Thành quả của chương trình phòng chống sốt rét PCSR ñạt ñược không thể không kể ñến hiệu quả thuốc sốt rét, giám sát thường quy và chặt chẽ tình hình kháng thuốc ñể trên cơ sở ñó ñề xuất
1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN - TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT VÙNG KHÁNG THUỐC LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA Buôn Ma Thuột - 2009 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN - TRẦN TUẤN BẠCH VÂN SO SÁNH HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIẾN CHỨNG CỦA ARTESUNATE VÀ THUỐC PHỐi HỢP DIHYDROARTEMISININE + PIPERAQUINE Ở MỘT VÙNG KHÁNG THUỐC Chuyên ngành: Ký sinh trùng-Côn trùng Mã số: 607265 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y KHOA NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS Triệu Nguyên Trung Buôn Ma Thuột - 2009 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, số liệu kết nghiên cứu nêu luận văn trung thực, ñược ñồng tác giả cho phép sử dụng chưa cơng bố cơng trình khác Họ tên tác giả (Chữ ký) Trần Tuấn Bạch Vân LỜI CẢM ƠN Với tất lịng trân trọng nhất, tơi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: - Ban giám hiệu trường Đại học Tây Nguyên, Ban giám ñốc Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Cơn trùng Quy Nhơn, Phịng sau Đại học Trường Đại học Tây Nguyên, ñã tạo ñiều kiện giúp đỡ cho tơi suốt q trình học tập hoàn thành luận văn - TS Triệu Nguyên Trung, Viện trưởng Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn người thầy thuốc nhân dân tâm huyết, quan tâm đến học viên trực tiếp hướng dẫn tơi hồn thành luận văn - PGS TS Nguyễn Xuân Thao, PGS TS Trần Xn Mai, TS Phan Văn Trọng đóng góp ý kiến q báu giúp tơi hồn thành luận văn - Tập thể Bác sỹ, cán công nhân viên Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn tồn thể bạn bè đồng nghiệp gia đình động viện, tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tác giả Trần Tuấn Bạch Vân MỤC LỤC Trang bìa Trang phủ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt ký hiệu Danh mục bảng, biểu đồ hình Đặt vấn đề Chương 1: Tổng quan tài liệu 1.1 Tình hình kháng thuốc SR hiệu lực thuốc điều trị giới 1.2 Tình hình kháng thuốc SR hiệu lực thuốc ñiều trị Việt Nam 1.3 Nguyên nhân SR kháng thuốc khó khăn tồn kiểm sốt KSTSR kháng thuốc 1.4 Cơ sở đặt vấn ñề nghiên cứu luận văn Cao học Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 2.1 Địa ñiểm thời gian nghiên cứu 2.2 Đối tượng nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.4 Kỹ thuật nghiên cứu 2.5 Đánh giá độ an tồn tác dụng khơng mong muốn thuốc 2.6 Phân tích xử lý số liệu 2.7 Vấn ñề ñạo ñức nghiên cứu Chương 3: Kết nghiên cứu 3.1 Hiệu lực Artesunate ñơn trị liệu sốt rét P falciparum chưa biến chứng 3.2 Hiệu lực thuốc phối hợp DP sốt rét P falciparum chưa biến chứng 3.3 So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét P.falciparum Artesunate ñơn trị liệu thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine 3.4 Độ an toàn tác dụng phụ Artesunate ñơn trị liệu thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine Chương 4: Bàn luận 4.1 4.2 4.3 Đáp ứng thuốc KRTSR vùng kháng thuốc Hiệu ñiều trị phác ñồ thuốc sốt rét vùng kháng thuốc Độ an tồn tác dụng khơng mong muốn thuốc ñiều trị sốt rét Kết luận 1.1 Hiệu lực Artesunate ñơn trị liệu sốt rét P.falciparum chưa biến chứng 1.2 Hiệu lực thuốc phối hợp D +P ñiều trị sốt rét P.falciparum chưa biến chứng 1.3 Độ an toàn tác dụng phụ thuốc ñiều trị sốt rét Kiến nghị Tài liệu tham khảo: tiếng Việt tiếng Anh Phụ lục Trang i ii iii 23 35 49 65 67 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT & CÁC KÝ HIỆU ACPR : Adequate Clinical, Parasitological Response_ Đáp ứng lâm sàng ký sinh trùng ñầy ñủ ACTs : Artemisinine-based combination therapy AEs : Adverse events_Tác dụng phụ CRFs : Case Record Forms_ Các mẫu ghi nhận liệu nghiên cứu CTM : Cơng thức máu tồn phần CTPCSRQG : Chương trình Phịng chống sốt rét Quốc gia CV8 : China Việt Nam-8 DP : Dihydroartemisinine + Piperaquine ETF : Early Treatment Failure_ Thất bại ñiều trị sớm FCT : Fever Clearance Time_Thời gian cắt sốt IC50, IC90, IC99 : Inhibitory concentration_Nồng ñộ ức chế KST : Ký sinh trùng KSTSR : Ký sinh trùng sốt rét LCF : Late Clinical Failure_Thất bại lâm sàng muộn LPF : Late Parasitological Failure_Thất bại ký sinh trùng muộn MIC : Minimum Inhibitor Concentration_Nồng ñộ ức chế tối thiểu PCT : Parasite Clearance Time_Thời gian cắt / ký sinh trùng PC : Parasitological cure_Sạch ký sinh trùng sốt rét PCR : Polymerase Chain Reaction_Phản ứng chuỗi trùng hợp P.falciparum : Plasmodium falciparum RR : Recrudescence rate_ Tỷ lệ tái phát sớm SAEs : Serious adverse events_ Tác dụng phụ nghiêm trọng SRLH : Sốt rét lưu hành TF : Treatment failure_ Thất bại ñiều trị (chung) TSR : Thuốc sốt rét WHO : The World Health Organisation_Tổ chức Y tế giới DANH MỤC CÁC HÌNH, BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ Trang Hình 2.1 Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Biểu ñồ 3.1 Bảng 3.3 Biểu ñồ 3.2 Bảng 3.4 Biểu ñồ 3.3 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Biểu ñồ 3.4 Bảng 3.7 Biểu ñồ 3.5 Bảng 3.8 Biểu ñồ 3.6 Bảng 3.9 Địa ñiểm nghiên cứu Liều lượng thuốc Dihydroartemisinine nghiên cứu Bảng phân loại ñánh giá hiệu lực WHO (2005, 2007) Đặc ñiểm bệnh nhân ñiều trị Artesunate trước nghiên cứu Đáp ứng P.falciparum với Artesunate ngày Đáp ứng P.falciparum với Artesunate ngày Thời gian cắt ký sinh trùng Artesunate sau 12 Thời gian cắt ký sinh trùng Artesunate sau 12 Thời gian cắt sốt (FCT) Artesunate sau 12 Thời gian cắt sốt (FCT) Artesunate sau 12 Đặc ñiểm bệnh nhân ñiều trị DP trước nghiên cứu Đáp ứng P.falciparum với DP Đáp ứng P.falciparum với DP Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) D + P sau 12 Thời gian cắt ký sinh trùng (PCT) D + P sau 12 Thời gian cắt sốt (FCT) D + P sau 12 Thời gian cắt sốt (FCT) D + P sau 12 So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét P.falciparrum Artesunate ñơn trị liệu thuốc phối hợp DP Biểu ñồ 3.7 So sánh tỷ lệ khỏi, thất bại ñiều trị