Tổng Hợp Bis(Aryl)-4,12-Dithio-8-Aza-14-Crown-4-Ether Chứa Dị Vòng FArylpyridine.pdf

MỞ ĐẦU Crown ether và các podand là một trong những nhóm hợp chất vòng quan trọng, chúng đƣợc các nhà khoa học quan tâm với các đặc tính và khả năng kết hợp với các nhóm chức khác để tổn

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

1.3.1 Giới thiệu về thiacrown ether 9

1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp thiacrown ether 10

1.3.3 Ứng dụng và hoạt tính sinh học của thiacrown ether 12

2.2.1 Tổng hợp 24 - (2 - fluorophenyl) – 7 – oxa - 4,10 – dithia - 2(2,6) – pyridina -

2.3.2 Tổng hợp 1,8 – bis {2 [2 (chlorophenyl)vinyl]carbonylphenthio} 3,6 dioxaoctane (84b) 34

-CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 36

3.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand 1,5-bis(2-acetophenthio)-3-oxapentane (78) và 1,8-bis(2-acetophenthio)-3,6-dioxaoctane (80) 36

3.2 Tổng hợp các dẫn xuất thiacrown ether chứa dị vòng γ-arylpyridine 42

3.3 Tổng hợp các dẫn xuất podand chứa khung E-chalcone 50

3.4 Khảo sát hoạt tính các dẫn xuất thiacrown ether chứa dị vòng γ-arylpyridine và podand chứa nhóm E-chalcone 52

KẾT LUẬN 54

NGUỒN THAM KHẢO 55

PHỤ LỤC PHỔ 59

Hình 3.2 P hổ 1H-NMR của thiapodand (78) tại vùng trường mạnh 39

Hình 3.3 P hổ 1H-NMR của thiapodand (78) tại vùng trường yếu 39

Hình 3.13 Cấu trúc của phân tử (82a) 48

Hình 3.14 Công thức cấu tạo của dimer hợp chất (82a) 49

Hình 3.15 Cấu tạo của dimer trong mạng tinh thể của hợp chất (82a) 49

Hình 3.16 Công thức cấu tạo của hợp chất (82d) được xác định bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn phân tử 50

Hình 3.17 Phổ 1H-NMR của hợp chất (84a) 51

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Đường kính c ủa cation kim loại và lỗ trống crown ether .8

Bảng 1.2 Kết quả hoạt tính crown ether (35a-d) 14

Bảng 1.3 Hoạt tính của một số dẫn xuất pyridine 19

Bảng 1.4 Kết quả hoạt tính sinh học của hợp chất (75a-c) 23

Bảng 3.1 Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên các tế bào ung thư của dãy chất dithiacrown ether 52

Bảng 3.2 Kết quả IC50 53

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Tổng hợp biphenol (8) và dibenzo-18-crown-6 (9) 6

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp 1,4,7,13-tetraoxa-10,16-dithiacyclooctadecane sử dụng cesium carbonate trong dimethylformamide 10

Sơ đồ 1.3 Tổng hợp thiacrown ether (22) 11

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp crown ether (27) 12

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp crown ether (32a-d) 13

Sơ đồ 1.6 Phương pháp tổng hợp pyridine từ propargylamine và carbonyl 16

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp dẫn xuất pyridine từ acetylen 17

Sơ đồ 1.8 Sơ đồ tổng hợp sáu dị vòng pyridine 18

Sơ đồ 1.9 Phản ứng Ugi – 4 tác nhân 20

Sơ đồ 1.10 Phản ứng Mannich 20

Sơ đồ 1.11 Phản ứng Biginelli 21

Sơ đồ 1 12 Phản ứng Passerini 21

Sơ đồ 1.13 Sơ đồ chung của phản ứng Hantzsch 22

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp crown ether (75) 23

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất podand và crown ether 26Sơ đồ 2.2 Tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenthio)-3-oxapentane (73) 27

Sơ đồ 2.3 Tổng hợp 1,8-bis(2-acetophenthio)-3,6-dioxaoctane (80) 27

Sơ đồ 2.4 Tổng hợp 24-(2-fluorophenyl)-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-pyridina-1,3(1,2)-dibenzenacyclodecaphane (82a) 28

Sơ đồ 2.5 Tổng hợp 24-(3-nitrophenyl)-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-pyridina-1,3(1,2)-dibenzenacyclodecaphane (82b) 29

Sơ đồ 2.6 Tổng hợp 24 - (benzo[d][1,3]dioxol – 4 - yl) – 7 – oxa - 4,10 – dithia - 2(2,6) – pyridina - 1,3(1,2) – dibenzenacyclodecaphane (77b) 30

Sơ đồ 2.7 Tổng hợp 24-(naphthalen-2-yl)-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-pyridina-1,3(1,2)-dibenzenacyclodecaphane (82d) 31

Sơ đồ 2.8 Tổng hợp 24

- (naphthalen – 2 - yl) - 7,10 – dioxa - 4,13 – dithia - 2(2,6)

– pyridina - 1,3(1,2) – dibenzenacyclotridecaphane (83) 32

Sơ đồ 2.9 Tổng hợp dioxaoctane (84a) 33

1,8-bis-{2-[2-(fluorophenyl)vinyl]carbonylphenthio}-3,6-Sơ đồ 2.10 Tổng hợp dioxaoctane (84b) 34

1,8-bis-{2-[2-(chlorophenyl)vinyl]carbonylphenthio}-3,6-Sơ đồ 3.1 1,8-bis-{2-[2-(chlorophenyl)vinyl]carbonylphenthio}-3,6-Sơ đồ tổng hợp podand (78) và (80) 37

