Thuốc trị sốt rét

Quá trình phát triển và lây bệnh của ký sinh trùng sốt rét trải qua hai giai đoạn chính trong hai cơ thể ý chủ:  Muỗi là vật chủ chính: Khi muỗi cái Anopheles hút máu người bị bệnh sốt

Đại Học Quốc Gia Hà Nội Trường Đại Học Y-Dược -& -

STT Họ tên thành viên Mã sinh viên Đánh giá

A ĐẠI CƯƠNG

1 Đặc điểm của bệnh sốt rét

 Sốt rét là bệnh truyền nhiễm lây theo đường máu, do KSTSR Plasmodium lây truyền

từ người bệnh sang người lành qua trung gian muỗi Anopheles

 Xảy ra theo từng địa phương và đôi khi phát thành dịch

 Sốt rét do ký sinh trùng Plasmodium ký sinh trong hồng cầu, có 5 chủng gây bệnh cho

người: P falciparum, P vivax, P malariae, P ovale, P.knowlesi.

- Plasmodium Falciparum: Đây là loại gây bệnh chủ yếu tại Việt Nam và những vùng nhiệt đới có khí hậu nóng ẩm và mưa nhiều

Tỷ lệ lây nhiễm của P.Falciparum chiếm 70 tới 80% ca bệnh ở nước ta

- Plasmodium Vivax: Loài này phổ biến ở châu Âu, gặp ở một số nơichâu Á và châu Phi Loài này chiếm 20 tới 30% ca bệnh tại nước ta

- Plasmodium Malaria: Hiếm gặp ở châu Á, xuất hiện nhiều nhất ở châu Âu.

- Plasmodium Ovale khoảng 2% (hiếm): Loài chưa được phát hiện lây nhiễm ở Việt Nam

- Plasmodium Knowlesi: Loài ký sinh trên khỉ và lây nhiễm cho người

Từ năm 1996, khi đưa artemisinin và các dẫn chất vào phác đồ điều trị tỷ lệ tử vong đã giảm đáng kể (khoảng 50 người so với 4.000 người chết mỗi năm trước đó)

Tác nhân chính truyền bệnh là muỗi Anopheles (chính), ngoài ra truyền máu cũng là một nguyên nhân lây bệnh sốt rét

Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét

Hiện nay, Việt Nam đã phát hiện ra ba chủng lây nhiễm bao gồm chủ yếu

là P falciparum, có P vivax và P malariae Mầm bệnh ký sinh trùng được nuôi dưỡng bên trong cơ thể của muỗi cái Anopheles và lây nhiễm sang người qua nước bọt khi muỗi chích hút máu Quá trình phát triển và lây bệnh của ký sinh trùng sốt rét trải qua hai giai đoạn chính trong hai cơ thể

ý chủ:

 Muỗi là vật chủ chính: Khi muỗi cái Anopheles hút máu người bị bệnh sốt rét cũng sẽ dính phải máu có chứa giao Ký sinh trùng từ đó phát triển, trải qua vòng đời từ giao bào đực và cái, sang thoa trùng, rồi theotuyến nước bọt của muỗi truyền sang người

 Con người là vật chủ phụ: Qua vết đốt, ký sinh trùng xâm nhập vào cơ thể của người Sau khoảng hai tới ba ngày sinh sôi và phát triển trong

hệ tuần hoàn, chúng sẽ tích tụ phát triển tại gan

Giai đoạn trong cơ thể người

Trong cơ thể con người, muỗi sinh sản bằng hình thức vô tính Đầu tiên, kýsinh trùng sinh sôi và ủ bệnh trong gan Sau đó, chúng phát tác và phát triển trong tế bào hồng cầu Cụ thể:

 Mầm bệnh là thoa trùng sốt rét từ muỗi Anopheles truyền sang máu người

 Thoa trùng sốt rét chủ động tìm đường xâm nhập vào gan.