sớm, thất bại ñiều trị muộn Artesunate ñơn trị liệu thuốc phối hợp DP Biểu ñồ 3.8 So sánh thời gian cắt thời gian ký sinh trùng Artesunate ñơn trị liệu thuốc phối hợp DP Bảng 3.10 Thông số huyết học sinh hóa máu trước sau ñiều trị Dihydroartemisinine + Piperaquine Bảng 3.11 Tác dụng không mong muốn Artesunate thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine q trình điều trị Biểu đồ 3.9 So sánh độ khơng an tồn tác dụng khơng mong muốn Artesunate thuốc phối hợp Dihydroartemisinine +Piperaquine q trình điều trị 25 26 30 35 36 36 37 38 38 39 40 41 41 42 42 43 43 44 45 45 46 47 48 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt rét cho ñến vấn đề y tế cơng cộng mối hiểm họa đe dọa tính mạng cộng đồng nhiều vùng nhiệt ñới cận nhiệt ñới, ñặc biệt nước châu Phi [17], [20], [32] Ước tính hàng năm có khoảng 350-500 triệu ca mắc triệu ca tử vong sốt rét phạm vi toàn cầu, tập trung phần lớn trẻ em nhỏ phụ nữ mang thai Thành chương trình phịng chống sốt rét (PCSR) đạt khơng thể khơng kể đến hiệu thuốc sốt rét, giám sát thường quy chặt chẽ tình hình kháng thuốc để sở đề xuất phác đồ điều trị sốt rét có hiệu quản lý ca bệnh kịp thời điểm yếu làm giảm tỷ lệ mắc bệnh tỷ lệ tử vong [11], [1], [2], ñồng thời giúp Bộ Y tế ñiều chỉnh sách thuốc quốc gia phù hợp với giai ñoạn cung cấp thuốc kháng sốt rét có hiệu lực cao Từ đó, nhu cầu chiến lược địi hỏi chương trình PCSR quốc gia phải có quy trình thường quy đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét với thuốc sốt rét dùng nghiên cứu thử nghiệm thuốc sốt rét mới, cung cấp thông tin cần thiết hiệu lực thuốc dự báo kháng thuốc ñể đạo biện pháp phịng chống sốt rét có hiệu Tình trạng ký sinh trùng sốt rét P falciparum kháng thuốc lan tràn nghiêm trọng giới khu vực Đơng Nam Á khó khăn lớn cho việc lựa chọn thuốc ñiều trị sốt rét [31], [32], [33] Ở Việt Nam P falciparum kháng cao với Chloroquine, Fansidar, Mefloquine giảm ñáp ứng với nhiều loại thuốc chống sốt rét dùng [2], [3], [10]; tỷ lệ thất bại lâm sàng ký sinh trùng sốt rét cao 70-90% Chưa có thuốc sốt rét hiệu lực cao ñồng thời diệt thể vơ tính (asexual) diệt giao bào (gametocyte), việc tìm loại thuốc sốt rét có hiệu điều trị tốt khắc phục tình trạng đa kháng thuốc P falciparum cần thiết cấp bách Từ năm 1990, thuốc chống sốt rét Artemisinine dẫn chất Artesunate ñược tiến hành thử nhiệm lâm sàng thức đưa vào sử dụng rộng rãi Chương trình quốc gia phịng chống sốt rét nước ta có vai trị quan trọng việc hạ thấp tỷ lệ bệnh tỷ lệ tử vong sốt rét Mặc dù với liệu trình ngày ngày, tỷ lệ khỏi bệnh sốt rét P falciparum ñến 80-90%, nhược ñiểm lớn Artemisinine/Artesunate ñơn trị liệu tỷ lệ tái phát sớm cao (35-50%) [13], [14], 7-50% [35], [36]; ñể khắc phục nhược ñiểm nhiều phác ñồ phối hợp có gốc Artemisinine (ACTs) nghiên cứu sử dụng nước ta CV8 (Dihydroartemisinine + Piperaquine + Primaquine + Trimethoprim), Artekin/Arterakin (Dihydroartemisinine + Piperaquine) Artequick (Artemisinine + Piperaquine) Vấn ñề ñánh giá ñáp ứng P falciparum với số thuốc sốt rét