Sơ đồ 3.2 Sơ đồ tổng hợp các thiacrown ether 43

Sơ đồ 3.3 Tổng hợp podand chứa khung E-chalcone (84a,b) 50

Tiếp đến, em xin gửi lời cảm ơn tới TS Đào Thị Nhung, Ths Nguyễn Tiến Đạt, Ths Đỗ Thảo Thuyến và các bạn trong phòng thí nghiệm đã giúp đỡ, chia sẻ kinh nghiệm và ủng hộ em trong quá trình nghiên cứu

Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình đã luôn động viên và hỗ trợ em về mọi mặt trong suốt thời gian qua

Hà Nội, tháng 12 năm 2023

Học viên

Trần Thanh Hằng

MỞ ĐẦU

Crown ether và các podand là một trong những nhóm hợp chất vòng quan trọng, chúng đƣợc các nhà khoa học quan tâm với các đặc tính và khả năng kết hợp với các nhóm chức khác để tổng hợp các hợp chất hữu cơ Khi thay thế một hoặc nhiều nguyên tử oxygen bằng nguyên tử sulfur, chúng ta có dẫn xuất thiacrown ether Thiacrown ether thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu do các hợp chất này đƣợc ứng dụng rộng rãi trong sinh học, hóa học siêu phân tử, vật liệu mới, y học và công nghiệp hóa chất Các kết quả nghiên cứu cho thấy crown ether, thiacrown ether và các dẫn xuất… thể hiện hoạt tính tốt trên các tế bào ung thƣ, hoạt tính kháng khuẩn Hơn nữa, sự hiện diện của nhân/vòng pyridine trong thiacrown ether có thể làm tăng tiềm năng hoạt tính sinh học và sự đa dạng cấu trúc của các hợp chất đó hơn nữa

Trong hóa học tổng hợp, phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân đƣợc áp dụng rất phổ biến bởi những ƣu điểm của chúng nhƣ dễ dàng thực hiện, hiệu suất phản ứng cao hay có thể áp dụng linh hoạt cho tổng hợp đa dạng các dẫn xuất Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân rất hữu ích đối với tổng hợp các dị vòng, là công cụ quan trọng trong tổng hợp các đại dị vòng

Dựa trên các ứng dụng tiềm năng đƣợc nêu ở trên cùng với các tài liệu tham khảo, luận văn này mô tả quá trình tổng hợp các dẫn xuất dithiacrown ether chứa dị vòng γ-arylpyridine

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1 Khái niệm về các dẫn xuất podand

Podand là một họ các phân tử có các polyether mạch hở Cái tên ―podand‖ được Vogtle và Weber giới thiệu vào năm 1979, là sự kết hợp của pod (chân) và ligand (phối tử) Podand tồn tại ở nhiều dạng cấu trúc khác nhau, từ các hợp chất mạch thẳng đơn giản đến các phân tử nhiều nhánh có các cấu trúc linh hoạt hoặc kết cấu chặt chẽ[13] Các phối tử truyền thống như: oligoamine, salen, được sử dụng để tạo thành phức chất chelate của các ion kim loại có đặc điểm cấu trúc như podand[32] Các hợp chất khác được biết đến từ lâu thuộc nhóm các hợp chất podand là oligo- và polyethylene glycol (PEG) cùng với dimethyl ether của chúng [20,28]

Hình 1.1 Ví dụ về podand

Cấu trúc của podand có thể tạo thành phức chất với nhiều cation kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại chuyển tiếp Khi biến đổi hóa học phân tử podand (như thay đổi nguyên tử cho electron hoặc độ dài chuỗi) và trong các điều kiện nhất định, các thụ thể podand có thể tạo thành phức hợp với các ion kim loại một cách có chọn lọc

Độ chọn lọc liên kết cation của podand được đánh giá bằng hằng số tạo phức với các cation trong một dung môi nhất định ở nhiệt độ cụ thể Độ lớn của hằng số

liên kết và độ ổn định nhiệt động của phức tạo thành bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố, sau đây là những yếu tố quan trọng nhất:[13]

- Kích thước của cation và cấu trúc phân tử - Liên kết điện tử giữa cation và cấu trúc podand - Điện tích

- Dung môi (độ phân cực, liên kết hydro và khả năng liên kết) - Sự sắp xếp nguyên tử của cấu trúc podand

- Ảnh hưởng enthalpy và entropy đến tương tác cation và cấu trúc podand - Động học của liên kết cation

- Kích thước podand và định hướng của nhóm cho electron Trong số các yếu tố này, tính linh hoạt của các podand thể hiện ở yếu độ dài của hai ―cánh tay‖ và việc sắp xếp các nguyên tử trong cấu trúc Nhưng nó lại không quan trọng trong các phân tử có cấu trúc lớn Các podand thường thể hiện ―độ chọn lọc ổn định‖ trong các hằng số liên kết và việc tách muối kim loại từ nước và môi trường hữu cơ

Ví dụ, trong một nghiên cứu gần đây về việc tách muối picrate kim loại kiềm bằng các podand được thể hiện trong Hình 1.2 Về cơ bản, khả năng tách lithium picrate của podand được chứng minh là có thể bị phụ thuộc vào số lượng đơn vị ethyleneoxide trong cấu trúc podand Hiệu suất tách sodium tăng lên khi số lượng nguyên tử có khả năng cho electron lên tới bảy, đối với potassium và cesium hiệu suất tăng lên khi có khoảng tám nguyên tử oxygen Những kết quả này được giải thích bằng độ bão hòa của cation khi chuỗi đạt đến độ dài tới hạn Các podand có bảy nguyên tử oxygen trở lên có hiệu suất tách khác nhau giữa sodium và potassium, nhưng lại lại không quá khác biệt giữa picrate potassium, rubidium và caesium[34]

