KIỂM NGHIỆM DƯỢC PHẨM - PHẦN 1 docx

y tế Vụ khoa học đào tạo Kiểm nghiệm dợc phẩm (Sách dùng đào tạo dợc sĩ đại học) Mà số: đ.20.Z.08 Nhà xuất Y học Hà nội - 2005 Chủ biên PGS.TS Trần Tử An Tham gia biên soạn PGS.TS Trần Tử An CN Trần Tích DS Nguyễn Văn Tuyền TS Chu Thị Lộc ThS.Nguyễn Thị Kiều Anh Tham gia tổ chức thảo ThS Phí Văn Thâm â Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học Đào tạo) Lời nói đầu Thực Nghị định 43/2000/NĐ-CP ngày 30/8/2000 Chính phủ quy định chi tiết hớng dẫn triển khai Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Y tế đà phê duyệt, ban hành chơng trình khung cho đào tạo Dợc sỹ đại học Bộ Y tế tổ chức thẩm định sách tài liệu dạy học môn sở chuyên môn theo chơng trình nhằm bớc xây dựng sách chuẩn công tác đào tạo dợc sĩ đại học Ngành Y tế Kiểm nghiệm khâu quan trọng hệ thống quản lý chất lợng toàn diện dợc phẩm Nó có mặt công đoạn sản xuất (kiểm nghiệm nguyên liệu, bán thành phẩm kiểm nghiệm sản phẩm cuối cùng), tồn trữ, lu thông sử dụng thuốc Các kỹ thuật đợc sử dụng kiểm nghiệm phong phú đa dạng thuộc lĩnh vực vật lý, hoá học sinh học Chính kiến thức cuả môn - đặc biệt môn học chuyên ngành nh hoá phân tích, hoá lý, vi sinh - thực sở cho môn học kiểm nghiệm dợc phẩm cần phải đợc nghiên cứu trớc Tuy nhiên, việc lựa chọn kỹ thuật cho đánh giá chất lợng nguyên liệu chế phẩm thuốc không phụ thuộc vào đặc điểm kỹ thuật phân tích mà phụ thuộc vào đặc điểm đối tợng phân tích dợc phẩm, kiến thức hoá dợc, dợc liệu, bào chế cần thiết cho kiểm nghiệm dợc phẩm Trong thực hành kiểm nghiệm dợc phẩm ngời ta sử dụng hầu hết kỹ thuật phân tích, phép đo vật lý nh đo điểm chảy, điểm sôi, số khúc xạ, áp suất thẩm thấu, kỹ thuật thờng gặp Tuy nhiên, giáo trình vật lý năm thứ nhất, nội dung đà đợc trình bày chi tiết lý thuyết thực hành Vì nội dung không đa vào chơng trình Kiểm nghiệm dợc phẩm Các phơng pháp hóa học hóa lý đợc sử dụng phổ biến: từ loại thực hành đơn giản nh chuẩn độ thể tích, so màu, đến loại đòi hỏi thiết bị đại nh sắc ký, quang phổ, khối phổ Nhng với thời lợng đơn vị học trình lý thuyết cho sinh viên năm thứ nên mục tiêu môn học đợc hạn chế vấn đề: Giải thích đợc nguyên lý số phơng pháp hoá học, hoá lý vi sinh thờng dùng kiểm nghiệm Trình bày đợc hệ thống đảm bảo chất lợng thuốc vị trí công tác kiểm nghiệm hệ thống Cuốn sách đợc chia làm chơng Sau chơng giới thiệu sơ lợc hệ thống đảm bảo chất lợng thuốc vai trò kiểm nghiệm, chơng trình bày nhóm phơng pháp hoá học, hoá lý sinh học Cơ sở lý thuyết phơng pháp kiểm nghiệm đà đợc nghiên cứu môn sở nh: phân tích, hoá lý, vi sinh chủ yếu giới thiệu nguyên tắc ứng dơng cđa chóng nh−: hiƯu chn thiÕt bÞ, kü tht xác định nồng độ, giảm thiểu sai số kiểm nghiệm Do hạn chế thời lợng môn học nên đề cập đến số phơng pháp thờng dùng nh: chuẩn độ môi trờng khan, quang phổ phân tử, HPLC Chơng trình bày sơ lợc nội dung kiểm nghiệm dạng bào chế: thuốc viên, thuốc tiêm, thuốc dùng Nhằm mục đích cung cấp cho sinh viên số kiến thức tính bền vững thuốc, làm sở giải thích bất thờng gặp trình kiểm nghiệm đánh giá chất lợng, giới thiệu thêm sơ lợc chơng cuối cùng: độ ổn định tuổi thọ thuốc Kết phân tích đánh giá chất lợng sản phẩm thực hành Kiểm nghiệm dợc phẩm Vì sản phẩm nh bao loại sản phẩm khác lu hành xà hội phải có chất lợng thỏa mÃn nhu cầu ngời tiêu dùng Để đảm bảo chất lợng kết quả, cần thực nhiều biện pháp đồng Đó là: Trang thiết bị phòng thí nghiệm, Kỹ kiểm nghiệm viên, Qui trình kỹ thuật kiểm nghiệm Thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) sở để thực biện pháp nêu Những nội dung đợc giới thiệu chơng trình cao học thuộc chuyên ngành Kiểm nghiệm dợc phẩm độc chất Về cách tiếp cận nội dung, sách không nhắc lại qui trình kỹ thuật đà có Dợc điển mà cung cấp kiến thức cần thiết để sinh viên giải thích đợc qui trình thực hành kiểm nghiệm cho kết tin cậy Sách Kiểm nghiệm dợc phẩm đợc giảng viên Bộ môn Hoá Phân tích