Các estrogen Tổng hợp, vận chuyển và trao đổi estrogen 1. Tổng hợp các estrogen: doc

Các estrogen Tổng hợp, vận chuyển và trao đổi estrogen 1. Tổng hợp các estrogen: Các estrogen tự nhiên trong cơ thể bao gồm 17beta-estradiol (E2), estrone (E1) và estriol (E3), tất cả đều là dẫn chất của cholesterol. Sau khi kết hợp với các lipoprotein receptor, cholesterol được các tế bào tổng hợp steriod thu nhận, dự trữ và tổng hợp steroid. Quá trình vận chuyển nội bào được thực hiện bởi các protein vận chyển. Các steroid khác nhau được tạo thành do quá trình biến đổi làm giảm số nguyên tử Carbon của cholesterol từ 27 xuống 18. Hạn chế tốc độ tổng hợp steroid được thực hiện trong giai đoạn vận chuyển cholesterol từ tế bào chất vào màng trong ty thể (nơi các enzyme P450 sẽ xúc tác cho quá trình cắt chuỗi bên của cholesterol). Protein điều hòa quá trình vận chuyển steroid là một protein không thể thiếu. Sự thay đổi protein này do đột biến làm thay đổi nghiêm trọng quá trình tổng hợp steroid và có khả năng gây chết. Biến đổi các androgen thành estrogen (aromatization) là bước biến đổi cuối cùng và được xúc tác bởi phức hợp enzyme P450 aromatase monooxygenase (có mặt trong hệ thống lưới nội nguyên sinh và thực hiện chức năng "cắt" nhóm methyl (demethylase). Estrone (E1) được tạo thành từ androstenedion và estradiol (E2) được tạo thành từ testosterone sau phản ứng tạo nhóm OH (hydroxylation) từ các tiền chất tương ứng. Bước cuối cùng của phản ứng này không cần enzyme. 2. Estrogen trong cơ thể hay estrogen nội sinh: Estradiol được các tế bào thuộc lớp màng (theca cells) và các tế bào hạt (granulosa cells) của của nang trứng và thể vàng tiết ra. Theo "thuyết hai tế bào", các theca cells tiết androgen sau đó androgen được các granulosa cell biến đổi tạo estrogen. Tuy nhiên, có nhiều bằng chứng cho thấy cả hai loại tế bào trên đều có khả năng tổng hợp cả androgen và estrogen. Estrone và estriol được tạo từ estradiol (quá trình này sảy ra ở gan). Quá trình biến đổi androgen thành estrogen còn được thấy ở cơ, mô mỡ, mô thần kinh và các tế bào kẽ (Leydig cells) của dịch hoàn. Trong thời gian mang thai, estriol được hình thành từ hydroxyandrostenedion trong các tế bào đa nhân của lá phôi. Hydroxyandrostenedion được hình thành từ 16alpha- hydroxyepiandrosterone sulfate do gan của bào thai sản xuất sau đó làm mất nhóm sulfua tại nhau thai. 16alpha-hydroxyepiandrosterone sulfate hình thành từ dehydroepiandrosterone sulfate do tuyến thượng thận của bào thai sản sinh ra. Sự kết hợp của tuyến thượng thận, gan bào thai với nhau thai được coi là đơn vị "nhau - thai" trong quá trình tổng hợp steroid. Dậy thì ở các bé gái được khởi đầu bằng sự tăng ở nhịp độ tiết gonadotropin về đêm dẫn đến nồng độ estradiol tăng trong máu tới 15- 35 picogram/ml. Trong chu kỳ kinh nguyệt, quá trình tiết estradiol cũng biến đổi, tốc độ tiết và nồng độ trong máu cao nhất trước giai đoạn rụng trứng và thấp nhất trong thời điểm trước khi có kinh. Sự vắng mặt các nang trứng ở thời điểm trước và sau khi mãn kinh làm giảm quá trình sản xuất estradiol của buồng trứng và làm thay đổi nồng độ của hormon trong máu. Ở thời kỳ hậu mãn kinh, nồng độ estradiol trong máu thường ở mức thấp hơn 20pg/ml và hầu hết lượng estradiol này được tạo ra từ quá trình biến dổi testosterone ở bên ngoài tuyến sinh dục. Estrone là estrogen chủ đạo trong giai đoạn này. Quá trình tạo estrogen ở giai đoạn sau mãn kinh phụ thuộc vào tuổi, cân nặng của cơ thể. Hiện nay những hiểu biết về các yếu tố ảnh hưởng đến tổng hợp estrogen trong giai đoạn hậu mãn kinh chưa nhiều (trong