Hình 1.2.Giá trị của hằng số chiết picrate kim loại kiềm trong nước và

dichloromethane ở 25oC (logKextr) sử dụng podand

Từ kết quả ở trên ta thấy rằng kích thước vòng chelate và định hướng nhóm cho electron có tầm quan trọng đặc biệt khi các podand tạo chelate với các phối tử Vấn đề tối ưu định hướng nhóm rất quan trọng các podand, có thể áp dụng định hướng nhóm tối ưu hơn để hình thành các liên kết mạnh hơn liên kết phối tử - kim loại.[3]

1.2 Crown ether

Crown ether là một hợp chất hữu cơ vòng chứa nhiều nhóm ether Hầu hết crown ether là sản phẩm oligomer hóa của ethylene glycol (-OCH2CH2-)n, phổ biến nhất là các hợp chất tetramer (n=4), pentamer (n=5) và hexamer (n=6)

Danh pháp: [x]-crown-[y]-(ether)

Trong đó: x là tổng số các nguyên tố trong vòng (cỡ vòng)

y là số nguyên tố oxygen trong vòng

Hình 1.3 Ví dụ về crown ether

Hóa học crown ether đã có nhiều năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong kỹ thuật, khoa học công nghệ và đời sống Chúng cũng góp phần vào sự hình thành và phát triển chuyên ngành hóa học mới chính là hóa học đại phân tử với hàng nghìn công trình nghiên cứu, sách tham khảo và bằng sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất và ứng dụng của crown ether[30]

Năm 1967, Pedersen đã tổng hợp dibenzo-18-crown-6 như một sản phẩm

phụ trong quá trình điều chế biphenol (8) Catechol (được bảo vệ bởi monotetrahydropyranyl) (6) phản ứng với 2,2'-dichlorodiethyl ether (7) bằng cách sử dụng sodium hydroxide trong n-butanol để tạo dẫn xuất phenol (8) sau khi khử

nhóm bảo vệ Một lượng nhỏ catechol không được bảo vệ cũng có trong hỗn hợp phản ứng ban đầu và chính hợp chất không được bảo vệ này đã tạo ra hợp chất đại

vòng (9) (Sơ đồ 1.1) [31]

Sơ đồ 1.1.Tổng hợp biphenol (8) và dibenzo-18-crown-6 (9)

Pedersen nhận thấy rằng dibenzo-18-crown-6 (9) có tiềm năng lớn trong quá trình tạo phức với các ion kim loại, nó có khả năng hòa tan tốt trong methanol khi

có mặt sodium hydroxide Điều này được cho là do sự tạo phức giữa crown ether và ion sodium Pedersen cũng chỉ ra rằng khi thay thế oxygen bằng các nguyên tử giàu điện tử như sulfur hay nitrogen có thể nhận được một số dẫn xuất crown ether khác nhau Cram và cộng sự đã nghiên cứu kỹ hơn về những khám phá và đưa ra thuật ngữ phức chất chủ - khách để mô tả mối quan hệ giữa crown ether (chủ) và ion kim loại (khách)

Phức hợp cation kim loại - crown ether được duy trì bằng tương tác ion lưỡng cực Các dị nguyên tử âm điện của vòng ether hướng vào trong phức chất, tạo thành một khoang bên trong có tính phân cực cao và ưa nước Bên ngoài của vòng crown ether được cấu tạo bởi khung hydrocarbon làm cho nó không phân cực và kỵ nước[33]

Khi trong dung dịch chứa crown ether và một muối kim loại, một cân bằng tồn tại giữa crown ether và cation kim loại tự do được thể hiện trong Hình 1.4

Hình 1.4 Phức hợp crown ether – cation kim loại trong dung dịch

Một trong những yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng đến độ ổn định tương đối của phức hợp crown ether - cation kim loại là kích thước và hình dạng vòng Kích thước và hình dạng khoảng trống giữa các nguyên tử oxygen (nitrogen hoặc sulfur) của crown ether sẽ quyết định các cation nào sẽ được tham gia liên kết Bảng 1.1 liệt kê gần đúng các đường kính của các cation kim loại khác nhau và kích thước các lỗ trống của các hợp chất crown ether được chọn Các giá trị này cho thấy cation nào sẽ phù hợp nhất bên trong khoang vòng và tạo thành phức chất ổn định

nhất Ví dụ: Na+ sẽ phù hợp nhất với 15-crown-5 trong khi K+ sẽ phù hợp với crown-6 hơn[13]

18-Bảng 1.1.Đường kính của cation kim loại và lỗ trống crown ether

Cation kim loại Đường kính (Å) Crown ether Đường kính (Å)

Nhờ tính tạo phức chọn lọc với các ion kim loại, crown ether cũng tỏ ra hữu ích đối với y học do có nhiều hoạt tính sinh học thú vị như kháng khuẩn, kháng nấm, vận chuyển ion và chống lại các tế bào ung thư[10]

1.3 Thiacrown ether

1.3.1 Giới thiệu về thiacrown ether

Khi thay thế một hay nhiều nguyên tử oxygen trong vòng crown ether bằng nguyên tử sulfur (S) ta thu được nhóm các hợp chất thiacrown ether:

Hình 1.5 Ví dụ về thiacrown ether

Việc phát hiện ra các đặc tính tạo phức riêng biệt của crown ether cũng như các dẫn xuất nitrogen và sulfur của chúng là một trong những thành tựu lớn của hóa học hữu cơ hiện đại Sự chọn lọc của các phân tử vòng lớn đối với các ion kim loại khác nhau được thể hiện ở kích thước của vòng, loại, số lượng và vị trí của các nguyên tử khác nhau trong vòng và sự hiện diện của các nhóm chức trong vòng của nó Trong số nhiều phương pháp được sử dụng để tổng hợp crown ether và các dẫn xuất sulfur của chúng (thiacrown ether), phương pháp thành công nhất là phản ứng của các dẫn xuất dihalogeno với glycol và dithiol, nhờ đó có thể tác động tích cực đến các yếu tố chính quyết định độ chọn lọc của vòng Nhiều phương pháp đã được phát triển trên cơ sở phản ứng này để tổng hợp nhiều hợp chất dị vòng chứa sulfur[35]