Trờng Đại học Dợc Hà Nội biên soạn Sách đà đợc Hội đồng chuyên môn thẩm định sách giao khoa tài liệu dạy học chuyên ngành Dợc Bộ Y tế thẩm định đợc Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy – häc chÝnh thøc cđa Ngµnh Y tÕ giai đoạn Vụ Khoa học Đào tạo xin chân thành cảm ơn giảng viên Bộ môn Hoá Phân tích Trờng Đại học Dợc tham gia biên soạn sách Vì lần đầu xuất nên chắn nhiều thiếu sót, mong nhận đợc ý kiến đóng góp đồng nghiệp sinh viên để sách ngày hoàn thiện Vụ khoa học Đào tạo Bộ Y tế Mục lục Lời nói đầu Chơng Đại cơng Trần Tích Chất lợng thuốc đảm bảo chất lợng 1.1.1 Thuốc yêu cầu chất lợng 1.1 1.1.2 KiĨm tra chÊt l−ỵng thc 1.1.3 HƯ thèng tỉ chức kiểm tra chất lợng thuốc Công tác tiêu chuẩn hoá 16 16 1.2.2 Công tác xây dựng tiêu chuẩn 18 1.2.3 Công tác áp dụng tiêu chuẩn thực tế 22 1.2.4 Giới thiệu Dợc điển Việt Nam 23 KiĨm nghiƯm thc theo tiªu chn 26 1.3.1 LÊy mÉu kiĨm tra 26 1.3.2 TiÕn hµnh kiĨm nghiƯm 31 1.3.3 Nội dung thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP) 34 Tài liệu tham khảo 36 Câu hỏi tự lợng giá 1.3 14 1.2.1 Khái niệm 1.2 12 36 Chơng Kiểm nghiệm thuốc phơng pháp hoá học * Trần Tích, Trần Tử An 2.1 Các phản ứng định tính 37 2.2 Thử giới hạn tạp chất thuốc 48 2.2.1 Mục đích 48 *Phần 2.1 & 2.2 TrÇn TÝch, phÇn 2.3 & 2.4.: TrÇn Tư An 2.2.2 Phơng pháp xác định giới hạn tạp chÊt thuèc 48 2.2.3 Mét sè thuèc thö phản ứng hoá học để xác định giới hạn tạp chất 50 Chuẩn độ acid - base môi trờng khan 51 2.3.1 Vai trò dung môi 51 2.3.2 Khái niệm pH 52 2.3.3 Xác định điểm tơng đơng 53 2.3.4 ứng dụng kiểm nghiệm thuốc 54 Xác định hàm lợng nớc thuốc thải Karl fischer 58 2.4.1 Nguyên tắc 58 2.4.2 Pha chế xác định độ chuẩn 58 2.4.3 Xác định điểm tơng đơng 59 2.4.4 ứng dụng 59 2.5 Định lợng số chất hữu đa chức thuốc thử periodat 60 2.6 ứng dụng cặp ion kiểm nghiệm thuốc 61 Tài liệu tham khảo 65 Câu hỏi tự lợng giá 66 2.3 2.4 Chơng phơng pháp hoá lý kiểm nghiệm thuốc Nguyễn Văn Tuyền 68 68 3.1.2 Quang phỉ hång ngo¹i (IR) 79 3.1.3 Quang phỉ hnh quang 82 Phơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 84 3.2.1 Các thông số đặc trng trình sắc ký 84 3.2.2 Máy HPLC 86 3.2.3 Các kỹ thuËt HPLC 88 3.2.4 H−íng dÉn chän kü thuËt HPLC 3.2 Phơng pháp quang phổ phân tử 3.1.1 Quang phổ hÊp thơ UV − VIS 3.1 94 3.2.5 Chn ho¸ cột HPLC 100 3.2.6 Định lợng phơng pháp HPLC 102 3.2.7 Các phơng pháp định lợng 104 Tài liệu tham khảo 111 Câu hỏi tự lợng giá 111 Chơng Kiểm nghiệm thuốc phơng pháp sinh học Chu Thị Lộc Mở đầu 115 4.1.1 Nguyên tắc 115 4.1.2 Chất chuẩn 116 4.1.3 Đánh giá kết 116 4.2 Kiểm nghiệm thuốc phơng pháp thử động vật 116 4.3 Kiểm nghiệm thuốc phơng pháp thử vi sinh vật 117 4.3.1 Đại cơng vi sinh vËt 117 4.3.2 M«i tr−êng nu«i cÊy vi sinh vËt 121 4.3.3 Thử vô trùng 124 4.3.4 Thử giới hạn vi sinh vật 128 4.3.5 Xác định hoạt lực kháng sinh phơng pháp thử vi sinh vật 131 Tài liệu tham khảo 137 Câu hỏi tự lợng giá 138 4.1 Chơng Kiểm nghiệm dạng bào chế Nguyễn ThÞ KiỊu Anh 5.1 KiĨm nghiƯm thc bét 140 5.2 KiĨm nghiƯm thc viªn nang 145 5.3 KiĨm nghiƯm thc viªn nÐn 147 5.4 KiĨm nghiƯm thc tiªm, thc tiªm trun 149 5.5 KiĨm nghiƯm thc nhá m¾t 153 5.6 KiĨm nghiƯm thc ng d¹ng láng 154 5.7 KiĨm nghiƯm thuốc mỡ 157 5.8 Kiểm nghiệm thuốc đạn, thuốc trứng 159 5.9 Thử độ hoà tan viên nén viên nang 160 5.10 Thử độ rà viên nén viên nang 166 Tài liệu tham khảo 169 Câu hỏi tự lợng giá 169 Chơng Độ ổn định tuổi thọ thuốc Trần Tử An 6.1 Quá trình phát triển nghiên cứu độ ổn định thuốc 171 6.2 Đại cơng độ ổn định thuốc 172 6.2.1 Định nghĩa 172 6.2.2 Một số thuật ngữ liên quan 173 6.2.3 Mục tiêu đánh giá độ ổn định 174 6.2.4 Tiêu chuẩn đánh giá độ ổn định 175 6.2.5 Phân vùng khí hậu 176 Động hoá học dung dịch 177 6.3.1 Bậc phản ứng 177 6.3.2 ảnh hởng nhiệt độ 181 Xác định độ ổn định thuốc 182 6.4.1 Lấy mẫu 182 6.4.2 Phơng pháp thử cấp tốc 183 6.4.3 Phơng pháp thử dài hạn 185 6.4.4 Phơng pháp