 Sau khi phá vỡ và chui vào trong các tế bào gan, chúng bắt đầu phân chia và sinh sôi nảy nở

 Khi tích tụ một lượng đủ lớn, chúng sẽ phá vỡ tế bào gan và di chuyển vào tế bào hồng cầu trong máu

 Trong hồng cầu, chúng lại tiếp tục sinh sản vô tính tới số lượng lớn gây

Các triệu chúng nói trên slide nhé

2 Phân loại các thuốc chống sốt rét

2.1 Theo tác dụng sinh học với KSTSR

Thuốc diệt tế bào

Tác dụng lên thể ngoài hồng cầu của KSTSR, chống tái phát, điều trị tiệt căn: primaquin.Tác dụng lên thể tiến hồng cầu (P falciparum), dùng dự phòng căn nguyên: proguanil

Thuốc diệt thể trong máu

Tác dụng lên giai đoạn hồng cầu (thường là lúc lên cơn sốt), cắt cơn sốt Quinin, cloroquin, mepacrin, sulfon, sulfamid, tetracyclin, clindamycin, mefloquin, artemisinin và dẫn chất, halofantrin

Thuốc diệt thế giao bào

Diệt giao bào của Pivivax, P.malariae, không diệt giao bào của P falciparum quinin, cloroquin, mepacrin, sulfon, sulfamid, tetracyclin, clindamycin, mefloquin

- Diệt giao bào của P.falciparum: primaquin

Thuốc làm ung giao bào

Ngăn cản hoặc ức chế sự hình thành nang trứng và thoa trùng, do đó ngăn bệnh lan truyền: primaquin, proguanil

2.2 Theo tác dụng trị liệu

Thuốc điều trị cắt cơn sốt

Diệt thể vô tính trong hồng cầu

Thuốc điều trị tiệt căn

Chống tái phát xa do diệt thế vô tính ngoài hồng cầu (tại mô gan) của Puicaz, P.malariae và Povale

Thuốc dự phòng

Dự phòng cho cá thể khi vào vùng sốt rét du diệc thế và tính tiến hồng cầu, ngân cản sự phát triển của KST ở giai đoạn hồng cấu, ngăn cản sự phát triển của thoa trùng ở gan

Thuốc chống lây lan cho cộng đồng

Diệt gian bào hoặc làm ung gian bào nên ngăn cản sự hình thành nang trứng và thoa trùng ở muỗi

2.3 Theo cấu trúc hóa học

Nguồn gốc thiên nhiên

- Các alkaloid quinquina (alkaloid dẫn chất quinolin): quinin, quinidin, cinchonin, cinchonidin

- Artemisinin và dẫn chất (các sesquiterpenlacton peroxyd): artemisinin, artemether, arteether,natri artesunat, dihydroartemisinin, acid artelinic

Tổng hợp

Các dẫn chất 4-amino quinolin: cloroquin, amodiaquin, hydroxycloroquin, amopyroquin

- Các dẫn chất 8-amino quinolin: primaquin, pamaquin, plasmocid, quinocid

– Các dẫn chất acridin: mepacrin

- Các dẫn chất aryl-amino-alcol

4-quinoleinyl methanol: mefloquin

9-phenanthren methanol: halofantrin

- Các dẫn chất biguanidic: proguanil, cycloguanil

- Các dẫn chất diaminopyrimidinic: pyrimethamin, trimethoprim

- Các dẫn chất sulfonamid: sulfadoxin, sulfadimethoxin

- Dẫn chất sulfon: dapson

- Các kháng sinh trị sốt rét: các cyclin (tetracyclin, doxycyclin), các macrolid và đồng loại (erythromycin, azithromycin, lincomycin), các fluoroquinolon (ofloxacin, norfloxacin)

2.4 Các sản phẩm mới nghiên cứu

Nghiên cứu các chất mới tác dụng trên các chủng P falciparum kháng cloroquin đã được thử nghiệm trên nhiều nhóm hoá học khác nhau như các dẫn chất acridin, 1-azaacridin, 4-aminoaquinolin, 8-aminoaquinolin, 4-quinoleinyl methanol, 4- pyridin methanol, quinolon, naphtoquinon, quinazolin, dihydrotriazin, naphtyridin, diaminopyrimidin

- Dẫn chất 1-azaacridin: Pyronaridin phosphat (CHCINO, 4H,PO, P.t.l: 910,0)

- Dẫn chất 4-aminoquinolin: Terbuquin (CH2Cl,N,O) và Fluoroterbuquin (thay OH củaterbuquin bằng F) Cả hai đều là dẫn chất của amodiaquin

