược Trong các thuốc chống trầm cảm 3 vòng, imipramine là thuốc được nghiên cứu nhiều nhất, có 44 công trình so sánh hiệu quả của thuốc với giả dược; trong đó 30 công trình cho thấy thuốc có hiệu quả hơn giả dược Trong một báo cáo kết quả nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của imipramine với giả dược trên 1.334 bệnh nhân; tỷ lệ thuyên giảm ở nhóm... quả hơn haloperidol trong điều trò triệu chứng âm tính 2.1.4 ĐIỀU TRỊ CỦNG CỐ • So với giả dược: trong một nghiên cứu hiệu quả điều trò của olanzapine và giả dược trong 1 năm, tỷ lệ tái phát của olanzapine thấp hơn của giả dược 23 • So với haloperidol: trong một nghiên cứu hiệu quả điều trò của olanzapine và giả dược trong 1 năm, tỷ lệ tái phát của olanzapine thấp hơn của haloperidol; tỷ lệ bỏ thuốc... giả dược, trên bệnh nhân hưng cảm hoặc thể hỗn hợp, theo tiêu chuẩn DSM-IV-TR, đánh giá theo thang YMRS, trong 3 tuần; olanzapine làm giảm điểm số của thang nhiều hơn của giả dược; trong công trình nghiên cứu khác so sánh hiệu quả của olanzapine với giả dược trong 4 tuần, cũng có kết quả tương tự 2.4 LOẠN THẦN THỰC THỂ Trong một nghiên cứu mù đôi, so sánh hiệu quả điều trò của olanzapine với giả dược. .. so sánh hiệu quả điều trò của các fluoxetine với giả dược trong điều trò triệu chứng tự tử, fluoxetine có hiệu quả hơn giả dược trong điều trò bệnh nhân có ý tưởng tự tử 2.2 ĐIỀU TRỊ CỦNG CỐ Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả phòng ngừa của Fluoxetine với giả dược trong 38 tuần lễ, tỷ lệ tái phát cuả nhóm dùng thuốc Fluoxetine thấp hơn ở nhóm giả dược 2.3 TRẦM CẢM CỦA LƯỢNG CỰC Một thử nghiệm lâm... hiệu quả điều trò của fluvoxamine với giả dược trên 188 bệnh nhân rối loạn hoảng loạn, tỷ lệ thuyên giảm ở nhóm điều trò bằng fluvoxamine cao hơn ở nhóm giả dược 2.5 ÁM ẢNH S XÃ HỘI Một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của Fluvoxamine( liều 150mg/ngày) với giả dược trong 12 tuần lễ, tỷ lệ đáp ứng đối với fluvoxamine là 46,7% cao hơn tỷ lệ 6,7% ở nhóm giả dược 3 TÁC DỤNG PHỤ 3.1 TỶ LỆ TỬ VONG và... Fluvoxamine bò đau đầu so với tỷ lệ 20 % ở nhóm giả dược 4 DUNG NẠP 4.1 TỶ LỆ BỎ THUỐC VÀ SINH HOẠT TÌNH DỤC: tương tự như trong các thuốc nhóm SSRI khác 4.3 HỆ TIÊU HÓA Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của fluvoxamine với giả dược; kết quả nghiên cứu cho thấy có 40% bệnh nhân điều trò bằng Fluvoxamine cao hơn tỷ lệ 14% của nhóm giả dược 5, LIỀU LƯNG Đối với rối loạn ám ảnh nghi thức,... TRỊ 2.1 ĐIỀU TRỊ CƠN TRẦM CẢM • So với giả dược Khi phân tích 4 nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của paroxetine với giả dược trên 273 bệnh nhân trầm cảm trong 6 tuần; hiệu quả điều trò của paroxetine cao hơn của giả dược Hai công trình nghòên cứu khác, đa trung tâm, trong thời gian 12 tuần, liều thay đổi, tỷ lệ đáp ứng đối với paroxetine cao hơn ở nhóm giả dược • So với thuốc cùng nhóm Trong một nghiên . độ phân tử như thuốc hướng thần; vì các thuốc hướng thần là các hóa chất, nên có tác giả gọi phương pháp điều trò này là hóa dược. Các thuốc hướng thần thường tác dụng trên các hệ thống dẫn. HÓA DƯỢC 1 HOÁ DƯC T.S B.S Đặng Hoàng Hải MỤC TIÊU: 1. Mô tả được cơ chế tác dụng của. nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trò của các fluoxetine với giả dược trong điều trò triệu chứng tự tử; fluoxetine có hiệu quả hơn giả dược trong điều trò bệnh nhân có ý tưởng tự tử. Ngoài hiệu