phân tích đánh giá kết 185 Các dợc chất bền vững 186 Tài liệu tham khảo 188 Câu hỏi tự lợng giá 189 6.3 6.4 6.5 Chơng Đại cơng Mục tiêu học tập Trình bày đợc hệ thống đảm bảo chất lợng thuốc vị trí công tác kiểm nghiệm hệ thống Trình bày đợc nhiệm vụ chủ yếu công tác kiểm nghiệm 1.1 Chất lợng thuốc đảm bảo chất lợng 1.1.1 Thuốc yều cầu chất lợng ã Khái niệm thc: Theo Tỉ chøc y tÕ thÕ giíi, thc lµ chất hay hỗn hợp chất đợc sản xuất đem bán, cung cấp để bán hay giới thiệu sử dụng nhằm mục đích: Điều trị, làm giảm, phòng hay chẩn đoán bệnh tật, tình trạng thể bất thờng triệu chứng bệnh; khôi phục, hiệu chỉnh, thay đổi chức hữu thể ngời (hay ®éng vËt - thc thó y) VËn dơng vµo ViƯt Nam, "Điều lệ thuốc phòng bệnh, chữa bệnh" ban hành 24/1/1991 qui định: Thuốc sản phẩm có nguồn gốc từ động vật, thực vật, khoáng vật, hay sinh học đợc sản xuất để dùng cho ngời nhằm: Phòng bệnh, chữa bệnh Phục hồi, điều chỉnh chức thể Làm giảm triệu chứng bệnh Chẩn đoán bệnh Phục hồi nâng cao sức khoẻ Làm cảm giác phận hay toàn thân Làm ảnh hởng trình sinh sản Làm thay đổi hình dáng thể Vật liệu dùng khoa răng, băng, khâu y tế, đợc coi thuốc Thuốc lu hành thị trờng đa phần tân dợc thuốc y học cổ truyền (là thuốc đợc sản xuất theo phơng pháp y học cổ truyền) Trong có nhiều thuốc dới dạng biệt dợc (biệt dợc thuốc mang tên riêng gọi tên thơng mại riêng sở sản xuất hay * Có tính thực tế: Phơng pháp thử đa phải phù hợp với điều kiện thực tế, có tính khả thi cao (phù hợp trang thiết bị, máy, kĩ thuật, hoá chất, thuốc thử, trình độ ngời ) * Có tính kinh tế: Phơng pháp thử đa tốn mà đáp ứng yêu cầu nêu * Có tính an toàn cao: An toàn lao động bảo vệ sức khỏe (ít dùng hoá chất độc hại, tránh đợc thao tác kỹ thuật phức tạp nguy hiểm ) ã Kinh nghiệm tiến hành xây dựng phơng pháp thử: Phải dựa yêu cầu kỹ thuật để chọn xây dựng phơng pháp thử cho thích hợp Tham khảo tài liệu, tiêu chuẩn tơng tự đà có Kết hợp với tự nghiên cứu, lựa chọn Phải lấy mẫu tiến hành làm thực nghiệm Viết chơng trình dự thảo có kèm thuyết minh, đa bảng kết thực nghiệm, xử lý kết quả, tài liệu tham khảo 1.2.3 Công tác áp dụng tiêu chuẩn thực tế 1.2.3.1 Mục đích ý nghĩa áp dụng tiêu chuẩn mặt công tác toàn công tác tiêu chuẩn hoá Qua áp dụng để: Kiểm chứng lại kết nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn (mức tiêu có phù hợp không? Phơng pháp thử hay sai? ) Xác định hiệu kinh tế tiêu chuẩn (tiêu chuẩn có kích thích cho sản xuất, kích thích tiêu thụ) Trên sở tiếp tục sửa đổi, hoàn thiện nâng cao chất lợng tiêu chuẩn Ngăn chặn việc đa thuốc không đạt tiêu chuẩn lu hành, sử dụng Phát thuốc giả, thuốc chất lợng, phát nguyên nhân vi phạm tìm biện pháp khắc phục 1.2.3.2 Các hình thức áp dụng tiêu chuẩn thực tế ã áp dụng tiêu chuẩn sản xuất: Nghĩa phải thực tiêu chuẩn (kỹ thuật, thủ tục, nguyên tắc qui định có liên quan) đế sản xuất thuốc đạt tiêu chuẩn Thí dụ: Phải kiểm tra xử lý nguyên vật liệu đạt tiêu chuẩn đa vào sản xuất; trình sản xuất phải kiểm tra; tất công đoạn, 100% lô sản xuất sở; kiểm tra thu nhận sản phẩm 22 ã áp dụng tiêu chuẩn kiểm tra chất lợng: Nghĩa tiến hành thực nghiệm tất tiêu yêu cầu kỹ thuật theo phơng pháp thử đà nêu để đánh giá xem thuốc có đạt tiêu chuẩn hay không 1.2.3.3 Các công việc phải thực ã Phổ biến, giải thích, cung cấp tiêu chuẩn tuỳ theo cấp quản lý: Các quan chức năng: Bộ Y tế, Sở Y tế chịu trách nhiệm cung cấp tiêu chuẩn sau duyệt Các quan kỹ thuật: Viện Kiểm nghiệm, Trung tâm Kiểm nghiệm tỉnh, thành phố hớng dẫn giải thích thi hành việc áp dụng tiêu chuẩn ã Lập kế hoạch biện pháp áp dụng tiêu chuẩn: Về tổ chức: Qui định trách nhiệm, quyền hạn cấp quản lý, phận thực Qui định ngời (phải đợc đào tạo để đáp ứng đợc việc thực tiêu chuẩn ) Về kỹ thuật: Soát xét lại trang thiết bị, hoá chất, chất chuẩn, thuốc thử, nhà xởng, phòng thí nghiệm để đáp ứng đầy đủ theo yêu cầu tiêu chuẩn đề ã Kiểm tra áp dụng tiêu chuẩn: Công việc