Phần lớn nghiên cứu ban đầu về các hợp chất sulfur vòng có liên quan đến việc tìm hiểu sự hình thành vòng và lý thuyết về biến dạng vòng Phản ứng giữa dihalide và dithiol tạo ra lượng polyme cao và một lượng nhỏ hợp chất sulfur vòng Ray và cộng sự là những người đầu tiên báo cáo việc tổng hợp hợp chất vòng lớn trithia từ ethanedithiol vào năm 1920 Trong những năm sau đó, các nghiên cứu tiếp

theo đã chứng minh rằng hợp chất phân lập được không phải là

1,4,7-trithiacyclononane (15) mà là p-dithiane (16) Sự tổng hợp đầu tiên được báo cáo về hợp chất (15) là của Ochrymowycz và cộng sự vào năm 1977[9]

Hình 1.6 1,4,7-trithiacyclononane (15) và p-dithiane (16)

1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp thiacrown ether

Năm 1934, Meadow và Reid[21]

đã tổng hợp một số hợp chất vòng sulfur chứa hai, bốn và sáu nguyên tử sulfur Phản ứng giữa các dẫn xuất dithial và dibromide khác nhau dẫn đến sự hình thành các polyme và một lượng nhỏ các hợp chất vòng, nhưng hiệu suất thu được rất ít, chỉ 1,7% Phần lớn các quy trình nghiên cứu ban đầu về hợp chất sulfur vòng mang lại hiệu suất không cao Năm 1980, Kellogg và các cộng sự[4] đã cách mạng hóa việc tổng hợp các hợp chất thiacrown

ether (19) Đầu tiên, cesium carbonate được khuấy trong dimethylformamide ở 60°C Sau đó, dithial (17) và dibromide (18) được thêm để tạo hợp chất (19) (Sơ đồ

50-1.2) Dùng quy trình này, họ có thể tạo thành một số đại phân tử chứa sulfur và oxygen với hiệu suất 65% và cao hơn Sau đó, họ áp dụng phương pháp này để tổng hợp các hợp chất polythia bằng cách cho dithiol và β-chlorothiaether phản ứng với nhau

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp 1,4,7,13-tetraoxa-10,16-dithiacyclooctadecane sử dụng cesium

carbonate trong dimethylformamide

Trong một ví dụ khác, thiacrown ether (22) được tổng hợp từ ditosylate (20) và thiol (21) bằng cách sử dụng phương pháp sử dụng nhóm bảo vệ được báo cáo bởi Kellogg và cộng sự Do đó, ditosylate (20) và 2-mercaptoethyl sulfur (21) được

thêm vào đồng thời từ các phễu riêng biệt trong dung môi dimethylformanide (DMF) với xúc tác Cs2CO3 trong 2-3 giờ ở 60°C (Sơ đồ 1.3) Sau đó phản ứng được tiến hành trong 18 giờ Quá trình xử lý và tinh chế tiếp theo bằng sắc ký nhanh thu

được thiacrown ether (22) với hiệu suất 86%[19]

Sơ đồ 1.3.Tổng hợp thiacrown ether (22)

Wang đã cho 2,6-dichloropyridine phản ứng với CH3SNa trong hệ hai pha gồm benzene và nước cùng sự có mặt của chất xúc tác chuyển pha để tạo ra sản

phẩm đơn thế (24) Tiếp theo ông cho ngưng tụ hợp chất (24) với sodium

oligoethylene glycolate, nguyên tử sulfur bị oxy hóa để thu được nhóm

metansulphonyl Cuối cùng, thế nucleophile hợp chất (26) cho ta crown ether (27)[22]

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp crown ether (27)

1.3.3 Ứng dụng và hoạt tính sinh học của thiacrown ether

Khác với crown ether, nguyên tử sulfur trong thiacrown ether có khả năng tạo phức mạnh với các ion kim loại chuyển tiếp như Cu+2, Fe+2, Ni+2, Co+2 và Hg+2[24] Do vậy, các phối tử polyme có đơn vị thiaether sẽ là chất hấp phụ hiệu quả đối với ion kim loại nặng độc hại (Hg2+

) và ion kim loại quý (Ag+) từ nước thải công nghiệp[15]

Những năm 1980 và đầu những năm 1990, các nhà khoa học đã nghiên cứu nhiều về các yếu tố cơ bản chi phối sự tạo phức của thiacrown ether với các ion kim loại Mối quan tâm sâu sắc này xuất phát từ tính ổn định vốn có của phức hợp phối tử - kim loại Nó có thể đóng vai trò hữu ích cho các nghiên cứu về quá trình chuyển điện tử giữa enzyme và kim loại Các phối tử này cũng có thể có tác dụng quan trọng như tác nhân để điều trị ngộ độc ion kim loại nặng Các ứng dụng phân tích liên quan đến phép đo quang phổ chiết và cảm biến ion cũng đã được báo cáo [23]

Nghiên cứu của Sheng-Tung Huang và các cộng sự đã tổng hợp các chuỗi

thiacrown ether (28a-e) và (29a-e) Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hoạt tính kháng

khuẩn, kháng nấm và gây độc tế bào của các chuỗi thiacrown ether đã được tổng

hợp này đã được kiểm nghiệm Chúng cho thấy các hoạt tính kháng nấm yếu, gây độc tế bào đáng kể và các hoạt tính kháng khuẩn mạnh chống lại vi khuẩn Staphylococcus aureus methicillinresistant[11]

Hình 1.7.Ví dụ về thiacrown ether chứa hoạt tính sinh học

Năm 2021, nhóm nghiên cứu của PGS TS Lê Tuấn Anh đã tiến hành tổng

hợp các dẫn xuất các thiacrown ether (32a-d)[27]

