luận văn thạc sỹ khoa học Bùi Tất Thành

nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa dẫn xuất 3 - Axetylcumarin và 3 - xetycromon đi từ O-hiđroxiaxetophenon

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ---------------------------- BÙI TẤT THÀNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI TỪ O-HIĐROXIAXETOPHENON LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Thái Nguyên 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ---------------------------- BÙI TẤT THÀNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI TỪ O -HIĐROXIAXETOPHENON LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Chuyên ngành : Hoá hữu cơ Mã số : 60.4427 Cán bộ hƣớng dẫn : GS.TSKH : Nguyễn Minh Thảo Thái Nguyên 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn, tôi chân thành cảm ơn GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong quá trình hoàn thành đề tài. Tôi cảm ơn các thầy, cô giáo đang công tác tại khoa hóa và khoa sau Đại học, trường Đại học sư phạm - Đại học Thái Nguyên; các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu sinh học viên cao học và các bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu cơ 2 khoa hoá trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài. Tôi bày tỏ lòng cảm ơn tới Hội đồng sư phạm trường THPT Phúc Thọ - Hà Nội, tới gia đình và các bạn học viên K15 - Hoá trường Đại học sư phạm Thái Nguyên đã tạo điều kiện và luôn động viên kịp thời để tôi hoàn thành đề tài này. Tôi xin trân trọng cảm ơn. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 4 MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU 1 Chương I : TỔNG QUAN 1.1 Các phương pháp tổng hợp vòng cumarin 3 1.1.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin 3 1.1.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesmann 3 1.1.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác pala đi 6 1.1.4 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất quinon 6 1.1.5 Tổng hợp cumarin theo phương pháp điện hoá 7 1.1.6 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o - vinylphenolvà đietylmalonat 8 1.2 Các phương pháp tổng hợp vòng cromon 8 1.2.1 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và các este 8 1.2.2 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen với các anđehit thơm 9 1.2.3 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axít 9 1.2.4 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và DMF với xúc tác 10 1.2.5 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và clorua axít 10 1.2.6 Tổng hợp cromon theo phương pháp điện hoá 11 1.3 Sơ lược về các xeton  ,  - không no. 11 1.3.1 Các phương pháp tổng hợp xeton  ,  - không no 11 1.3.1.1 Phản ứng ngưng tụ các ankyl tri phenyl photphoclorua (R 2 PPh 3 Cl) với anđehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vitting) 11 1.3.1.2 Tổng hợp từ sự phân huỳ các  - aminoxeton 11 1.3.1.3 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để loại một phân tử nước 12 1.3.1.4 Sự quang đồng phân hoá của 4 - benzanamino - 3 -metyl - 5 - stiryl isoxazolin 13 1.3.1.5 Tổng hợp các xeton  ,  - không no từ axit cacboxylic và ankyl vinylliti (RCH = CHli) 13 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 5 1.3.1.6 Cộng hợp các chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton  ,  - không no đơn giản để tạo ra các xeton  ,  - không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường 13 1.3.1.7 Oxi hoá theo Seagusa 14 1.3.1.8 Selen oxi hoá xeton 14 1.3.1.9 Một số phương pháp khác tổng hợp xeton  ,  - không no. 15 1.3.1.10 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt 16 1.3.2 Cấu tạo và các dữ kiện phổ của xeton  ,  - không no. 20 1.3.3 Tính chất hoá học của xeton  ,  - không no 22 1.3.4 Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton  ,  - không no. 27 Chương II : THỰC NGHIỆM 2.1 Tổng hợp các chất đầu 29 2.1.1 Tổng hợp phenyl axetat 29 2.1.2 Tổng hợp o - hiđroxiaxetophenon 29 2.1.3 Tổng hợp 3 - axetyl - 4 - metylcumarin 30 2.1.4 Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metylcromon 30 2.2 Tổng hợp các xeton  ,  - không no dãy cumarin 31 2.3 Tổng hợp các xeton  ,  - không no dãy cromon 32 2.4 Chuyển hoá một số xeton  ,  - không no thành một số dẫn xuất chứa vòng pirazolin 34 Chương III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp chất đầu : o-hiđoxi axetophenon 36 3.1.1 Tổng hợp phenyl axetat 36 3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries của phenylaxetat 36 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 3 axetyl cumarin và 3 - axetylcromon 38 3.2.1 Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với etyl axetoaxetat 38 3.2.2 Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với anhiđrit 42 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 