dùng thử nghiệm thuốc sốt rét yêu cầu cấp thiết thường quy, theo dõi ñáp ứng chủng P falciparum với thuốc sốt rét số điểm thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có kháng cao với Chloroquine Hiện khu vực miền Trung-Tây Nguyên bắt ñầu thực ñiểm nghiên cứu theo dõi liên tục (sentinel site) P falciparum kháng Chloroquine sau thời gian dài hạn chế sử dụng hiệu lực phác ñồ ñiều trị sốt rét Do ñó nghiên cứu nhằm ñánh giá hiệu tính dung nạp thuốc Artesunate đơn trị liệu phối hợp thuốc Dihydroartemisinine + Piperaquine (Artekin/Arterakin) bệnh nhân sốt rét P falciparum chưa biến chứng quan trọng, nhận ñịnh thực chất diễn biến kháng thuốc chủng P falciparum ñề xuất phác ñồ ñiều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm sở cho việc xây dựng tầm nhìn chiến lược sách thuốc sốt rét nước ta 10 Trên sở đó, Đề tài “So sánh hiệu lực ñiều trị sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng Artesunate thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine vùng kháng thuốc” nhằm ñạt ñược mục tiêu: So sánh hiệu lực Artesunate thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ñiều trị sốt rét P falciparum chưa biến chứng Độ an tồn tác dụng khơng mong muốn Artesunate đơn trị liệu viên phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ñiều trị bệnh nhân sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng 74 KIẾN NGHỊ Sử dụng sản phẩm phối hợp thuốc có gốc Artemisinine (ACTs) thay cho Artesunte ñơn trị liệu Sử dụng thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao phải đơi với quản lý bệnh nhân ñể hạn chế phát triển kháng thuốc P.falciparum 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2007), Hướng dẫn chẩn ñoán ñiều trị bệnh sốt rét 2007, tr.11-28 Bùi Đại (2000), Ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc Bệnh sốt rét-Bệnh học, Lâm sàng ñiều trị Nxb y học, 2000, tr.44-77 Trần Tịnh Hiền CS (2003), Thử nghiệm lâm sàng sốt rét ngẫu nhiên Dihydroartemisinin-Piperaquin, thuốc phối hợp chống sốt rét ña kháng thuốc Việt Nam Tạp chí PCSR bệnh ký sinh trùng, số 3, 2003 Nguyễn Mai Hương, Trần Quốc Toàn, Lê Kim Liên CS (2006), Giám sát hiệu lực ñiều trị Artesunate bệnh nhân sốt rét P.falciparum chưa biến chứng nhạy cảm P.falciparum với Artemisinine in vitro Nông trường 1-Công ty Cao su Phú Riềng, tỉnh Bình Phước KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ, 2001-2005 tr.135-143 Đồn Hạnh Nhân, Nơng Thị Tiến, Trương Văn Như, Nguyễn Văn Hường, Trịnh Ngọc Hải, Đinh Xuân Hương, Đỗ Mạnh Hà, Lê Minh Đạo CTV (2006), Thử nghiệm tiền lâm sàng thuốc phối hợp Dihydroartemisinine-piperaquine sản xuất Việt Nam KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ, 2001-2005 tr 135-143 Đoàn Hạnh Nhân, Lê Đình Cơng, Nơng Thị Tiến, Nguyễn Văn Hường CS (2006), Đánh giá hiệu lực tính an toàn thuốc Coartem với liều uống ngày bệnh nhân sốt rét nhiễm 76 P.falciparum chưa biến chứng KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ, 2001-2005 tr 153-160 Đoàn Hạnh Nhân, Trần Tịnh Hiền CS (2006), Kết nghiên cứu