RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ BỆNH VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH – PHẦN 1 ppsx

RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ BỆNH VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH – PHẦN 1 Theo tài liệu của Tổ chức Y tế thế giới, ở các nước phát triển, tử vong nhiều nhất là do bệnh tim 32% mà chủ yếu là bệnh vữa xơ độn

RỐI LOẠN LIPID MÁU VÀ BỆNH VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH – PHẦN 1

Theo tài liệu của Tổ chức Y tế thế giới, ở các nước phát triển, tử vong nhiều nhất là do bệnh tim (32%) mà chủ yếu là bệnh vữa xơ động mạch (VXĐM), rồi đến tai biến mạch não (13%), nhiều hơn hẳn các loại bệnh khác

Ở nước ta, bệnh VXĐM với các biểu hiện lâm sàng như suy vành, đột tử, nhồi máu cơ tim (NMCT), nhồi máu não trước đây ít gặp, đang có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển của xã hội Điều tra của Nguyễn Văn Tảo năm

1987 khi mổ 150 tử thi ở bệnh viện 108 cho thấy tổn thương VXĐM đã có ở 23%

số người thuộc lứa tuổi 18 - 24 (độ I), ở 58% thuộc lứa tuổi 25 - 29 (độ I và II) và

ở 100% thuộc lứa tuổi 30 với mức độ nặng dần lên theo tuổi

Cho đến nay, người ta vẫn còn chưa rõ nguyên nhân gây VXĐM nhưng đã

phát hiện được nhiều yếu tố nguy cơ tác động đến sự hình thành và phát triển bệnh Trong các yếu tố nguy cơ đó, chứng rối loạn lipid máu được coi là một

trong những yếu tố quan trọng nhất

I ĐẠI CƯƠNG VỀ SINH HOÁ LIPID

Các chất lipid được xác định về phương diện vật lý bởi tính chất không hoà tan được trong nước, chỉ hoà tan trong các dung môi hữu cơ, về phương diện hoá học bởi sự kết hợp cơ bản giữa 1 alcol (glycerol, sterol mà chất quan trọng nhất là cholesterol ) và 1 acid béo (no hoặc không no) nhờ có liên kết este; sự kết hợp này cho các lipid đơn giản hoặc mỡ trung tính, nếu kết hợp thêm với acid phosphoric, các base amin, các loại đường thì cho các lipid phức tạp

1 Phân loại các lipid :

a) Lipid đơn giản:

- Glycerid: là este của glycerol và acid béo Có 3 loại glycerid:

monoglycerid, diglycerid và triglycerid Monoglycerid và diglycerid có trong cơ thể với nồng độ rất thấp trừ ở niêm mạc ruột, monoglycerid là dạng hấp thu vào trong cơ thể của triglycerid từ thức ăn được thuỷ phân; triglycerid có nhiều hơn, chiếm khoảng 95% của tổ chức mỡ, khoảng 30% lipid của gan, 10% lipid của máu

- Sterid: là este của sterol và acid béo; trong cơ thể cholesterol este-há là

dạng vận chuyển các acid béo quan trọng trong máu

- Cerid: là este của các acid béo chuỗi dài với các alcol mạch thẳng có trọng

lượng phân tử cao, cerid là thành phần cấu tạo của sáp ong, sáp thực vật hoặc là

dạng dự trữ của một số thực vật, có vai trò bảo vệ các mô, không có vai trò chuyển hoá quan trọng

b) Lipid phức tạp : về thành phần cấu tạo, ngoài acid béo và alcol còn có

những chất khác chứa nitơ, phospho, lưu huỳnh, ose, protein Có 3 loại chính căn cứ vào nhân cơ bản:

- Loại có nhân là acid phosphatidic: các glycero-phospho-aminolipid như

lecithin có nhiều trong lòng đỏ trứng, cephalin và phosphatidyl serin có nhiều trong não

- Loại có nhân là phosphatidyl-inositol có nhiều trong tế bào, tổ chức động

vật (gan, não), thực vật (lạc, đậu tương)

- Loại có nhân là sphingosin: các sphingolipid như ceramid, sphingomyelin,

cerebrosid, gangliosid, sulfatid có trong tổ chức thần kinh, não, võng mô, lạc, hạch

Từ phospholipid để chỉ các lipid phức tạp có chứa acid phosphoric

2 Các lipoprotein :

Lipid di chuyển trong máu dưới dạng kết hợp với apoprotein và mang tên

lipoprotein Bằng điện di và siêu ly tâm, người ta đã tách lipoprotein ra nhiều

thành phần:

Bảng 1 Các thành phần của lipoprotein máu

Lipoprotein Cholestero

l tự do

Cholester

ol este

Triglyceri

d

Phospho-lipid

Apoprotein

Chylomicro

n

0,5 - 1% 1 - 3% 86 - 94% 3 - 8% 1 - 2%

VLDL 6 - 8 12 - 14 55 - 65 12 - 18 5 - 10

LDL 5 - 10 35 - 40 8 - 12 20 - 25 20 - 24

HDL 3 - 5 14 - 18 3 - 6 20 - 30 45 - 50

IDL 7 - 9 27 - 33 15 - 27 19 - 23 15 - 19

- Chylomicron do các tế bào niêm mạc ruột tạo nên từ mỡ trong thức ăn,

chứa nhiều triglycerid ngoại lai đổ vào mạch dưỡng chấp

- VLDL (Very Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng rất thấp

chủ yếu do gan, một phần nhỏ do ruột tổng hợp, mang nhiều triglycerid nội sinh

- IDL (Intermediary Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng trung

gian là các chất dư còn lại (remnant) sau chuyển hoá VLDL

- LDL (Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp, do chuyển

hoá từ VLDL và IDL, mang apoprotein B, có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol đến các tổ chức Có 3 typ LDL: I, II và III, typ III có kích thước nhỏ, đặc dễ chui vào lớp dưới nội mạc thành mạch gây VXĐM

- HDL (High Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng cao, mang

apoprotein AI , có nhiệm vụ vận chuyển cholesterol dư thừa từ các tế bào về gan

Lipoprotein (a) được phát hiện sau này (1963, Berg) do gan tổng hợp mang

nhiều cholesterol, apoprotein (a) và B

3 Phân loại các rối loạn lipid máu :

a) Phân loại theo Fredrickson:

Bảng 2 Các typ rối loạn lipoprotein máu

Typ I IIa IIb III IV V

Cholesterol     BT/ 

Triglycerid  BT    

Lipoprotei

n

 chylo-micron

 LDL  LDL

VLDL

 IDL 

VLDL

 VLDL + chylom

(BT = bình thường)

Từ 1965, Fredrickson đã phân chứng rối loạn lipoprotein máu vào 5 typ, sau

này do typ II được tách ra thành IIa và IIb, bản phân loại mới trở thành bản phân loại quốc tế

Theo Turpin, 99% các trường hợp rối loạn lipoprotein máu xảy ra với 3 typ: IIa, IIb và IV, 99% các trường hợp bị VXĐM nằm trong các typ IIa, IIb, III và IV [12] Lipoprotein (a) cũng gây VXĐM

b) Phân loại theo de Gennes:

Trên lâm sàng, de Gennes cũng đề nghị một bản phân loại đơn giản hơn dựa trên các thông số chính là cholesterol và triglycerid :

- Tăng cholesterol máu đơn thuần

- Tăng triglycerid máu đơn thuần

- Tăng lipid máu hỗn hợp (cả cholesterol và triglycerid)

Hiện nay ở nhiều labô sinh hoá bệnh viện nước ta, với các thiết bị hiện đại, các xét nghiệm cholesterol (CT), triglycerid (TG), HDL-C đã trở thành thường quy, từ đó tính ra LDL-C theo công thức của Friedwald:

LDL-C mmol/l = CT - (HDL-C) - (TG/2,2)

hoặc LDL-C mg/dl = CT - (HDL-C) - (TG/5)

(với điều kiện TG <4,6 mmol/l hoặc <400 mg/dl), một số nơi còn định lượng được apo-rotein AI và B nên ngoài cách phân loại chính theo de Gennes, các thày thuốc còn biết được thay đổi của HDL, LDL và các apoprotein nữa

Trên thực tế lâm sàng, rối loạn lipid máu được xác định khi có tăng cholesterol toàn phần, tăng triglycerid, tăng LDL-C, giảm HDL-C, giảm apoprotein AI, tăng apoprotein B

II MỐI LIÊN QUAN GIỮA LIPID VÀ BỆNH VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH

1 Cholesterol máu và bệnh vữa xơ động mạch:

a) Các bằng chứng về mối liên quan giữa cholesterol và VXĐM

- Cholesterol este là thành phần quan trọng trong mảng vữa xơ

- Từ thập kỷ 30 thế kỷ trước, đã có 2 nghiên cứu độc lập của Muller và của Thannhauser cùng Magendantz phát hiện có mối tương quan giữa tăng cholesterol máu và bệnh VXĐM

- Nghiên cứu Framingham (1971, Kannel và cs) trên >5.000 bệnh nhân theo dõi trong 14 năm thấy nguy cơ bệnh mạch vành là 1 khi cholesterol <2g/l, tăng lên 2,25 và 3,25 khi cholesterol tăng lên 2,4 - 2,5 g/l và >2,6 g/l

- Nghiên cứu MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial, 1986) trên

361.662 nam tuổi 35 - 57 trong 6 năm thấy nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành không có khi cholesterol <1,4 g/l, tăng nhẹ khi cholesterol từ 1,4 tăng lên 2g/l nhưng tăng gấp 3 lần khi cholesterol tăng lên 3 g/l