- Các chất ức chế dihydrofolat reductase (DHFR): các dẫn chất của triazín và pyrimethamin

- Các dẫn chất của artemisinin: ức chế DHFR như WR 99210, WR38839 Các chất endoperoxyd: WR 279138 (sesquiterpenlacton peroxyd), RO 42-1611 (Arteflen), Fenozan-50F

- Dẫn chất hydroxy naphtoquinon (3-hydroxy-1,4-naphtoquinon): atovaquon (AT Wellvon) là một quinon thân lipid đã được dưa vào sử dụng Do có cấu trúc giống coenzym Q nên ức chế hoạt động của các ubiquinon của KST như P falciparum, Pneumocystis carinii (ký sinh trùng gây bệnh viêm phổi) và của Toxoplasma gondii ở

những bệnh nhân suy giảm miễn dịch (HIV/AIDS, ghép cơ quan, hoá trị liệu ung thư).Atovaquon còn có hoạt tính ức chế dihydrofolat reductase (DHFR) của ký sinh trùng, đặc biệt là P falciparum.

B THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

B.I CƠ CHẾ TÁC DỤNG

1 Cơ chế tác dụng của các dẫn chất 4-aminoquinolin

Cơ chế tác dụng chống SR của cloroquin và các dẫn chất 4-aminoquinolin còn chưa rõ, nhưng có thể do:

- Ức chế polymerase làm giảm chuyển Hem thành hemozoin ít độc tính làm tích lũy Hem -> gây độc KSTSR, ly giải KST

- Tăng pH trong không bào thức ăn, giảm giáng hóa Hb làm thiếu thức ăn nuôi KST

- Gắn vào chuỗi xoắn kép AND

- Ức chế ADN, ARN – polymerase gây giảm tổng hợp protein trong KST

2 Cơ chế tác dụng của các dẫn chất 8-aminoquinolin

Cơ chế tác dụng trên KSTSR của primaquin và các dẫn chất cùng loại chưa được biết rõ ràng

- Nhưng cơ chế gây độc có liên quan đến chất trung gian của primaquin là dẫn chất quinon

quinolin Đây là chất oxyhoá khử chuyển vận điện tử, có khả năng tác động như chất oxyhoá làm giảm nồng độ glutathion dự trữ trong gan, cơ chế tái sinh NADPH bị tổn hại (NADPH cần cho sự khử glutathion đã bị oxy hóa), hồng cầu bị tan huyết gây methemoglobin Những người thiếu gluco 6-phosphat dehydrogenase (GPD rất cần để tái tạo NADPH) rất nhạy cảm với primaquin

3 Cơ chế tác dụng của các chất kháng chuyển hoá (antimetabolites)

- Cơ chế tác dụng của các chất kháng folic (antifolic)

Cơ chế tác dụng của các sulfamid và sulfon trên ký sinh trùng sốt rét giống như đối với vi khuẩn, do ức chế cạnh tranh sự tổng hợp acid folic của Plasmodium, từ acid para

aminobenzoic (PABA), acid glutamic và pteridin dưới tác động của men dihydropteroat synthetase (khác với người không tự tổng hợp được acid folic)

- Cơ chế tác dụng của các chất kháng folinic (antifolinic)

Pyrimethamin và proguanil ức chế đặc hiệu men dihydrofolat reductase của Plasmodium, ngăn chặn sự tạo thành acid tetrahydrofolic, do đó ức chế có hiệu quả sự tổng hợp ARN và ADN của KSTSR

4 Cơ chế tác dụng của artemisinin và các dẫn chất

Cơ chế tác dụng của artemisinin và các dẫn chất chưa được biết rõ ràng

- Artemisinin và các dẫn chất thông dụng đều là những sesquiterpen lacton có cầu nối endoperoxyd Cầu nối này rất quan trọng với tác dụng chống SR của thuốc

- Cơ chế tác dụng cơ bản của artemether có lẽ là ức chế tổng hợp protein.