thuốc phối hợp Dihydroartemisinine-Piperaquine ñiều trị sốt rét Việt Nam KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ, 2001-2005 tr 144-152 Đoàn Hanh Nhân, Nguyễn Văn Hường, Đoàn Hạnh Nguyên, Nguyễn Văn Năm CS (2006), Đánh giá hậu thị trường thuốc CV-8 ñiều trị sốt rét tỉnh Bình Thuận KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ, 2001-2005 Vũ Thị Phan, Trịnh Kim Ảnh, Nguyễn Thị Như Mai, Nguyễn Văn Kim (1979), P.falciparum kháng chloroquine biện pháp giải Việt nam Kỷ yếu cơng trình NCKH Viện Sốt rét-KST-CT.1980 tr.515 10 Đặng Văn Phúc, Triệu Nguyên Trung CS (2005) Đánh giá KSTSR kháng thuốc hiệu lực phác ñồ ñiều trị hai ñiểm sốt rét lưu hành nặng miền Trung-Tây Nguyên, 2003-2004 KYCTNCKH Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, 2001-2006 tr.165-164 11 Triệu Nguyên Trung (1993), Nghiên cứu biện pháp ñiều trị ñặt hiệu P.falciparum kháng thuốc số vùng sốt rét ven biển miền Trung ,Việt Nam Tóm tắt luận án PTS khoa học Y dược (1993) Đại học Y Hà Nội 12 Triệu Nguyên Trung, Huỳnh Hồng Quang CS(2007), Đánh giá ñáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với chloroquine, artesunate, Artequick, CV8 quinine bệnh nhân sốt 77 rét P.falciparum hai ñiểm sốt rét lưu hành nặng thuộc khu vực miền Trung-Tây Nguyên Đề tài NCKH & CN cấp Bộ nghiệm thu năm 2007 13 Triệu Nguyên Trung, Nguyễn Ngọc San CS (1995), Hiệu lực Artemisinine Artesunate ñiều trị sốt rét P.falciparum khu vực miền Trung-Tây Nguyên KYCTNCKH Viện Sốt rét KST-CT TƯ 1991-1996 tr.122-131 14 Triệu Nguyên Trung, Nguyễn Ngọc San, Đặng Văn Phúc, Nguyễn Quốc Típ, Huỳnh Hồng Quang CS (2000), Diễn biến ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc hiệu lực phác ñồ ñiều trị khu vực miền Trung- Tây Nguyên, 1996-2000 KYCTNCKH Viện Sốt rét KSTCT Quy Nhơn, 1996-2000 tr 47-58 15 Triệu Nguyên Trung, Đặng Văn Phúc, Nguyễn Tấn Thoa CS (2006), Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ñánh giá hiệu lực thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine (ARTEKIN) Artemisinine + Piperaquine (ARTEQUICK) ñiều trị sốt rét Plasmodium falciparum chưa biến chứng Việt Nam KYCTNCKH Viện Sốt rétKST-CT Quy Nhơn, 2001-2006 tr 166-175 16 Triệu Nguyên Trung, Đặng Văn Phúc, Nguyễn Tấn Thoa CS (2007), Thử nghiệm lâm sàng viên nang mềm artemisinine đặt hậu mơn điều trị bệnh nhân sốt rét P.falciparum chưa biến chứng KYCTNCKH Viện Sốt rét-KST-CT Quy Nhơn, 2001-2006 tr.203-210 78 TIẾNG ANH 17 Cortese JF, Caraballo A et al (2002), Origin and dissemination of Plasmodium falciparum drug-resistance mutations in South America J Infect Dis; 186:999-1006 18 Cisse B, Sokhna C, Boulanger D, et al (2006), Seasonal intermittent preventive treatment with artesunate and sulfadoxine-pyrimethamine for prevention of malaria in Senegalese children: a randomised, placebo-controlled, double-blind trial Lancet; 367:659-667 19 Declaration of Helsinki, Ethical principles for medical research involving human subjects 20 Djimde A, Doumbo OK, Cortese JF, et al (2001), A molecular marker for chloroquine-resistant