đợc tiến hành thờng xuyên sở hệ thống kiểm tra nhà nớc: Viện Kiểm nghiệm, Trung tâm KiĨm nghiƯm, tra D−ỵc … Néi dung kiĨm tra bao gåm: − KiĨm tra c¬ së vËt chÊt cđa công tác kiểm nghiệm: Tài liệu, trang thiết bị, phòng thÝ nghiƯm, ho¸ chÊt, thc thư … − KiĨm tra nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm tất thuốc lu hành thị trờng 1.2.3.4 Sửa đổi, soát xét lại tiêu chuẩn Đợc tiến hành thấy tiêu chuẩn không phù hợp 1.2.4 Giới thiệu Dợc điển Việt Nam 1.2.4.1 Một số nét chung Dợc điển Việt Nam ã Dợc điển Việt Nam tài liệu bao gồm: Tập hợp tiêu chuẩn nhà nớc (TCVN) thuốc (hoá dợc chế phẩm, huyết vaccin, dợc liệu, chế phẩm đông dợc) Mỗi tiêu chuẩn đợc gọi chuyên luận 23 ã Những qui định chung công tác kiểm nghiệm, giới thiệu phơng pháp kiĨm nghiƯm chung, c¸c ho¸ chÊt, thc thư, thc chn, thị dùng để phân tích đánh giá chất lợng thuốc Một số phụ lục, bảng tra cứu Dợc điển Việt Nam đợc gọi tên theo lần xuất (giống nớc khác), tuân theo qui tắc lần sau phủ nhận lần trớc đó: Dợc điển Việt Nam I: gồm 638 chuyên luận tân dợc 284 chuyên luận đông dợc (tập in 1970, tập bổ sung in 1977, tập đông dợc in lần vào 1983 ) Dợc điển Việt nam II: gồm 357 chuyên luận tân dợc, 64 chuyên luận đông dợc, 32 chuyên luận vaccin (tập in 1990, tËp in 1991 vµ tËp in 1994) Dợc điển Việt nam III: gồm 342 chuyên luận hoá dợc, 276 chuyên luận dợc liệu, 37 chuyên luận chế phẩm đông dợc, 47 chuyên luận chế phẩm sinh học 500 chuyên luận hoá chất thuốc thử (Quá trình biên soạn chuẩn bị tõ 1995-2000, dù th¶o in lÊy ý kiÕn 2000, in thức 2002) 1.2.4.2 Một số qui định chung sử dụng Dợc điển Việt Nam (trong công tác kiểm nghiệm thuốc) Có nhiều qui định, dới nêu tóm tắt nội dung 10 qui định: Tên chuyên luận: lấy tên tên Việt Nam, sau tên Việt Nam tên Latin tên thông dụng khác có Đơn vị đo lờng: sử dụng theo yêu cầu quan đo lờng nhà nớc Việt Nam Khái niệm cân xác nghĩa cân cân phân tích có độ nhạy đến 0,1 mg (0,0001 g) Khái niệm lấy khoảng có ý nghĩa lấy lợng với độ chênh không 10% so với yêu cầu Khái niệm Đến khối lợng không đổi nghĩa xử lí chế phẩm đến sai lần < 0,5 mg Nồng độ phần trăm dẫn coi cách biều diễn theo % KL/TT Còn trờng hợp khác ghi cụ thể Khái niệm alcol dẫn có nghĩa alcol chứa khoảng 96% (TT/TT) ethanol (C2H6O) Ethanol dẫn khác nghĩa ethanol tuyệt đối Độ tan : Qui ớc: Một chất dƠ tan : Khi hoµ 1g chÊt 24 d−íi 1ml dung m«i RÊt tan : Tan : -nt-nt- - 10ml > 10-30 -ntml ml -nt-nt- H¬i tan : -nt- > 30-100 Khã tan : -nt- > 100-1000ml -nt- RÊt khã tan : -nt- >1000-10.000ml -nt- >10.000ml -nt- Thùc tÕ không tan : -nt- Về nhiệt độ: Dùng thang độ bách phân ký hiệu oC Khi không ghi cụ thĨ, qui −íc : NhiƯt ®é chn: 20oC NhiƯt ®é th−êng: 20-30oC N−íc Êm: 40-50oC N−íc nãng: 70-80oC N−íc c¸ch thuỷ: 98-100oC Nhiệt độ thử khối lợng làm khô cho phép hiểu là: 100 oC oC Nhiệt độ nơi bảo quản : Rất lạnh: 40 oC Nung đỏ: 400 oC Đỏ thẫm: 600 oC Đỏ trắng: 900oC Về phơng pháp: Có thể dùng phơng pháp hay phơng tiện khác với qui định Dợc điển TC nhng với điều kiện kết có độ xác tơng đơng Nếu kết khác coi phơng pháp phơng tiện qui định Dợc điển hay TC thức Về hàm lợng: Nếu chuyên luận không ghi giới hạn có nghĩa không đợc 101,0% 25 10 Khi thử độ tinh khiết, phát thấy tạp chất lạ không ghi chuyên luận phải ghi vào kết thư 1.3 KiĨm nghiƯm thc theo tiªu chn Nh− trªn đà nêu, kiểm nghiệm thuốc việc tiến hành phân tích mẫu thuốc đại diện cho lô thuốc phơng pháp hoá học, lý học, hoá lý, sinh học đà đợc qui định để xem thuốc đạt hay không đạt tiêu chuẩn từ định xem có đợc phép lu hành sử dụng hay không Để đánh giá xác, đòi hỏi phải làm tốt việc sau: lấy mẫu kiểm nghiệm, thực hành phân tích, đánh giá kết viết phiếu trả lời (phiếu kiểm nghiệm, phiếu phân tích) 1.3.1 LÊy mÉu kiĨm nghiƯm 1.3.1.1 Mét sè kh¸i niƯm Lô thuốc: Là lợng thuốc xác định loại sản phẩm đợc sản xuất chu kỳ định đáp ứng yêu cầu GMP, đợc coi đồng đợc ghi số lô sở sản xuất nhÃn bao bì