- Dihydroartemisinin, một chất chuyển hoá có hoạt tính của artemisinin gây ra những thay đổi về hình thái của màng KST, là do tác dụng của gốc tự do Thuốc tập trung tác dụng vào các tế bào nhiễm KST và phản ứng với hemin (hemozoin) trong KST Phản ứng này hình như sinh ra các gốc hữu cơ tự do độc hại, có thể phá hủy các màng của KSTSR

- Cơ chế trên có thể được giải thích: Fe (II), được giải phóng từ sự phân hủy hemoglobin chứa trong KST và/hoặc trong những hồng cầu bị nhiễm Các peroxyd của artemisinin tạo nên sự biến đổi quan trọng trong KST khi alkyl hoá các protein và peroxy hoácác lipid, đặc biệt trong cấu trúc của màng Artemisinin có thể kết hợp với đoạn porphyrinic của hem để tạo thành phức

Trong phản ứng, Fe (II) khử các liên kết peroxyd tạo nên các gốc tự do độc Gốc tự do lúc đầu được tạo trên oxy của nhóm peroxyd, sau trên C-3, các dạng oxo của sắt hoá trị cao độc

tế bào, các epoxyd rất hoạt động, có khả năng alkyl hoá hoặc oxy hoá các phân tử sinh học cốt yếu của KST

B.II SỰ KHÁNG THUỐC CỦA

KSTSR

Cloroquin là thuốc có tỷ lệ kháng cao nhất và ngày càng mở rộng ra nhiều khu vực trên thế giới cũng như Việt Nam Các chủng để kháng cloroquin chủ yếu là Plasmodium falciparum , P vivax ít kháng và chưa thấy P malariae , P ovale kháng cloroquin.

Pyrimethamin, proguanil và các biệt dược chứa các antifolinic (Fansidar) bị P vivax kháng ở nhiều nơi nhất là Đông Nam Á; ở một

số vùng cũng bị P falciparum để kháng

Primaquin bị giảm nhạy cảm với một số chủng P vivax , phải dùng liều cao và dài ngày mới có hiệu quả (Thái Lan).

Ngoài ra đối với mefloquin, halofantrin và cả quinín cũng đã xuất hiện một số chủng P falciparum để kháng hoặc kém nhạy cảm (Thái lan, Campuchia, Tây Phi) Ở Việt Nam đã phát hiện các chủng P

falciparum kháng thuốc: cloroquin, pyrimethamin, Fansidar,

 Tên khoa học: (8, 9R)-6'-methoxycinchonan-9-ol

 Quinin là alkaloid chính của vỏ thân và rễ các loài Cinchona khác nhau thuộc họ Rubiaceae, phần lớn là Cinchona officinalis L hay Cinchona ledgeriana Moens

 Loại dùng phổ biến hiện nay ở Việt Nam: hai loại muối base (quinin hydroclorid dihydrat, quinin sulfat dihydrat) và muôí trung tính (quinin dihydroclorid)

2 Tính chất

a) Lý tính

- Tinh thể hình kim, không màu, không mùi, vị rất đắng

- Dưới tác dụng của ánh sáng chế phẩm bị vàng, do vậy cần bảo quản tránh ánh sáng

b) Hóa tính

- Phân tử quinin có hai nguyên tử N đều có tính kiềm Nitơ trong nhân quinuclidin có tính kiềm trung bình và N trong nhân quinolin có kiềm tính yếu Cả hai N đều có thể cho muối với các acid ( muối basic, trung tính và acid )

- Chức alcol thì có thể được ester hóa tạo dẫn chất không đắng : carbonat quinin ( Aristoquin) hay ethyl carbonat quinin (Euquinin)

- Nhóm methoxy dễ bị oxy hóa tạo orto-diquinon và dẫn chất diimin (có màu xanh )

- Nhóm vinyl, -CH=CH khử hóa tạo thành -CH2 2-CH3

- Nhân quinolin hấp thu bức xạ tử ngoại, ứng dụng để định tính, định lượng

+ Trẻ em: 30 mg/kg/ngày, chia 3 lần x 7 ngày

- Tiêm: dùng loại quinin dihydroclorid hoặc formiat.