falciparum malaria N Engl J Med; 344:257-263 21 Gilles H.M & D.A, Warrell, Brure-Chwattts, Essential Malariology, Third edition 1993 22 Krongthong Thimasarn (2003), Malaria drug resistance Narrative part of the Maps and Graphs on Mekong drug resistance Roll Back Malaria, pp 1-4 23 Kublin JG, Cortese JF, Njunju EM, et al (2003), Reemergence of chloroquine-sensitive Plasmodium falciparum malaria after cessation of chloroquine use in Malawi J Infect Dis 87:1870-1875 24 Laufer MK, Plowe CV (2004), Withdrawing antimalarial drugs: impact on parasite resistance and implications for malaria treatment policies Drug Resist Updat;7:279-288 25 Li Guoqiao et al (2005), Artequick-a new generation of artemisinine combination http://www.artepharm.com/product 79 26 Liu DQ, Liu RJ, Ren DX, et al (1995), Changes in the resistance of Plasmodium falciparum to chloroquine in Hainan, China Bull World Health Organ 1995;73:483-486 27 Mita T, Kaneko A, Lum JK et al (2006), Recovery of chloroquine sensitivity and low prevalence of the Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter gene mutation K76T following the discontinuance of chloroquine use in Malawi Am J Trop Med Hyg; 68:413-415 28 Mulindwahz et al (2002), Resistance patterns of Plasmodium falciparum malaria to chloroquine in Kampala, Uganda East African medical journal ISSN 0012-835X vol 79, no3, pp 115-119 29 Norbert g Schwarz et al (2005), 5-day nonobserved artesunate monotherapy for treating uncomplicated falciparum malaria in young Gabonese children The American Society of Tropical medicine and hygiene 30 Piero L Olliaro et al (2004), Antimalarial compounds: from bench to bedside The Journal of Experimental Biology 206, 3753-3759 31 Rehwagen C (2006), WHO ultimatum on artemisinin monotherapy is showing results BMJ; 332: 1176 32 Rowena E Martin et al (2004), The malaria parasite's chloroquine resistance transporter is a member of the drug/ metabolite transporter superfamily Molecular Biology and Evolution 2004 21(10):1938-1949 33 T.N.Trung, H.H.Quang, David T.M.E et al (2001), Treatment of falciparum malaria in Vietnamese children: the need for combination therapy and optimised dosage regimes Anals of paediatrics tropical medicine, University of Western Australia, p 2-7 80 34 Wellems TE, Plowe CV (2001), Chloroquine-resistant malaria J Infect Dis; 184:770-776 35 Wang X, Mu J, Li G, et al (2005), Decreased prevalence of the Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter 76T marker associated with cessation of chloroquine use against P falciparum malaria in Hainan, People's Republic of China Am J Trop Med Hyg;72:410-414 36 WHO (2006), Falciparum malaria treatment WHO guidelines of treatment for malaria pp.126-146 37 WHO (2006), The threat of resistance to artemisinine derivatives WHO briefing on malaria treatment guidelines and Artemisinine monotherapies, Geneva, 19 April, 2006 pp.13-17 38 WHO (2007), In vivo and in vitro Excelsheet form_Data entry 81 PHỤ LỤC 1: PHIẾU THEO DÕI BỆNH NHÂN Mã ngẫu nhiên: Số nghiên cứu : Họ tên :…………………………………… Tuổi: Giới: Nam Nữ Cân nặng (kg): Chiều cao (cm): Ngày nhận nghiên cứu (ngày/tháng/năm): / / Địa chỉ: xã: ………………………, huyện:……………………tỉnh:…………… Tiền sử sốt rét: lần ñầu Có Khơng , số lần sốt rét năm Sống vùng sốt rét _ năm tháng Số ngày có sốt: ngày Uống thuốc ñiều trị: Ngày Giờ Liều lượng Chữ ký Loại thuốc: 0h 8h 24 h 48 h Nhiệt ñộ nách Giờ T (0C) Sign 0h 8h 16 h 24 h 32 h 40 h 48 h 56 h 64 h 72 h Ký sinh trùng sốt rét Thể vơ tính P.f/200WBC, PFG/1000WBC, Ngày (date) Giờ PFR PFG Chữ ký 0( / ) am pm 1( / ) am pm 2( / ) am pm PFG negative in 200 fields 3( / ) am pm 14 21 28 82 Huyết học Ngày Date dd/m m RBC mil/µl HCT (%) 10 /µl N WBC L M E B Tóm tắt ca bệnh PFR/µl PFG/µl PCT(h) PGCT(d) FCT(h) Efficacy evaluation S RI RII RIII Side effects Chữ ký ñiều tra viên _ Ngày/tháng/năm / _/ _ 83 Phụ lục 2: ĐẶC ĐIỂM SỐT RÉT NẶNG & SỐT RÉT ÁC TÍNH Một số dấu chứng tồn thân nặng sốt rét nặng trẻ em - Khơng có khả uống ăn - Nơn mửa lặp lại nhiều lần - Có tiền sử co giật ñây - Tri giác u ám ý thức - Khơng có khả ngồi đứng Một số ñặc ñiểm lâm sàng nặng sốt rét P falciparum người lớn trẻ em Tần suấta Trẻ em Người lớn GT tiên lượng Trẻ em Người lớn Đặc ñiểm lâm sàng + +++ +++ + +++ +++ +++ ++ + (?)b + +++ ++ +++ +++ ++ + + Kiệt sức Giảm ý thức, tri giác Suy hô hấp Co giật xuất liên tục Suy tuần hoàn Phù phổi cấp (X-quang) Chảy máu bất thường Vàng da Haemoglobin niệu Các xét nghiệm cận lâm sàng + + Thiếu máu nặng +++ +++ Hạ ñường huyết Nhiễm toan +++ +++ +++ +++ Tăng lactate máu +/– ++ Tăng ký sinh trùng máu ++ ++ Suy thận a +++ +++ +++ +++ + +/– +/– + +/– +++ ++ + + + + + +++ + +++ +++ +++ +++ ++ + + ++ ++ ++ + +++ Theo ñánh giá từ + ñến +++; +/– tần suất xuất triệu chứng b Không có liệu 84 Phụ lục 3: PHIẾU CHẤP THUẬN TÌNH NGUYỆN Tơi tên là: ñang cư trú làng/ thơn……………………huyện…………….tỉnh………………Sau tơi bác sĩ nhóm nghiên cứu mô tả hiệu tác dụng phụ loại thuốc (………………………………………………… ) ñiều trị cho bệnh nhân sốt rét, quyền lợi nghĩa vụ người tình nguyện tham gia nghiên cứu Tơi hiểu rõ điều tơi/ tơi tham gia nghiên cứu tôi/ ñược khám bệnh , ñiều trị xét nghiệm ký sinh trùng sốt rét thời gian tôi/ tơi tham gia nghiên cứu tơi gỏi điều bác sỹ cán khác đồn nghiên cứu liên quan đến bệnh loại thuốc tơi/ tơi điều trị Tơi/ tơi tình nguyện tham gia nghiên cứu Nếu tôi/ không muốn tiếp tục tơi/ tơi rút khỏi nghiên cứu lúc Ngày…… tháng …… năm 200 Chữ ký, họ tên cán nghiên cứu Chữ ký, họ tên bệnh nhân (Hoặc cha mẹ bệnh nhân) Chữ ký, họ tên người làm chứng 85 Phụ lục 4: BẢN MÔ TẢ QUYỀN LỢI VÀ NGHĨA VỤ ĐỐI VỚI ĐỐI TƯỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU Khi tiến hành nghiên cứu, bệnh nhân ñủ ñiều kiện tiêu chuẩn bác sĩ trưởng nhóm nghiên cứu giải thích kỹ quyền lợi nghĩa vụ bệnh nhân mắc sốt rét tham gia nghiên cứu Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu họ tình nguyện cam kết tham gia nghiên cứu Họ ñược khám bệnh, cặp nhiệt ñộ, lập phiếu theo dõi, lấy lam máu làm xét nghiệm, uống thuốc nghiên cứu ñề (thuốc sốt rét số