- Nghiên cứu PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study, 1985)

trên >30.000 người theo dõi trong 6 năm thấy NMCT là 29,4% khi cholesterol

>3g/l và HDL-C <0,35 g/l, giảm xuống 0,6% khi cholesterol <2 g/l và HDL-C

>0,55 g/l, là 9,4% khi triglycerid <1,5 g/l tăng lên 12,8% khi TG >2 g/l

- Các nghiên cứu về giải phẫu thi thể khi tử vong của Newman và cs (1986) trên người trẻ (tuổi trung bình 18), của Holme và cs (1985) trên người ở lứa tuổi trung niên thấy có mối tương quan giữa các vạch lipid ở động mạch chủ và các tổn thương VXĐM phát triển với nồng độ cholesterol và LDL-C

- Các nghiên cứu về chụp động mạch vành cũng chứng minh có mối tương quan thuận giữa bệnh mạch vành với nồng độ cholesterol, LDL-C và apo B

(Schmidt và cs [1985], Romm và cs [1991] )

- Anderson và cs cũng ở Framingham (1987) theo dõi số người sống trong

30 năm thấy tỷ lệ sống lần lượt từ 85% giảm xuống 77%, 73% và 68% nếu

cholesterol ban đầu từ 1,8 g/l tăng lên 1,81 - 2,2 g/l, 2,21 - 2,6 g/l và >2,6 g/l

b) Làm giảm cholesterol máu là làm giảm nguy cơ tai biến mạch vành :

- Nghiên cứu LRC (Lipid Research Clinic Coronary Primary Prevention Trial, 1984) trên 3.806 nam, tuổi 40 - 49, dùng cholestyramin và chế độ ăn so sánh

với placebo, theo dõi trong 7,4 năm thấy giảm được 13,9% cholesterol, 20,3% LDL-C, đồng thời giảm 19% NMCT không tử vong, 24% tử vong do bệnh mạch vành; nếu làm giảm được 1% cholesterol thì giảm được 2% nguy cơ bệnh mạch vành, giảm 20% LDL-C thì giảm được 40% nguy cơ đó; với cholesterol >1,8 g/l thì cứ tăng 0,1 g/l sẽ tăng 5% tử vong chung và 9% tử vong do bệnh mạch vành

- Nghiên cứu 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) trên 4.444

bệnh nhân dùng simvastatin so sánh với placebo, theo dõi trong 5,4 năm thấy thuốc làm giảm 25% cholesterol, 35% LDL-C, tăng 8% HDL-C, giảm 37% NMCT không tử vong, 32% nhu cầu tái tạo mạch vành, 42% tử vong do tim, 30%

tử vong chung

- Năm 1995, Gould và cs phân tích 35 nghiên cứu lớn ở nhiều nước, ngẫu nhiên, có đối chứng trên 77.257 bệnh nhân được theo dõi trong 2 - 12 năm thấy nếu làm giảm 20% cholesterol thì làm giảm được 18,1% tử vong chung và 24,1%

tử vong do bệnh mạch vành

- Những nghiên cứu gần đây như REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study) dùng pravastatin, FATS (Familial Atherosclerosis Treatment Study, 1990) dùng lovastatin và colestipol hoặc niacin, SCOR (San Francisco Specialized Center of Research, 1990) dùng lovastatin và colestipol, MAAS (Multicenter Anti-Atheroma Study, 1994) dùng simvastatin có kiểm tra các tổn thương vữa xơ trên

phim chụp động mạch vành trước và sau điều trị lại cho thấy các thuốc không những đã hạn chế sự phát triển mà còn làm thoái triển đáng kể các mảng vữa xơ

Người ta đã giải thích khi có tăng LDL và cholesterol, LDL dễ bị oxy hoá do không được chuyển hoá hết theo con đường các thụ thể, LDL III nhỏ và đặc dễ được hình thành và chui vào lớp dưới nội mạc, tại đó gây hoá hướng monocyt - đại thực bào; các tế bào này cùng tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn, tiểu cầu và cả lymphocyt T đều tham gia hoá LDL, sau đó đại thực bào thu nhận LDL oxy-hoá để trở thành tế bào bọt, khi quá tải thì tế bào bọt bị vỡ, đổ cholesterol ra ngoài

tế bào tạo nên các vạch lipid, tổn thương đầu tiên của VXĐM LDL oxy-hoá còn gây độc cho tế bào nội mạc thành mạch, làm rối loạn hoạt động của các thụ thể như ức chế nội mạc tổng hợp và tiết các yếu tố giãn mạch nhất là EDRF/NO, làm giảm tiết t-PA, tăng tiết PAI-1 gây xu thế tăng đông, ngoài ra còn làm tiểu cầu dễ

bị kết tập và tiết ra thromboxan A2 gây co mạch, càng làm rối loạn chức năng điều hoà trương lực thành mạch Tăng LDL còn làm cho các mảng vữa xơ trở nên không chắc, dễ bị nứt loét, tạo tiền đề cho huyết khối hình thành gây tắc lòng mạch