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp crown ether (32a-d)

Các hợp chất này được đánh giá khả năng gây độc tế bào trong ống nghiệm trên năm dòng tế bào khối u ở người: Hep-G2 (tế bào ung thư gan), Lu-1 (tế bào

ung thư biểu mô tuyến phổi), RD (sarcoma cơ vân), MCF- 7 (tế bào ung thư vú), HeLa (tế bào ung thư cổ tử cung) và trên dòng tế bào thường Vero Kết quả cho

thấy chỉ có hợp chất (32c) có hoạt tính mạnh chống lại tế bào Vero và hai dòng tế

bào ung thư bao gồm Hep-G2 và MCF-7 với giá trị CS dưới 50%

Bảng 1.2 Kết quả hoạt tính crown ether (35a-d)

Hợp chất

Nồng độ (mM)

Cùng với đó, một loạt dẫn xuất quinoline (33-35) dẫn xuất của thiacrown

ether mới đã được tổng hợp theo cách đơn giản với hiệu suất khá cao Các dẫn xuất của chúng có các đặc tính hóa học và sinh học thú vị như tác dụng kháng khuẩn, kháng viêm, kháng nấm, kháng vi rút, chống oxy hóa và gây độc tế bào sơ bộ trên các tế bào khối u vú có tiềm năng trở thành kháng sinh và chất chống ung thư[2]

Hình 1.8 Một số dẫn xuấtquinoline

1.4 Pyridine

1.4.1 Giới thiệu về pyridine

Các dẫn xuất pyridine là một lớp hợp chất quan trọng của các hợp chất dị vòng chứa nitrogen Các hợp chất pyridine được xác định bởi sự hiện diện của dị vòng sáu cạnh có năm nguyên tử carbon và một nguyên tử nitrogen

Hình 1.9 Pyridine

Sự sắp xếp của các nguyên tử tương tự như benzene ngoại trừ việc một trong các nhóm vòng carbon-hydrogen đã được thay thế bằng nguyên tử nitrogen Các ký hiệu tiếng Hy Lạp đề cập đến vị trí của nhóm thế so với nguyên tử nitrogen trong

vòng và thường được sử dụng để đặt tên cho các pyridine đơn thế Danh pháp ortho, meta và para cũng được sử dụng cho các benzene bị thế hai lần nhưng không được sử dụng để gọi tên cho các hợp chất pyridine[6]

Pyridine là hệ vòng cơ bản có nhiều trong các hợp chất thiên nhiên và dược phẩm Các dẫn xuất pyridine thể hiện các hoạt động dược lý đa dạng như kháng khuẩn, chống sốt rét, chống ung thư, gây độc tế bào, trị đái tháo đường, chống loạn nhịp tim và thuốc chống trầm cảm[29]

1.4.2 Một số phương pháp tổng hợp pyridine

Các phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp các vòng pyridine bao gồm các phản ứng Bohlmann-Rahtz, Bönnemann, Kröhnke và Hantzsch Một nghiên cứu đã đề xuất một phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyridine bằng cách xử lý các hợp chất carbonyl và propargylamine với sự có mặt của NaAuCl4.2H2O được đun nóng trong ethanol Sau quá trình đồng phân hóa, oxy hóa khử, hợp chất trung gian được chuyển hóa hoàn toàn thành sản phẩm cuối cùng[8]

Sơ đồ 1.6 Phương pháp tổng hợp pyridine từ propargylamine và carbonyl

Brandsma và cộng sự đã phát triển một quy trình tổng hợp hai bước [3+3] điều chế dẫn xuất 6-(alkylthia)-2-methoxy-2,3-dihydropyridine dễ dàng chuyển đổi thành sản phẩm pyridine tương ứng (Sơ đồ 1.5) 2-methoxy-2,3-dihydropyridine được tổng hợp từ acetylene và alkyl isothiacyanate Methanol mất đi trong quá trình aromat hóa khi đun nóng đã tạo ra các pyridine mong muốn với hiệu suất tốt đến xuất sắc[25]

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp dẫn xuất pyridine từ acetylen

1.4.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pyridine

Pyridine đƣợc sử dụng làm tiền chất cho hóa chất nông nghiệp và dƣợc phẩm, đồng thời nó cũng là một dung môi và thuốc thử tinh khiết quan trọng Nó đƣợc dùng để tổng hợp DNA trong phòng thí nghiệm, tổng hợp sulfapyridine (một loại thuốc chống nhiễm trùng do vi khuẩn và virus), thuốc chống dị ứng tripelennamine và mepyramine, cũng nhƣ các chất kháng khuẩn và thuốc diệt cỏ Một số hợp chất hóa học khác, tuy không đƣợc tổng hợp từ pyridine, nhƣng lại có cấu trúc vòng của nó Chúng bao gồm vitamin B và niacin pyridoxal, thuốc trị lao isoniazid, nicotine có chứa nitrogen khác[26]

Sơ đồ 1.8 Sơ đồ tổng hợp sáu dị vòng pyridine

Từ bảng 1.2 cho thấy các hợp chất thử nghiệm cho thấy hoạt tính khác nhau

so với chất tham chiếu Nhìn chung, các hợp chất (44), (45), (46), (47), (48) và (49)

thể hiện hoạt tính chống tăng sinh đáng kể đối với hầu hết các dòng tế bào đƣợc thử nghiệm bào gồm MCF-7 (dòng tế bào ung thƣ vú), HCT-116 (dòng tế bào ung thƣ đại trực tràng), Hep-G2 (dòng tế bào ung thƣ gan), A549 (dòng tế bào ung thƣ phổi) Đặc biệt, chúng có hoạt tính chống lại MCF-7 với giá trị IC50 nằm trong khoảng từ 1,11 đến 4,55 µM và HCT-116 với giá trị IC50 nằm trong khoảng từ 5,14 đến 8,75 µM so với chất tham chiếu 5-FU có giá trị IC50 lần lƣợt là 7,76 µM và 8,78 µM