thuốc bổ trợ khác) theo quy trình ñề cương nghiên cứu tất chi phí ñiều trị (thuốc sốt rét, thuốc ñiều trị triệu chứng, vitamin, xét nghiệm,…) suốt thời gian nghiên cứu ñều ñược miễn phí Họ khám bệnh kỹ, bác sĩ trực tiếp cho uống thuốc, ñược theo dõi sát thời gian nghiên cứu, giải thích chu đáo, quyền rút khỏi nghiên cứu lúc họ không muốn hợp tác Đồng thời, ngày lấy lam máu làm xét nghiệm, ñếm ký sinh trùng sốt rét, họ ñược bồi dưỡng thù lao, tương ñương trị giá 0,5kg đường kính trắng Thực tế nhóm nghiên cứu muốn giá trị thù lao cao nữa, kinh phí đề tài hạn hẹp nên nhóm nghiên cứu chưa thể ñáp ứng ñược Về phần nghĩa vụ, họ phải ñến khám bệnh, uống thuốc làm xét nghiệm theo ñúng lịch hẹn mà cán nghiên cứu ñã hướng dẫn, trả lời trung thực câu hỏi mà thầy thuốc cán nghiên cứu hỏi theo dõi tác dụng phụ lâm sàng (nếu có) loại thuốc nghiên cứu Ngày … tháng ……năm …… Cán thực 86 Phụ lục 5: BẢN CAM KẾT CHẤP THUẬN VÀ THỰC HIỆN THEO ĐÚNG CÁC NGUYÊN TẮC VỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Chủ nhiệm ñề tài người chịu trách nhiệm cao suốt trình thực nghiên cứu trưởng nhóm nghiên cứu có trách nhiệm giải thích rõ ràng đầy đủ vấn đề mà bệnh nhân nghiên cứu hỏi liên quan ñến thuốc nghiên cứu, liên quan ñến quyền lợi nghĩa vụ họ Tất thành viên nhóm nghiên cứu ñều hiểu thử nghiệm in vivo nghiên cứu ñặc biệt, cần phải thận trọng nghiêm túc nghiên cứu trực tiếp người, ñây người bệnh sốt rét Nhóm nghiên cứu trân trọng cảm ơn bệnh nhân sốt rét, người tình nguyện tham gia nghiên cứu khoa học Các thành viên nhóm nghiên cứu ln nêu cao tinh thần phục vụ bệnh nhân nghiên cứu: tận tình, chu ñáo, niềm nở, lắng nghe ñiều than phiền từ phía người bệnh sẵn sàng chia sẻ với họ Trước tiến hành nghiên cứu, trưởng nhóm nghiên cứu phải giải thích kỹ quyền lợi nghĩa vụ bệnh nhân ñể họ hiểu lựa chọn cách hoàn toàn tự nguyện Điều quan trọng khơng khơng ép buộc bệnh nhân phải tham gia vào nghiên cứu khoa học Những bệnh nhân ñược nghiên cứu, hồn tồn bệnh nhân tình nguyện hợp tác nghiên cứu, nghiên cứu lý mà họ muốn rút khỏi nghiên cứu, nhóm nghiên cứu phải hồn tồn tơn trọng ý nguyện Đối với bệnh nhân bị sốt rét mà khơng đủ điều kiện để đưa vào nghiên cứu ñược ñiều trị theo ñúng phác ñồ quy ñịnh Bộ Y tế Nhóm nghiên cứu cam kết thực theo ñúng nguyên tắc ñạo ñức nghiên cứu, theo ñúng ñề cương nghiên cứu khoa học ñã ñược hội ñồng y ñức nghiên cứu y sinh học y tế duyệt Ngày … tháng……năm Cán thực 87 Phụ lục 6: DANH SÁCH CÁN BỘ THAM GIA THỰC HIỆN LUẬN VĂN Tên ñề tài: Đánh giá hiệu lực Artesunate thuốc phối hợp Dihydroartemisinine + Piperaquine ñiều trị sốt rét P.falciparum chưa biến chứng vùng sốt rét kháng thuốc Thời gian thực hiện: từ tháng 7/2008-10/2009 Người hướng dẫn: TS Triệu Nguyên Trung Người thực chính: BS Trần Tuấn Bạch Vân Danh sách tác giả: STT Học vị, học hàm, Họ tên BS Trần Tuấn Bạch Vân TS BS Triệu Nguyên Trung ThS BS Huỳnh Hồng Quang ThS Ngô Thị Hương CN Nguyễn Tấn Thoa Cơ quan phối hợp Trường Đại học Tây Nguyên Viện Sốt rét-Ký sinh trùng-Côn trùng Quy Nhơn … Chữ ký 88