Tổng thể: Là toàn đơn vị sản phẩm đợc xÐt T theo tõng tr−êng hỵp tỉng thĨ cã thĨ lô, số lô hay trình sản xuất Đơn vị bao gói: Là dạng bao gói sản phẩm lặp lại lô (thùng, hòm, hộp) Đơn vị đóng gói: Là dụng cụ đóng gói trực tiếp sản phẩm (chai đựng thuốc viên, vỉ thuốc ) Đơn vị sản phẩm: Là đối tợng qui ớc cụ thể lợng sản phẩm định (viên thuốc, ống thuốc, 1g, 1kg ) Mẫu: Là số đơn vị sản phẩm lấy từ tổng thể để thử đợc dùng làm sở để có thông tin định tổng thể Số đơn vị sản phẩm có lô gọi cỡ lô, số đơn vị có mẫu gọi cỡ mẫu Mẫu ban đầu: Là lợng sản phẩm lô thuốc đợc lấy lần hay nhiều đơn vị bao gói Mỗi bao gói lấy lần Mẫu riêng: Là lợng sản phẩm đợc lấy từ mẫu ban đầu đà đợc gộp lại trộn bao gói Mẫu chung: Là lợng sản phẩm đợc lấy từ mẫu riêng đơn vị bao gói gộp lại trộn Mẫu trung bình thí nghiệm: Là lợng sản phẩm đợc lấy từ mẫu chung dùng để tiến hành phép thử qui định (kể làm lại) 26 Mẫu lu: Đợc lÊy tõ mÉu trung b×nh thÝ nghiƯm hay tõ mÉu ban đầu tơng đơng với lợng mẫu thử Mẫu lu dùng để lu lại cần thiết để làm thí nghiệm trọng tái 1.3.1.2 Qui định lấy mẫu Lấy mẫu tập hợp thao tác nhằm lấy lợng mẫu thuốc đại diện để kiểm tra chất lợng Do để kết luận mẫu thuốc mang tính pháp lý, cần phải tuân thủ cách nghiêm ngặt qui định thủ tục lấy mẫu nh sau: ã Đối tợng để lấy mẫu: Với hệ thống tự kiểm tra: Là nguyên liệu dùng làm thuốc, bao bì đóng gói, sản phẩm trung gian, sản phẩm cha đóng gói, thành phẩm Với hệ thống quản lý nhà nớc: Thuốc nguyên liệu làm thuốc trình lu thông tồn trữ kho ã Các trờng hợp lấy mẫu: Trờng hợp tự kiểm tra chất lợng: Phải lấy mẫu kiểm tra toàn lô thuốc sở sản xuất, lu trữ, phân phối Với sở sản xuất thuốc, yêu cầu 100% số lô phải đợc kiểm tra Việc lấy mẫu cán chuyên môn phòng kiểm tra chất lợng sản phẩm (KCS) tiến hành, có chứng kiến cán đơn vị lấy mẫu Thủ trởng đơn vị vào qui định chung có qui định cụ thể cho phù hợp với tình hình sở Trờng hợp kiểm tra giám sát chất lợng tra: Ưu tiên lấy mẫu kiểm tra giám sát thuốc chữa bệnh, có giá trị kinh tế cao, có chất lợng không ổn định đặc biệt có nghi ngờ hàm lợng hiệu lực tác dụng Lấy mẫu để kiểm tra giám sát chất lợng sở sản xuất (lấy 10% số lô sản xuất năm) lấy theo qui định Bộ Y tế, Sở Y tÕ LÉy mÉu ®Ĩ tra ®ét xt trờng hợp có thông tin chất lợng thuốc xấu, thuốc không an toàn, hiệu lực đặc biệt thuốc giả hay thuốc phẩm chất Việc lấy mẫu đợc thực tra viên cán có giấy uỷ nhiệm quan kiĨm tra, tra vµ cã sù chøng kiÕn cán sở ã Các điều kiện cần lu ý lấy mẫu: Nơi lấy mẫu: Tại nơi chứa sản phẩm, môi trờng xung quanh không đợc gây nhiễm bẩn tác động làm thay đổi tính chất mẫu ngợc lại không để mẫu tác động xấu đến môi trờng Ngời lấy mẫu: Phải ngời có chuyên môn định đáp ứng đợc yêu cầu trình lấy mẫu 27 Phải quan sát kiểm tra sơ lô hàng (phân loại cần), nhận xét phải ghi vào biên lẫy mẫu Dụng cụ lấy mẫu: Sạch, khô, đáp ứng yêu cầu cần lẫy mẫu Đồ đựng mẫu: Đáp ứng yêu cầu lấy mẫu (sạch, không làm hỏng mẫu, khô, có nhÃn ghi chép đầy đủ ) Thao tác lấy mẫu: Phải thận trọng, tỷ mỉ, quan sát cẩn thận Phơng thức lấy mẫu: Ng−êi lÊy mÉu ph¶i tù tay lÊy mÉu, ghi nh·n, làm biên bản, đóng gói niêm phong bảo đảm bảo quản mẫu Đặc biệt lu ý phải lấy chữ ký xác nhận đơn vị đợc lấy mẫu 1.3.1.3 Tiến hành lấy mẫu Sơ đồ lấy mẫu: Việc lấy mẫu phải bảo đảm cho đợc tính khách quan, đại diện cho đợc chất lợng thuốc cần lấy kiểm tra Vì vậy, phải lấy theo hớng dẫn qui trình (hình 1.1) Lô thuốc Mẫu riêng Mẫu chung Mẫu trung bình thí nghiệm Mẫu gửi Mẫu lu së MÉu l−u ë (hc lÊy) kiĨm nghiƯm tra Mẫu lu Mẫu để làm phận kiểm nghiệm kiểm nghiệm Hình 1.1 Sơ đồ qui trình lấy mẫu, lu mẫu 28 - Từ lô sản xuất lấy đơn vị bao gói cách ngẫu nhiên, cỡ mẫu ban đầu lấy theo dẫn phần sau - Trộn mẫu ban đầu gộp thành mẫu riêng đơn vị bao gói - Trộn mẫu riêng thành mẫu chung - Từ mẫu chung lấy lợng mẫu trung bình thí nghiƯm - Tõ mÉu trung b×nh thÝ nghiƯm lÊy thành mẫu lu mẫu thử để kiểm nghiệm Sau lÊy mÉu xong, ng−êi lÊy mÉu tù tay dán nhÃn niêm phong, bao gói (phải có chữ ký xác nhận ngời lấy mẫu sở đợc lấy mẫu) biên lấy mẫu (cũng phải có đủ chữ kí xác nhận) Lấy mẫu cụ thể: Căn vào lô thuốc phải lấy mẫu, xem xét phân loại tiến hành lấy nh sau: ã Lấy mẫu thuốc có phân liều (lô sản phẩm thuộc dạng thuốc có phân liều) Từ lô sản phẩm lấy đơn vị bao gói cách ngẫu nhiên bất kỳ: Các gói đợc lấy phải độc lập với dự kiến ngời lấy mẫu (không nên lựa chọn theo cảm quan lấy mẫu xấu hay mẫu tốt) Lô thuốc phải ®ång nhÊt, hỵp lý vỊ sè l−ỵng hay khèi l−ỵng (Thí dụ không 500.000 viên với thuốc viên, không 50.000 ống với dạng ống ) Số bao gói lô lấy để tạo mẫu ban đầu tính theo công thức : n = 0,4 ì N Trong ®ã: n: sè bao gãi lÊy N: sè ®¬n vị bao gói cuối lô (thí dụ với thuốc tiêm: ống đóng hộp giấy, hộp giấy đóng hòm đơn vị bao gói cuối hòm) Chú ý: + Khi tính theo công thức trên, phần thập phân nhỏ 0,5 bỏ qua, lớn 0,5 tăng thêm đơn vÞ + Khi N > 100 l−u ý nmax ≤ 30 + Khi N < 100 cã thĨ dïng b¶ng: N -10 11 - 40 41 - 80 81 - 100 n 29 • LÊy mẫu sản phẩm chất rắn (hạt, bột, viên): Tr−êng hỵp mét bao gãi: + Tr−íc lÊy, xem xét sản phẩm có đồng không, không đồng phải chọn riêng loại lấy theo loại + Trờng hợp sản phẩm hạt, cục, trừ trờng hợp phải xác định cỡ hạt, tất phải đợc nghiền nhỏ thành bột (không đợc làm ảnh hởng tới tính chất sản phẩm) + Lấy mẫu ban đầu vị trí khác nhau: trên, giữa, dới sau trộn thành mẫu chung + Dàn lợng mẫu chung thành lớp phẳng hình vuông dày không cm, chia mẫu thành đờng chéo, bỏ phần đối diện, trộn phần lại chia tiếp lợng mẫu lại tơng ứng với 2-4 lần mẫu thử cần lấy, mẫu trung bình thí nghiệm + Chia mẫu trung bình thí nghiệm thành mẫu lu mẫu kiểm nghiệm Bỏ Bỏ Đối với thuốc viên chØ ®ãng mét bao gãi: cịng lÊy mÉu ë ba vị trí khác bao gói, chai, lọ sau trộn thành mẫu chung, mẫu trung bình thí nghiệm nh Trờng hợp sản phẩm đóng thành nhiều bao gói: lấy mẫu ban đầu theo công thức: n = 0,4 ì N nêu ã Lấy mẫu sản phẩm lỏng: Trờng hợp bao gói: Nếu sản phẩm đồng lấy mẫu vị trí đợc Nếu không ®ång nhÊt, tr−íc lÊy mÉu ph¶i khy ®Ịu, sau ®ã míi lÊy mÉu Tr−êng hỵp nhiỊu bao gãi : lấy theo công thức : n = 0,4 ì N Nếu chai lọ nhỏ lấy hết thể tích ã Lấy mẫu sản phÈm thc mì, bét nh·o: TiÕn hµnh lÊy mÉu nh− sản phẩm lỏng, rắn nhng ý khuấy kỹ, trộn để đợc hỗn hợp đồng nhất, sau lấy mẫu ã Lấy mẫu thành phẩm cha đóng gói lẻ: Thờng thành phẩm chứa bao gói lớn để chuyên chở đến sở đóng gói lẻ Nếu lô sản phẩm có - bao gói mở bao gói; 30 lô sản phẩm có từ bao gói trở lên mở bao gói Lấy mẫu ban đầu vị trí khác bao gói Sau trộn mẫu ban đầu lại với để tạo mẫu thí nghiệm Bao gói dán nhÃn: Sau lẫy mẫu cho vào đồ đựng, ngời lấy mẫu bao gói, dán nhÃn niêm phong mẫu, làm biên lấy mẫu Lu ý phải có chữ ký xác nhận sở đợc lấy mẫu nhÃn niêm phong biên lấy mÉu 1.3.2 TiÕn hµnh kiĨm nghiƯm 1.3.2.1 NhËn mÉu Bé phận nhận mẫu quan kiểm nghiệm phải kiểm tra xem mẫu có đáp ứng đủ yêu cầu sau không: Mẫu phải đợc lấy theo thủ tục đà qui định Mẫu phải đợc đóng gói niêm phong có nhÃn ghi đủ thông tin cần thiết (nhÃn gốc, tên thuốc, số lô sản xuất, tên tiêu chuẩn yêu cầu kiểm tra ) Các mẫu tra lấy phải có kèm biên lấy mẫu Các mẫu gửi phải kèm công văn giấy giới thiệu Nếu mẫu xin phép sản xuất phải kèm tài liệu theo qui định thuốc xin đăng ký sản xuất Nếu mẫu nhận qua đờng bu điện, phải kiểm tra kỹ niêm phong sau báo lại cho nơi gửi mẫu, sau nhận đợc ý kiến trả lời nơi gửi mẫu tiến hành kiểm nghiệm 1.3.2.2 Kiểm nghiệm, xử lý kết Công việc phận kỹ thuật thực Thông thờng gồm nội dung sau : Chuẩn bị tài liệu: theo TCVN TC Chuẩn bị dụng cụ, hoá chất, máy đáp ứng đủ yêu cầu mà tiêu chuẩn qui định Bố trí thí nghiệm cách hợp lý để có đủ mẫu làm không làm nhiễm bẩn biến chất mẫu cần thử Tiến hành thí nghiệm phân tích theo tiêu chuẩn Ngời làm kiểm nghiệm phải có sổ ghi chép đầy đủ sè liƯu tiÕn hµnh thÝ nghiƯm, sỉ nµy gäi Sổ tay kiểm nghiệm