2 Triglycerid máu và bệnh vữa xơ động mạch:

Trước đây ý kiến còn chưa thống nhất nhưng hiện nay đã có đủ bằng chứng

để khẳng định tăng triglycerid là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch vành

a) Các bằng chứng về mối liên quan giữa triglycerid và vữa xơ động mạch:

- Các lipoprotein chứa nhiều triglycerid: trừ chylomicron, các lipo-protein khác chứa nhiều triglycerid như IDL, -VLDL, apo B, CIII và E đều gây vữa xơ động mạch (Hacel, 1994, Davignon và cs 1996)

- 1959, nghiên cứu ca bệnh-chứng của Albrink và Man thấy triglycerid khi đói tăng ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành

- 1965, Brown và cs thấy tăng tần suất bệnh mạch vành ở bệnh nhân có tăng triglycerid máu

- Austin, Hokanson và cs (1996) phân tích 17 nghiên cứu với 46.413 nam

và 5 nghiên cứu vối 10.864 nữ thấy cứ tăng 1 mmol/l triglycerid thì tăng nguy cơ bệnh mạch vành lên 32% ở nam và 76% ở nữ

- Nghiên cứu PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study, 1992): ở 5% của nhóm >4000 người có triglycerid cao >200 mg/dl và

LDL-C/HDL-C >5 thì có gần 30% bị bệnh mạch vành

b) Làm giảm triglycerid máu là làm giảm nguy cơ tai biến mạch vành :

- Nghiên cứu HHS (Helsínki Heart Study, 1987) dùng gemfibrozil cho

4.081 bệnh nhân có rối loạn lipid máu thấy sau 5 năm triglycerid giảm 35%, cholesterol giảm 10%, LDL-C giảm 11%, HDL-C tăng 11% đồng thời thấy giảm 34% tai biến mạch vành nói chung và 26% tử vong do bệnh mạch vành; nếu TG

>2,3 mmol/l và LDL-C/HDL-C >5 thì giảm được 71% tai biến

- Hahmann và cs (1991) với fenofibrat so sánh với chế độ ăn đơn thuần trên

42 bệnh nhân với 191 tổn thương vữa xơ theo dõi trung bình 21 tháng thấy thuốc vừa làm hạn chế sự tiến triển của một số mảng vữa xơ, vừa làm thoái biến một số mảng

- Nghiên cứu BCAIT (Bezafibrat Coronary Angiographic Intervention Trial, 1996) trên 92 bệnh nhân sau NMCT, dùng bezafibrat so sánh với placebo

trong 5 năm; kết quả cho thấy bezafibrat làm giảm 26% triglycerid và VLDL-TG, tăng 9% HDL-C , tuy không làm thay đổi đáng kể LDL-C (3%) nhưng làm giảm 72% các tai biến tim mạch kể cả tử vong, nhu cầu làm cầu nối và nong vành

c) Tăng triglycerid còn hoạt hoá quá trình đông máu (hoạt hoá các yếu tố VII, VIII, X) và ức chế quá trình tiêu fibrin (tăng tiết PAI-1 và ức chế hoạt tính

t-PA): sự mất cân bằng này tạo điều kiện cho huyết khối hình thành và làm tăng nguy cơ NMCT:

d) Tăng triglycerid phối hợp với một số yếu tố khác dễ gây những biểu hiện sớm của bệnh mạch vành:

Tam chứng lipid gồm tăng lipoprotein giàu triglycerid + LDL nhỏ và đặc

+ giảm HDL

Hội chứng X chuyển hoá gồm tam chứng lipid + tăng huyết áp + kháng

insulin (và/không có hiện tượng dung nạp glucose) + trạng thái dễ có huyết khối + một số yếu tố khác như béo bệu, không hoạt động thể lực, di truyền

Các nghiên cứu cho thấy các lipoprotein giàu triglycerid (VLDL và chylomicron) không đồng nhất về thành phần, cấu trúc, kích thước: VLDL chứa nhiều cholesterol hơn chylomicron, kích thước nhỏ hơn; về chuyển hoá, VLDL được LP-lipase chuyển hoá thành remnant, chủ yếu là IDL, một ít là -VLDL, 50% IDL được gan sử dụng, 50% chuyển thành LDL trong khi các remnant của chylomicron lại được gan dùng hết; VLDL giàu triglycerid đã gây VXĐM thông qua các chất chuyển hoá như IDL, -VLDL, LDL chứa nhiều apoprotein B trong khi chylomicron không gây được VXĐM