Đối với các hợp chất có vòng pyridine ở vị trí thứ 3 của vòng coumarin như

trong các hợp chất (44), (45) và (48) hoạt tính chống ung thư cao được thể hiện trên các dòng tế bào được thử nghiệm Người ta nhận thấy rằng dẫn xuất diacethyl (45) có hoạt tính giảm nhẹ so với dẫn xuất monoacethyl hóa (44)[7]

Bảng 1.3 Hoạt tính của một số dẫn xuất pyridine

1.5 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

1.5.1 Giới thiệu về phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

Trong thập kỷ qua, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân đã trở thành một trong những phương pháp tuyệt vời để đáp ứng nhu cầu tổng hợp hữu cơ các dẫn xuất carbohydrate có hoạt tính sinh học Trong phương pháp này, hai hoặc nhiều chất đầu được kết hợp với nhau trong một bình phản ứng duy nhất để tạo ra sản phẩm cuối cùng Ưu điểm của các phản ứng này so với tổng hợp thông thường là giảm thời gian phản ứng, chi phí và năng lượng, nguyên liệu ban đầu dễ dàng có sẵn, hiệu suất hình thành liên kết cao, sử dụng hiệu quả tài nguyên, tiết kiệm hóa chất, thân

thiện với môi trường và tiến hành đơn giản Do đó, ngày nay nó đã trở thành một con đường quan trọng để tạo ra các phân tử phức tạp và đa dạng bằng cách sử dụng đơn giản một phản ứng một bình đơn giản mà không cần quan tâm đến việc phân lập hay đặc tính của chất trung gian tạo thành[16]

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân đang trở nên phổ biến cũng như được quan tâm đặc biệt trong hóa học tổ hợp và nghiên cứu thuốc[14]

nhờ khả năng tổng hợp khá hiệu quả cấu trúc các hợp chất dị vòng khác nhau Một số phản ứng ngưng tụ đa tác nhân phổ biến như tổng hợp amino acid Strecker, tổng hợp Hantzsch, tổng hợp Biginelli dihydropyrimidine, phản ứng Mannich, phản ứng cộng vòng Diels–Alder, ngưng tụ thành phần Ugi - 4 thành phần, phản ứng Passerini - 3 thành phần, phản ứng Ritter–Prins[5]

1.5.2 Một số phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

Phản ứng Ugi – quá trình ngưng tụ 4 tác nhân tạo thành các dẫn xuất axylamidoamit xảy ra như sau:

α-Sơ đồ 1.9 Phản ứng Ugi – 4 tác nhân

Phản ứng Mannich – phản ứng ngưng tụ đa tác nhân giữa aldehyde, amine và dẫn xuất ketone theo sơ đồ tổng quát sau:

Sơ đồ 1.10 Phản ứng Mannich

Phản ứng Bigineli – phản ứng ngưng tụ đa tác nhân trong môi trường acid giữa aldehyde, ure và β-ketone ester:

Đặc điểm chung của phản ứng Hantzsch là: - Aldehyde α,β-không bão hòa béo, thơm, dị vòng và có thể được sử dụng làm thành phần aldehyde

- Amonia hoặc amine bậc một phù hợp làm thành phần amine

- Thành phần dicarbonyl thường là ester β-keto vòng, β-keto aldehyde hoặc 1,3-diketone

- Sản phẩm của phản ứng là dihydropyridine đối xứng với hiệu suất tốt hoặc xuất sắc

- Nếu các nhóm thế C3 và C5 có khả năng hút electron (ví dụ: acyl, nitro, sulfonyl,…) thì dihydropyridine đủ ổn định để phân lập

- Các điều kiện phản ứng có thể bao gồm từ môi trường cơ bản đến dung dịch acid mạnh và việc lựa chọn các điều kiện cần phải được tối ưu hóa cho từng phản ứng nhất

- Hiệu suất tốt với cơ chất có nhóm hút electron

- Sử dụng các aldehyde bị thế nhiều thường cho hiệu suất thấp[17]

Sơ đồ 1.13 Sơ đồ chung của phản ứng Hantzsch

Ứng dụng phản ứng Hantzsch, nhóm nghiên cứu của PGS TS Lê Tuấn Anh đã tổng hợp thành công dãy dẫn xuất [γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane

có hai nhân pyridine trong phân tử (75a-e) từ chất đầu 2,6-bis(hydroxymethyl) pyridine (71)[18]

Sơ đồ 1.14 Tổng hợp crown ether (75)

Sau khi tổng hợp thành công các dẫn xuất này, nhóm nghiên cứu đã tiến hành thử hoạt tính trên các dòng tế bào ung thư ở người: Hep-G2 (dòng tế bào ung thư gan), Lu-1 (dòng tế bào ung thư phổi), RD (dòng tế bào sarcoma cơ vân) và

MCF-7 (dòng tế bào ung thư vú) ở các hợp chất (75a-c) Kết quả chỉ ra rằng chúng đều thể hiện có hoạt tính khá tốt Đặc biệt là hợp chất (75b) có khả năng chống lại

tất cả các dòng tế bào ung thư được thử với giá trị IC50 nằm trong khoảng từ 1.15 đến 2.47 µg/ml Điều này cho thấy các thiacrown ether có tiềm năng rất lớn việc phát triển và điều chế thuốc chống ung thư trong tương lai

Bảng 1.4 Kết quả hoạt tính sinh học của hợp chất (75a-c)

những phân tử cho cấu trúc phức tạp từ các tiền chất đơn giản, dễ kiếm Từ tổng

quan trên, chúng tôi tiến hành luận văn với nghiên cứu “Tổng hợp dithio-8-aza-14-crown-4-ether chứa dị vòng γ-arylpyridine”.