viên Sổ tay kiểm nghiệm viên đợc coi chứng từ gốc số liệu sau công bố phiếu trả lời kết kiểm nghiệm (gọi phiếu kiểm nghiệm) Xử lý số liệu thực nghiệm để định xem tiêu đà thử theo tiêu chuẩn đạt hay không đạt yêu cầu 31 1.3.2.3 Viết phiếu trả lời kết Bằng phiếu kiểm nghiệm hay phiếu phân tích Phiếu kiểm nghiệm văn pháp lý tổ chức kiểm tra chất lợng thuốc, xác nhận kết kiểm nghiệm theo tài liệu kỹ thuật hợp pháp mẫu thuốc Phiếu phân tích văn pháp lý xác nhận kết phân tích hay nhiỊu tiªu chÝ tiªu chn kü tht cđa mẫu thuốc Do vậy, sau hoàn thành thí nghiệm xử lý số liệu đánh giá kết quả, kiểm nghiệm viên phải viết vào phiếu trả lời nội (cha phải phiếu thức), ký tên chịu trách nhiệm đa cho cán phụ trách phòng duyệt lại, trớc đa phòng chức trình lÃnh đạo duyệt lần cuối, sau trả lời thức phiếu quan kiểm nghiệm (gọi phiếu kiĨm nghiƯm hay phiÕu ph©n tÝch) PhiÕu kiĨm nghiƯm chØ cần có chữ ký dấu giám đốc quan kiểm nghiệm đơn vị Câu chữ viết phiếu kiểm nghiệm phải rõ ràng, xác, gọn, đầy đủ thống Nội dung phiếu kiểm nghiệm phải có: Phần tiêu đề (bao gồm tên quan kiểm nghiệm, số phiếu kiểm nghiệm, tên mẫu kiểm nghiệm, lý lịch mẫu kiểm nghiệm), tiêu thử kết quả, kết luận cuối mẫu thuốc kiểm nghiệm Dới mẫu thông dụng cđa mét phiÕu kiĨm nghiƯm (xem ë trang sau) 1.3.2.4 Lu mẫu kiểm nghiệm quan kiểm nghiệm Mẫu lu phải đợc đánh số với số đăng ký mẫu thử loại, nhng có nhÃn riêng với chữ mẫu lu bảo quản điều kiện theo qui định chung, mẫu đợc sử dụng đến trờng hợp có tranh chấp kết đà công bố (ë phiÕu kiĨm nghiƯm) Th«ng th−êng, mÉu l−u lÊy tõ phần mẫu đà lấy để thử, số lợng lấy phải giống nh mẫu lấy để thử 32 Bé Y tÕ Céng hoµ x∙ héi chđ nghÜa ViƯt Nam Tên quan kiểm nghiệm thuốc Độc lập - Tự - Hạnh phúc Địa quan PhiÕu kiĨm nghiƯm MÉu kiĨm nghiƯm: Viªn nang Cephalexin 500mg Nơi sản xuất: Công ty Dợc phẩm X Số lô, hạn dùng: Số đăng ký: Ngời nơi gửi mẫu: Yêu cầu kiểm nghiệm (ghi rõ nội dung, số, ngày, tháng, năm công văn hay giấy tờ kèm theo): Ngày tháng, năm nhận mẫu: Số đăng ký KN: Ngời nhận mẫu: Thử theo; Dợc điển Việt Nam III Tình trạng mẫu nhận mở niêm phong để kiĨm nghiƯm:…………… Yêu cầu Kết Tính chất: Nang nhẵn bóng, không méo mó, bột thuốc bên đồng Định tính: Chế phẩm phải có phản ứng đặc trng cephalexin Nớc: Không đợc qúa 10% Độ đồng khối lợng: Khối lợng trung bình viên 7,5% Độ hoà tan: Không 80% cephalexin (C16H17O4S) ghi nhÃn đợc hoà tan 45 phút Đạt (86,5%) Định lợng: Hàm lợng cephalexin khan (C16H17O4S) từ 92,5110% so với lợng ghi nhÃn Đạt (98,6%) Đạt Đúng Đạt (6,75%) Đạt Kết luận: Mẫu thử đạt yêu cầu kiểm tra chất lợng theo tiêu chuẩn Dợc điển Việt Nam III Hà Nội, ngày tháng năm Thủ trởng quan (Ký đóng dấu) 33 Các mẫu lu phải đợc giữ lại theo thời gian qui định Các mẫu có hạn dùng phải lu tiếp tháng kể từ hết hạn dùng Khi hết thời gian lu, quan lập biên xử lí theo qui chế Sổ sách, phiếu kiểm nghiệm phải lu giữ năm Khi hết hạn lu, muốn huỷ phải đợc giám đốc quan duyệt 1.3.3 Nội dung thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP) Mục đích GLP nhằm xây dựng đợc đơn vị làm công tác kiểm nghiệm đáp ứng đầy đủ yêu cầu công tác kiểm tra chất lợng thuốc đề ra, để đảm bảo kết phép phân tích thu đợc có tính chọn lọc cao, xác đắn, có tính pháp lí Đồng thời giúp cho việc tra cứu tìm đợc nhanh chóng nguồn gốc sai sót xảy gặp phải Vì vậy, GLP qui định nhằm đảm bảo thuốc có chất lợng tốt trình sản xuất, tồn trữ kho lu thông phân phối đến tay ngời sử dụng Cụ thể qui định chặt chẽ đợc chuẩn hoá cho sở kiểm nghiệm phải tuân thủ mặt: nhân sự, tổ chức, sở vật chất, trang thiết bị, hoá chất thuốc thử, qui trình thử nghiệm, điều khoản kiểm tra, báo cáo kết quả, lu giữ số liệu 1.3.3.1 Về tổ chức nhân Một phòng kiểm nghiệm thuốc phải có đủ phận chuyên môn, hậu cần, đăng ký lu trữ mẫu có chức nhiệm vụ rõ ràng, đợc xây dựng đợc ngời có thẩm quyền ban hành Các nhân viên phải đợc đào tạo huấn luyện chuyên môn để thực đợc nhiệm