6 axetic 3.3 Tổng hợp các xeton  ,  - không no 43 3.3.1 Tổng hợp các xeton  ,  - không no đi từ dãy cumarin 44 3.3.2 Tổng hợp các xeton  ,  - không no đi từ dãy cromon 50 3.4 Dữ kiện phổ và cấu tạo của các xeton  ,  - không no 52 3.4.1 Xeton  ,  - không no đi từ 3- axetyl -4-metyl cumarin 52 3.4.2 Xeton  ,  - không no đi từ 3- axetyl -2-metyl cromonn 61 3.4.3 Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các các xeton  ,  - không no đi từ dãy cumarin 65 3.5 Chuyển hoá các xeton  ,  - không no dãy cumarin thành hợp chất chứa vòng pirazolin 67 3.5.1 Phương pháp chung tổng hợp chất chứa vòng pirazolin 67 3.5.2 Xác định cấu tạo của hợp chất chứa vòng pirazolin nhờ các thông số vật lí, giá trị R * f và phổ hồng ngoại 67 Kết luận 69 Tài liệu tham khảo 71 Phụ lục Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 7 MỞ ĐẦU Trong những thập kỷ gần đây, hoá học, đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có những bước phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán toàn phần, trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hướng nghiên cứu này đã đạt được những thành tựu to lớn và có ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Một trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu thiết yếu của con người trong cuộc sống hiện đại. Bên cạnh các phương pháp tổng hợp tinh vi hiện đại, thì các phương pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhưng có hoạt tính sinh học cao vẫn đang được các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm nghiên cứu. Cumarin, cromon và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng, .dưới dạng các dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4- metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin), proralen, imperatori, .Sự có mặt của cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây, cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virus HIV . chúng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa răng miệng (wafanin), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone) .Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả. Khenlin có trong họ cây hoa tán có tác dụng giãn mạch trợ tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin như Tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quaxetin. Họ dẫn xuất quan trọng nhất của cromon là flavonoit có trong nhiều loại cây, có các tác dụng quan trọng như chống oxi hoá, chống chất độc của cây, ức chế kích thích sinh trưởng, tạo màu sắc Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 8 và bảo vệ cây .Trong y học chúng có tác dụng kháng khuẩn, chống khối u, nâng cao tính bền của thành mạch máu, tiêu biểu là Rutin có trong cây hoa hòe thuộc vitamin P. Xeton  ,  -không no là những hợp chất có những hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu .Mặt khác trong phân tử còn chứa nhiều trung tâm phản ứng với hệ liên hợp của nối đôi vinyl và nhóm cacbonyl-xeton, nên nó có khả năng tham gia nhiều phản ứng chuyển thành nhiều loại hợp chất hữu cơ khác như pizazolin, isoxazolin, pirimiđin, flavon, Với mục đích tìm ra những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đã điều chế các xeton  ,  -không no mới đi từ các dẫn xuất của cumarin và cromon bắt nguồn từ 3-axetyl-4 metylcumarin vµ 3-axetyl-2- metylcromon và bước đầu tìm hiểu về khả năng kháng khuẩn, chống nấm của chúng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 9 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cumarin : 1.1.1. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp ngƣng tụ Perkin : [4,7,15,25] *Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin. CHO OH (CH 3 CO) 2 O O O CH 3 COOH CH 3 COONa t o (70) *Phản ứng của anđehit salixylic với este manlonat cũng tạo thành dẫn xuất cumarin CHO OH + CH 2 COOC 2 H 5 C O OC 2 H 5 piperidinaxetat -C 2 H 5 OH, t o c O O Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidinaxetat làm xúc tác, và cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin. * Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin: 1.1.2. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp Pesman : [1,7, 12, 26, 53, 60] Phương pháp Pesman tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl. Hợp chất thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit H 2 SO 4 (đ) : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 10 OH + CH 2 C C O O CH 3 OC 2 H 5 O O CH 3 CH 3 COONa t o CH 3 COOH Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành ở điều kiện khá êm dịu. OH OH H 2 SO 4 d 20 C, 24h o CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 O OC 2 H 5 CH 3 OH OH + O O CH 3 OH -H 2 O -C 2 H 5 OH (85%) Một cách đáng tin tưởng, phản ứng xảy ra theo cơ chế: -Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton hoá vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon. -Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin. Một số tác giả [1,12,26,53,60] đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA (axit poliphotphoric); với các xúc tác như POCl 3 , CH 3 COONa, AlCl 3 … cũng cho kết quả rất tốt. OH CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 O O CH 3 C 6 H 5 NO 2 AlCl 3 Khan + [...]... Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon [28] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 12 http://www.lrc-tnu.edu.vn OCH3 OCH3 HO H3CO H3CO O O H3CO O H3CO OCH3 H3CO H3CO O O O OCH3 O OCH3 O OCH3 O O O OH H3CO O O OCH3 1.1.5 Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp điện hoá :[ 33,48, 49,50, 54,55] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 13 http://www.lrc-tnu.edu.vn 1.1.6 Tổng hợp cumarin... C R O Phản ứng với xúc tác bazơ: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 23 http://www.lrc-tnu.edu.vn *Giai đoạn anđol hoá: Bazơ có vai trò hoạt hoá hợp phần metylen bằng cách chuyển thành cacbocation liên hợp, cacbocation này sẽ cộng hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử anđehit để tạo ra anion anđolat, sau đó mới proton hoá thành anđol: - OH + H CH2 C (1) O CH2 C Ar R  H C +... “hiệu ứng mái nhà” với hằng số tương tác J = 15 – 16 Hz và Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 27 http://www.lrc-tnu.edu.vn chuyển dịch về phía trường yếu hơn so với olefin thông thường Sự xuất hiện hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy sự hình thành của xeton ,-không no 1.3.3 Tính chất hóa học của xeton , -không no: [4,6,11,16,20,30,34,39] Về tính chất của xeton ,-không... nhiều giai đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin và isoxazolin: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 30 http://www.lrc-tnu.edu.vn H2C C H CH3 + H2N C CH2 NH2 O C C H NH2 N C6H5 C6H5 N N H H2C C H CH3 + HO NH2 H C C HO C N CH2 O C6H5 C6H5 N O CH3COOH + O O CH3 NH-NH2 CH3 O O OH OH COCH=CH-Ar N N Ar e) Đóng vòng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon: Một... OH C Ar - H+ R CH CH2 OH OH C Ar O *Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay cơ chế tạo thành cacbocation tuỳ theo bản chất nhóm thế trong anđol + Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút e thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm C=O (ở xa hơn) để tạo ra enol rồi chuyển hoá thành xeton ,-không no: O2N CH CH2 OH O2N CH C R H+ O2N O CH OH2 C CH CH2 OH R OH -H2O -H+ O2N... hay AlCl3 sinh ra cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton chưa no (metyl oxit) : CH3 H3C C CH2 CH3COCl CH3 C CH2 Cl CH3 CO CH3 HCl CH3 H3C C CH CO CH3 1.3.1.4 Sự quang đồng phân hoá của 4-benzanamino-3-metyl-5-stiryl isoxazolin: [51] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 18 http://www.lrc-tnu.edu.vn CO CH3 N CHPh hυ HN O CH Ph N H3C N CH CHPh... ngưng tụ của andehit và xeton dị vòng thường xảy ra êm dịu cho hiệu suất cao hơn Theo tài liệu [29], một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm xúc tác trong tổng hợp xeton , –không no chứa dị vòng quinolin, dùng H2 SO4 là xúc tác trong phản Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 24 http://www.lrc-tnu.edu.vn ứng ngưng tụ 4-fomyl quinolin với các axetophenon, dùng xúc tác AlCl3 , Al2O3... [59] : CHO CH3COAr CH=CH Ar -H2O NH N H Các tác giả [9,44] đã tiến hành ngưng tụ thành công dãy các xeton ,-không no từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với các anđehit thơm, dị vòng inđol, fufural với hiệu suất cao: H3C CH3 + HO O Ri- CHO O piperidin CHCl3 HO C COCH3 O Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 25 O O C H CH Ri http://www.lrc-tnu.edu.vn OH OH COCH3 CO CH=CH... dạng cộng hưởng sau: C=C-C=O C-C-C=O C-C=C-O Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hoá học cũng như momen lưỡng cực…của Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 26 http://www.lrc-tnu.edu.vn các xeton , -không no Mặt khác sự liên hợp và đặc biệt là sự đóng góp của các dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng đến tần số... giai đoạn: + Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh, SeO 2, PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 20 http://www.lrc-tnu.edu.vn + Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton , -không no bằng các tác nhân oxi hoá là H2O2, O3, và NaIO4 Cơ chế phản ứng xảy ra như sau: O O O O bazo [O ] PhSeBr H SeC6h5 Se . chị nghiên cứu sinh học viên cao học và các bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu cơ 2 khoa hoá trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội. quá trình hoàn thành đề tài. Tôi cảm ơn các thầy, cô giáo đang công tác tại khoa hóa và khoa sau Đại học, trường Đại học sư phạm - Đại học Thái Nguyên;