độ tuổi sinh đẻ, quá trình này chịu tác dụng của gonadotropin). Các gene đáp ứng kích thích của hormon kích thích noãn bao (follicle-stimulating hormone; FSH) ảnh hưởng đến hoạt động của các enzyme tác động vào quá trình tổng hợp steroid. Cơ chế điều khiển này chịu tác động của các yếu tố cận hormone (paracrine factors). Yếu tố sinh trưởng tương tự insulin (IGF) là một ví dụ điển hình cho sự tác động này vì IGF-1 "tạo thuận lợi" cho FSH phát huy tác dụng kích thích nang trứng phát triển hay các yếu tố phát triển có nguồn gốc tế bào hạt cũng ảnh hường đến tác dụng của FSH. mRNA của androgen receptor trong các tế bào hạt của nang trứng bị ảnh hưởng ức chế (down- regulated) bởi FSH. Đây là một khâu trong cơ chế xác định nang trứng nào sẽ đóng vai trò chủ đạo tiết estrogen trong một chu kỳ kinh nguyệt. Ở các mô ngoài buồng trứng, sự sản xuất các estrogen và quá trình biến đổi chúng phụ thuộc vào hoạt động của các enzyme tại cơ quan đó. Tính đa hình của những gene mã hóa cho các enzyme tham gia tổng hợp và biến đổi steroid ảnh hưởng đến sản xuất những hormon này. Việc nghiên cứu tính đa hình của những gene này có ý nghĩa lớn trong nghiên cứu ung thư phụ thuộc estrogen hay trong liệu pháp thay thế estrgen (nhằm xác định tính thích hợp của các phương pháp điều trị cho từng bệnh nhân). 3. Vận chuyển và trao đổi estrogen Trong máu, estradiol kết hợp (thuận nghịch) vơi beta-globulin và có ái lực thấp hơn với albumin. Khoảng 2-3% estrogen ở dạng tự do trong máu. Các estrogen được kết hợp với gốc sulfua thông qua 3'-phosphoadenine- 5'phosphosulfate hay ở dạng liên kết với glucuronic acid. Các chất liên kết này được thải qua nước tiểu, dịch mật hay được biến đổi bởi các vi khuẩn đường ruột. Sản phẩm biến đổi được tái hấp thu qua hệ thống tuần hoàn ruột-gan. Estrogen cũng có thể được gắn thêm các nhóm - [...]...OH(hydroxylation) và methyl hóa (thêm gốc -CH3) để tạo thành catechol và methoxylated estrogen, 4-hydroxyestrogens và 16alphahydroxyestrogen (catechol estrogen) Trong số những chất này, 16alpha-hydroxyestradiol được cho là có tính gây ung thư 2và 4-hydroxyestrogens có thể được methyl hóa bởi catechol Omethyltransferase Catechol estrogen kết hợp với các estrogen receptor và thể hiện hoạt tính yếu của estrogen. .. estrogen ở động vật và có thể ức chế catechol Omethyltransferase tại các synap thần kinh Thêm vào đó, catechol estrogen có thể tiếp tục tham gia vào chu trình oxy hóa (redox cycling) Các gốc tự do sinh ra trong quá trình biến đổi các estrogen có thể can thiệp vào DNA, chính vì vậy estrogen có thể được cho là có khả năng gây hại cho DNA Dạng ester của estrogen có thể được tổng hợp tại các mô khác nhau... khác nhau (đặc biệt là mô mỡ), trong máu Khoảng dưới 10% estradiol trong máu kết hợp với lipoprotein (chủ yếu là các lipoprotein mật độ cao) nhưng cũng có thể chuyến sang dạng kết hợp với lipoprotein mật độ thấp qua cơ chế vận chuyển chưa được biết rõ Các ester của estrogen có tính bền vững cao hơn các estrogen tự do và được thải trừ chậm hơn . Các estrogen Tổng hợp, vận chuyển và trao đổi estrogen 1. Tổng hợp các estrogen: Các estrogen tự nhiên trong cơ thể bao gồm 17 beta-estradiol (E2), estrone (E1) và estriol. kết hợp với các lipoprotein receptor, cholesterol được các tế bào tổng hợp steriod thu nhận, dự trữ và tổng hợp steroid. Quá trình vận chuyển nội bào được thực hiện bởi các protein vận chyển thay đổi protein này do đột biến làm thay đổi nghiêm trọng quá trình tổng hợp steroid và có khả năng gây chết. Biến đổi các androgen thành estrogen (aromatization) là bước biến đổi cuối