vụ đợc giao có tinh thần trách nhiệm cao Các nhân viên phải mặc trang phục theo qui định, phải đợc kiểm tra sức khoẻ, không làm nhiễm bẩn vào phép thử dụng cụ, hệ thống thử nghiệm 1.3.3.2 VỊ c¬ së vËt chÊt chung − − Phải đảm bảo tính biệt lập: sở thí nghiệm phải không bị nhiễm bẩn môi trờng phận lân cận khác, bảo đảm vệ sinh theo qui định 34 Phải có diện tích làm việc phù hợp với yêu cầu đặt ra: Có đủ diện tích, có qui mô,kích thớc xây dựng thích hợp cho phép xếp trật tự, hợp lí dụng cụ, trang thiết bị Có môi trờng tốt về: chiếu sáng, thông gió, nhiệt độ, độ ẩm Bảo đảm công tác an toàn, phơng tiện bảo hộ lao động, sử dụng bảo quản chất độc hại, xử lý chất thải 1.3.3.3 Trang thiết bị Phải đợc trang bị đầy đủ trang thiết bị để đáp ứng thích hợp yêu cầu thử nghiệm Các trang thiết bị cần đợc lựa chọn, chuẩn hoá, có chất lợng Thiết bị phải đặt vị trí thích hợp tiện cho sử dụng, vận hành,kiểm tra, vệ sinh, bảo dỡng Định kỳ phải đợc kiểm tra, chuẩn hoá, bảo dỡng Phải có nội qui vận hành, hớng dẫn sử dụng, có cá nhân chịu trách nhiệm 1.3.3.4 Cơ sở vật chất cho phép thử Tất phép thử phải có qui trình đợc viết chi tiết đợc chuẩn hoá.Mọi hoá chất, thuốc thử, chất chuẩn phải đáp ứng yêu cầu qui định Thuốc thử, hoá chất, dung dịch đà bị biến chất hay hạn không đợc phép sử dụng 1.3.3.5 Qui định nguyên tắc, sở cho phép thử định tính, thử độ tinh khiết, định lợng hàm lợng, hay hoạt lực thuốc, độ bền vững thuốc, qui định mẫu thử, thuốc thử chất đối chiếu 1.3.3.6 Qui định qui trình hớng dẫn thử nghiệm Qui trình hớng dẫn thử nghiệm phải rõ ràng, xác, đợc chuẩn hoá đợc lÃnh đạo duyệt thông qua Kiểm nghiệm viên tiến hành thử nghiệm phải báo cáo cách chi tiết tợng gặp phải trình thử nghiệm với phụ trách 1.3.3.7 Qui trình báo cáo kết Phải báo cáo đầy đủ thẫy rõ : mục đích phép thử nghiệm, nơi thử nghiệm, tên mẫu thử, ngày thử nghiệm, phơng pháp áp dụng để thử, ngời thử nghiệm, phơng pháp thống kê áp dụng để phân tích số liệu, kết thử nghiệm bàn luận, kết luận, ký xác nhận, nơi lu trữ mẫu lu, hồ sơ, tài liệu 35 Tài liệu tham khảo Bộ Y tế (2002) Dợc điển Việt Nam III NXB Y häc Hµ Néi Bé Y tÕ (2002) Các văn quản lý nhà nớc lĩnh vực Dợc NXB Y học Hà Nội Đặng Văn Hoà (2001) Giáo trình kiểm nghiệm thuốc Đại học Y Dợc Thành phố Hồ Chí Minh Liên hiệp xí nghiệp Dợc Việt Nam (1990) Hớng dẫn thực hành sản xuất thuốc tốt (sách dịch) NXB Ngoại Văn Hà Nội Câu hỏi tự lợng giá 1.1 Mục tiêu công tác kiểm tra chất lợng thuốc? Các yêu cầu để đạt mục tiêu ? 1.2 Nội dung công tác kiểm tra chất lợng thuốc? Điều kiện để thuốc đợc đa vào lu thông, phân phối, sử dụng? Các yếu tố ảnh hởng đến chất lợng thuốc ? 1.3 Thế thuốc đạt không đạt tiêu chuẩn? Thuốc giả mạo? Thuốc phẩm chất? 1.4 Trình bày hệ thống tổ chức kiểm tra chÊt l−ỵng thc cđa ViƯt Nam? 1.5 Néi dung chÝnh công tác tiêu chuẩn hoá? Nội dung tiêu chuẩn thuốc? 1.6 Trình bày phơng pháp xây dựng tiêu chuẩn yêu cầu kỹ thuật? vể phơng pháp thử? Yêu cầu chất lợng phơng pháp thử ? 1.7 Nội dung công tác áp dụng tiêu chuẩn thực tế? 1.8 Trình bày số qui định chung sử dụng Dợc điển Việt Nam (dùng công tác kiểm nghiệm thuốc)? 1.9 Cách tiến hành lấy mẫu để kiểm nghiệm? 1.10 Trình bày nhiệm vụ chủ yếu tiến hành kiĨm nghiƯm? 1.11 Néi dung chÝnh cđa thùc hµnh tèt phßng kiĨm nghiƯm thc? 36 ... hoµ 1g chÊt 24 d−íi 1ml dung m«i RÊt tan : Tan : -nt-nt- - 10 ml > 1 0-3 0 -ntml ml -nt-nt- H¬i tan : -nt- > 3 0 -1 00 Khã tan : -nt- > 10 0 -1 000ml -nt- RÊt khã tan : -nt- >10 0 0 -1 0.000ml -nt- >10 .000ml... đầu 11 5 4 .1. 1 Nguyên tắc 11 5 4 .1. 2 Chất chuẩn 11 6 4 .1. 3 Đánh giá kết 11 6 4.2 Kiểm nghiệm thuốc phơng pháp thử động vật 11 6 4.3 Kiểm nghiệm thuốc phơng pháp thử vi sinh vật 11 7 4.3 .1 Đại cơng... lợng 1. 1 .1 Thuốc yêu cầu chất lợng 1. 1 1. 1.2 KiĨm tra chÊt l−ỵng thc 1. 1.3 HƯ thèng tỉ chøc kiểm tra chất lợng thuốc Công tác tiêu chuẩn hoá 16 16 1. 2.2 Công tác xây dựng tiêu chuẩn 18 1. 2.3