bis(aryl)-4,12-CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

Thiết bị thực nghiệm: - Điểm nóng chảy được đo bằng phương pháp đo mao quản trên máy ghi điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN - Anh)

- Phổ hồng ngoại (IR) được ghi trên máy phổ FTIR MAGNA 760 (NICOLET-US), tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, ép viên với bột KBr

- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR được ghi trên máy Bruker 500 và 600 MHz, tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam và tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Dung môi chụp phổ là CDCl3 với chất chuẩn nội là TMS

- Phổ khối lượng được ghi trên máy AutoSpec Premier và LC/MS LTQ Orbitrap XL (Thermo Scientific) tại Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

- Hoạt tính sinh học của các chất được tiến hành thử nghiệm và đọc kết quả tại phòng Sinh học thực nghiệm - Viện Hợp chất thiên nhiên - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Sơ đồ kết quả nghiên cứu:

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất podand và crown ether

2.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

2.1.1 Tổng hợp podand 1,5-bis(2-acetophenthio)-3-oxapentane (78)

Sơ đồ 2.2 Tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenthio)-3-oxapentane (78)

Hỗn hợp gồm 4,00 g 2-flouroacetophenone (29,98 mmol) (76) và 2,00 g oxybis(ethane-1-thial) (14,49 mmol) (77) với xúc tác 4,00 g K2CO3 (29,98 mmol) trong 10,0 ml dung môi dimethyl sulfoxide được khuấy đều và đun cách dầu tại nhiệt độ trong khoảng 90 - 100oC trong 5 giờ Sau khi phản ứng xảy ra hoàn toàn (kiểm tra tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng), hỗn hợp phản ứng được khuấy trong nước đá, lọc kết tủa bằng phễu Buchner thu được chất rắn màu vàng nhạt

2,2'-Chất rắn được kết tinh lại bằng ethanol thu được 2,81 g tinh thể màu trắng (78) với

hiệu suất 52% Rf = 0,58 (hexane : ethylacetate = 4:1), Tnc = 72-74oC Phổ 1H-NMR,

δ, ppm, (J, Hz): 2,61 (s, 6H, 2xCH3); 2,82 – 2,86 (m, 4H, 2x-S-CH2); 3,10 – 3,13 (m, 4H, -CH2OCH2-); 7,22 (t.d, 2HAr, J = 8,0 Hz; 1,5Hz); 7,35 (d, 2HAr, J = 8,5 Hz); 7,44 (t.d, J = 8,0 Hz; 1,5 Hz, 2H, Ar-H); 7,85 (d.d, J = 7,5 Hz; 1,5 Hz, 2H, Ar-H)

K2CO3 (21,97 mmol) trong 10,0 ml dung môi dimethyl sulfoxide được khuấy đều và đun cách dầu tại nhiệt độ trong khoảng 90 - 100o

C trong 5 giờ Sau khi phản ứng xảy ra hoàn toàn (kiểm tra tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng), hỗn hợp phản ứng được khuấy trong nước đá, lọc kết tủa bằng phễu Buchner thu được chất rắn màu vàng nhạt Chất rắn được kết tinh lại bằng ethanol thu được 2,61 g tinh thể màu

trắng (80) với hiệu suất 57% Rf = 0,5 (n-hexane/ethylacetate = 2/1), Tnc = 71 72 oC Phổ 1H-NMR, δ, ppm, (J, Hz) = 2,61 (s, 6H, 2xCH3); 3,14 (t, J = 7,0 Hz, 4H,

-2x-S-CH2-); 3,64 (s, 4H, -O-CH2-CH2-O-); 3,74 (t, J = 7,5 Hz, 4H, 2x-CH2-O-);

mmol) và 1,66 g 2-flourobenzaldehyde (81a) (1,34 mmol), 7 ml acid acetic và 1,03

g (1,34 mmol) amonium acetate được đun sôi hồi lưu trong 15 giờ (tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng) Sau khi phản ứng hoàn toàn, hỗn hợp

phản ứng được để nguội đến nhiệt độ phòng (25oC) và trung hòa bằng dung dịch KHCO3 bão hòa cho đến khi pH = 7-9 Dung dịch sau khi trung hòa được chiết bằng CH2Cl2 (3×30ml) và làm khan bằng Na2SO4 Dung môi được cho bay hơi dưới áp suất thấp Sản phẩm được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kết tinh lại

bằng ethanol, thu được 0,18 g chất rắn màu trắng (82a) Hiệu suất H% = 30%, giá

trị Rf = 0,69 (hexane/ethyl acetate = 3/1), Tnc = 188 - 189oC Phổ 1H-NMR, δ, ppm,

(J, Hz): 7,67 - 7,66 (m, 3H, Ar-H); 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar-H); 7,61 (t.d, J = 6,0; 1,2 Hz, 1H, Ar-H); 7,56 (d,d, J = 6,0; 1,8 Hz, 1H, Ar-H); 7,41 (t.d, J = 6,0; 1,2 Hz, 3H, Ar-H); 7,36 (t.d, J = 6,0; 1,2 Hz, 2H, Ar-H); 7,27 (d, J = 0,6 Hz, 1H, Ar-H); 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H, Ar-H); 7,17 (t.d, J = 1,8; 0,6 Hz, 1H, Ar-H); 3,29 (t, J =

6 Hz, 4H, 2xCH2O); 2,79 (t, J = 6 Hz, 4H, 2xCH2S). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3):

δC = 159,16; 145,69; 142,76; 135,35; 133,24; 130,68; 130,66; 129,99; 129,07; 128,24; 126,24; 124,74; 124,71; 123,59; 123,57; 116,55; 116,38; 69,01; 37,26 M = C27H22FNOS2: 459,11 Phổ khối lượng HRMS (ESI+), m/z: 460,1176 [M+H]+

2.2.2 Tổng hợp 24dibenzenacyclodecaphane (82b)

-(3-nitrophenyl)-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-pyridina-1,3(1,2)-Sơ đồ 2.5 Tổng hợp 24

-(3-nitrophenyl)-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-pyridina-1,3(1,2)-dibenzenacyclodecaphane (82b)

Hỗn hợp gồm 0,50 g 1,5-bis(2’-acetophenthia)-3-oxapentane (78) (1,34

mmol) và 2,02 g 3-nitrobenzaldehyde (81b) (1,34 mmol), 7ml acid acetic và 1,03 g

(1,34 mmol) amonium acetate được đun sôi hồi lưu trong 15 giờ (tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng) Sau khi phản ứng hoàn toàn, hỗn hợp

phản ứng được để nguội đến nhiệt độ phòng (25oC) và trung hòa bằng dung dịch KHCO3 bão hòa cho đến khi pH = 7-9 Dung dịch sau khi trung hòa được chiết bằng CH2Cl2 (3×30ml) và làm khan bằng Na2SO4 Dung môi được cho bay hơi dưới áp suất thấp Sản phẩm được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kết tinh lại

bằng ethanol, thu được 0,28 g chất rắn màu trắng (82b) Hiệu suất H = 43 %, Tnc = 176 - 177oC Rf = 0,65 (hexane/ethyl acetate = 3:1) Phổ hồng ngoại IR, ν, cm–1: 3051, 2914, 2852, 1604, 1527, 1471, 1396, 1340, 1109, 999, 885, 748, 734, 682 Phổ 1H-NMR, δ, ppm (J, Hz): 8,61 (s, 1H, Ar-H); 8,38 (d.d, J = 8,0; 2,0 Hz, 1H, Ar-H); 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H); 7,82 (s, 2H, H-py); 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H); 7,72 (d.d, J = 7,0; 1,5 Hz, 2H, Ar-H); 7,65 (d, J = 7,0 Hz, 2H, Ar-H); 7,52-

acetic và 1,03 g (1,34 mmol) amonium acetate được đun sôi hồi lưu trong 15 giờ (tiến trình phản ứng được kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng) Sau khi phản ứng hoàn

toàn, hỗn hợp phản ứng được để nguội đến nhiệt độ phòng (25oC) và trung hòa bằng dung dịch KHCO3 bão hòa cho đến khi pH = 7-9 Dung dịch sau khi trung hòa được chiết bằng CH2Cl2 (3×30ml) và làm khan bằng Na2SO4 Dung môi được cho bay hơi dưới áp suất thấp Sản phẩm được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kết

tinh lại bằng ethanol, thu được 0,18 g chất rắn màu trắng (82c) Hiệu suất H% =

2.2.4 Tổng hợp 24dibenzenacyclodecaphane (82d)

-(naphthalen-2-yl)-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-pyridina-1,3(1,2)-Sơ đồ 2.7 Tổng hợp 24

-(naphthalen-2-yl)-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-pyridina-1,3(1,2)-dibenzenacyclodecaphane (82d)

Hỗn hợp gồm 0,50 g 1,5-bis(2’-acetophenthia)-3-oxapentane (78) (1,34

mmol) và 0,21 g 2-naphthaldehyde (81d) (1,34 mmol), 7ml acid acetic và 1,03 g

(1,34 mmol) amonium acetate được đun sôi hồi lưu trong 15 giờ (tiến trình phản

ứng được kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng) Sau khi phản ứng hoàn toàn, hỗn hợp phản ứng được để nguội đến nhiệt độ phòng (25oC) và trung hòa bằng dung dịch KHCO3 bão hòa cho đến khi pH = 7-9 Dung dịch sau khi trung hòa được chiết bằng CH2Cl2 (3×30ml) và làm khan bằng Na2SO4 Dung môi được cho bay hơi dưới áp suất thấp Sản phẩm được tinh chế bằng phương pháp sắc ký cột và kết tinh lại

bằng ethanol, thu được 0,19 g chất rắn màu trắng (82d) Hiệu suất H% = 30%, giá

trị Rf = 0,6 (hexane/ethylacetate = 3/1), Tnc = 221-222oC Phổ 1H-NMR, δ, ppm, (J, Hz): 8,21 (br.d, J = 1,2 Hz, 1H, Ar-H); 7,96 – 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar-H); 7,88 (m, 1H, Ar-H), 7,85 (d.d, 1H, J = 7,2; 1,8 Hz, Ar-H); 7,81 (s, 2H, H-py); 7,67 (d.d,

J = 6.6; 1.2 Hz, 2H, Ar-H); 7,59 (d.d, J = 6,0; 1,8Hz, 2H, Ar-H); 7,52 (sext, J = 3.0

Hz, 2H, Ar-H); 7,42 (t.d, J = 6,6; 1,2 Hz, 2H, Ar-H); 7,37 (t.d, J = 6,0; 1,8 Hz, 2H, Ar-H); 3,31 (t, J = 6,0 Hz, 4H, 2xCH2O); 2,81(t, J = 6,0 Hz, 4H, 2xCH2S) 13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δC = 159,52; 147,56; 145,90; 135,38; 133,27; 129,93; 129,09; 128,91; 128,53; 128,26; 127,73; 126,80; 126,65; 124,83; 121,91; 69,00; 37,37 M = C31H25NOS2: 491,14 Phổ khối lượng HRMS (ESI+), m/z: 492,1443 [M+H]+

2.2.5 Tổng hợp 24 - (naphthalen – 2 - yl) - 7,10 – dioxa - 4,13 – dithia - 2(2,6) – pyridina - 1,3(1,2) – dibenzenacyclotridecaphane (83)