II Artemisinin và dẫn chất

1 Công thức cấu tạo

- Tên khác: qinghaosu, thanh hao tổ

- Artemisinin là hoạt chất chính của cây Thanh cao hoa vàng hay Thanh hao (Artemisiaannua L.), họ cúc (Asteraceae)

2 Tính chất

a) Lý tính

- Artemisinin là bột kết tinh trắng hay tinh thể hình kim nhỏ, không màu, không mùi, vị hơi đắng, điểm chảy 156-159°C), [a]20 = +75° đến +78° (EtOH); +64° đến +66°C (CHCI)

- Không tan trong nước (0,084 mg/ml) và trong dầu

- Bị phân hủy trong dung môi phân cực

- Tan và khá bền trong dung môi không phân cực

- Bền vững với nhiệt, không bị phá huỷ ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ nóng chảy, do

đó có thể tinh chế bằng phương pháp thăng hoa

- Artemisinin phân hủy không đáng kể trong cồn 96° và xăng công nghiệp khi đun hồi lưu ở 70°C trong 6 giờ.

Hiện nay đã tổng hợp được trên 60 dẫn chất của ART, nhưng mới có 4 chất có mặttrên thị trường kể cả artemisinin là dihydroartemisinin, artesunat, artemether

- Các dẫn chất ether hoá của DHA như methyl ether (artemether ATM), ethyl ether (arteether = ATE), đều có tác dụng mạnh hơn ART nhưng không tan trong nước, tan trong dầu tốt hơn ART Trong các dẫn chất ester hoá của DHA đã được điều chế, hiện mới có một chất được dùng làm thuốc là Na dihydroartemisinin hemisuccinat (AS-Naartesunat, artesunat) và cũng là chất duy nhất tan được trong nước Artesunat kém bếntrong dung dịch nước (do nôi ester), nên phải đóng gói dưới dạng bột, chỉ pha khi dùng

- Để khắc phục tỉnh kém bến của artesunat, người ta đã tổng hợp các dẫn chất của DHA có một nhóm carboxylic (để tạo muối tan trong nước) là acid artelinic, có hiệu lực trị sốt rét tốt hơn (in vitro và in vivo) và bến hơn trong nước

3 Chỉ định điều trị

- Tác dụng lên thể phân liệt trong hồng cầu (schizont)

- Có hiệu lực cao với P falciparum đã kháng cloroquin và các thuốc sốt rét khác (đa kháng)

- Kết quả rõ rệt nhất với SR thể não ở cả người lớn và trẻ em Không kháng chéo với cloroquin và chưa xuất hiện kháng thuốc

- Artemisinin và dẫn chất cũng có tác dụng với P vivax và P malariae, nhưng không nên dùng nếu không cần thiết, để tránh tạo chủng đề kháng Tuy vậy, các báo cáo gần đây của Tổ chức Y tế Thế giới đã có trường hợp kháng artemisinin ở Thái Lan.

4 Tác dụng phụ và độc tính

- Chưa thấy tác dụng phụ, độc tỉnh và tai biến

- Là thuốc an toàn nhất trong điều trị sốt rét, có thể dùng cho phụ nữ có thai, trẻ em, người có bệnh mạn tính ở tim, gan, thận

- Tác dụng không mong muốn như nhức đầu, chóng mặt thường nhẹ và thoáng qua

- Artemisinin: viên nén, viên nang 250 mg, thuốc 250 mg và 500 mg

- Artesunat: viên nén 50 mg, thuốc tiêm lọ 60 mg

- Artemether: viên nén 50 mg, ống tiêm 100 mg/ml hoặc 80 mg/ml dung dịch trong dầu

DẪN CHẤT QUINOLIN

1 Công thức cấu tạo

2 Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng

- Nhóm 6-methoxy và 7-cloro làm tăng tác dụng chống ký sinh trùng sốt rét

- Nhóm carbinol thay bằng amino, mạch ngang mang nitơ làm tăng tác dụng

- Dẫn chất 8-aminoquinolin diệt giao bào của các chủng Plasmodium, dùng phòng bệnh;

diệt thể tiềm ẩn của P vivax P malariae, , dùng điều trị tiệt căn, chống tái phát (primaquin)

- Dẫn chất 4-aminoquinolin: diệt thể phân liệt trong máu, do đó dùng điều trị sốt rét cắt cơnsốt (cloroquin)

- Dẫn chất 4-carbinol quinolin có gắn thêm F: tăng cường tác dụng, diệt thể phân liệt trong máu tốt (mefloquin)

3 Tác dụng phụ

- Nhóm quinolin methanol: Thường gặp chóng mặt, nhức đầu, ngủ gà, mất ngủ, rối loạn thăng bằng, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng